疾病预后研究讲义

疾病预后研究在临床诊断和治疗的实践中无时无刻都要遇到对疾病预后的估价，医生、患者及家属十分关切的问题：将发生什么结果（定性）？发生不良结局的可能性有多大（定量）？什么时候会发生（定时）？

对预后问题的研究也主要围绕着这三方面来进行。而回答这些问题不能仅凭医生的临床经验和主观推断，还必须有真实可靠的科学依据。前言疾病预后研究

概述预后研究设计及其偏倚控制预后评估常用指标生存分析一、概述1、疾病预后的概念2、疾病预后因素3、疾病自然史4、临床病程

预后研究的意义(Significanceofprognosis)：

（1）了解或者明确各种疾病的发生、发展的规律性

以及判断各种不同结局发生的可能性;（2）研究影响疾病预后的各种因素;（3）用于正确评价治疗措施的效果72、疾病预后因素预后因素的概念(prognosisfactor)

能预测或改变疾病结局的发生时间与概率的因素，广义上，包括影响疾病结局的一切因素。预后因素的种类疾病本身特征患者的机体状况医疗条件患者及医护人员的依从性早期诊断、早期治疗患者、家庭、社会因素Factors

thataffecttheprognosisofadeseasearecalledprognostic

factors

8预后因素与危险因素的区别（1）危险因素指能增加患某病危险的条件。即指健康人群中可使患病危险性增加的条件。（2）二者区别危险因素：健康患病预后因素：患病结局2、疾病预后因素9例：急性心肌梗死的危险因素和预后因素之间的差别健康急性心梗发作结局：死亡、恢复、心绞痛等。预后因素危险因素一致相反相反一致2、疾病预后因素

疾病自然史（naturalhistoryofdisease）是指在不给任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程。3、疾病自然史Thenaturalhistoryofdiseaseisthecourseadiseasetakesinindividualpeoplefromitspathologicalonsetuntilitseventualresolutionthroughcompleterecoveryordeath.临床病程（clinicalcourse）是指疾病的临床期，即首次出现临床症状和体征一直到最后结局所经历的全过程，其中可经历各种不同医疗干预措施。

临床病程vs自然史

自然史是指从发生疾病到出现疾病结局的全过程，临床病程仅指其中的临床期；自然史无医疗干预措施，而临床病程伴有医疗干预措施。在预后研究中，主要是研究临床病程及何种医疗干预措施能改变临床病程、改善预后。

4.临床病程

设计类型队列研究、病例对照研究、实验研究实施步骤常见偏倚及其控制

二、预后研究的设计方案及其偏倚控制2.1设计类型疾病预后研究包括预后的评定及预后因素的研究。疾病有多种转归，转归又受多因素的影响，因而预后研究是多因多果的。可选择研究因果关系的设计方案，包括队列研究、病例对照研究、实验研究等。1.队列研究（cohortstudy）---

最优设计方案。

图9－1队列研究示意图研究人群＋—＋—＋—abcd研究方向：

暴露疾病人数队列研究（cohortstudy）

应用于预后研究有以下优点：可以追踪一个或多个队列；在随访过程可观察多种类型疾病转归；可同时论证多因多果的联系；记录客观，论证力强。

队列研究的局限为：随访时间要足够长；

失访问题

队列研究可以是前瞻性或回顾性，如果有多年定期健康体检资料，可进行回顾性队列研究，则可在短期内完成论证力强的队列研究成果，此法值得提倡。队列研究2.病例对照研究（casecontrolstudy）研究人群病例对照病例暴露病例未暴露对照暴露对照未暴露现在过去该研究根据疾病的不同结局（死亡与痊愈，有无并发症）而将全部研究病例分为病例组和对照组（如死亡者为病例组，痊愈者为对照组），进行回顾性分析，追溯产生该种结局的有关预后因素。2.病例–对照研究(Case-ControlStudy)优点：节省时间、人力、物力、财力，不需要长期随访，适用于一些少见的慢性疾病。缺陷和局限性：资料收集时存在回忆性偏倚；只能提供事件的比值比(oddsratio：OR)，而不是相对危险度（relativerisk:RR）；检验预后因素对疾病预后是否有影响的效力较弱。单纯应用病例–对照研究设计预后研究说服力不强。

3.实验研究(ClinicalTrials)将患者随机分为治疗组和对照组，给予相应的临床治疗，随访观察和比较各种疾病的结局。优点：是研究治疗措施的金标准，也可以用于研究各种预后因素的效果，检验因果关系的能力最强。缺陷和局限性：每次只能检验一种或极少数的预后因素；条件要求高，难度很大；对照组不采用治疗（安慰剂）或其他疗效不佳的药物，伦理学上难以通过。疾病预后研究很难采用

随机临床试验(randomisedclinicaltrials)

影响预后的研究因素不可能按研究者的意愿进行随机分配。暴露因素存在与否是取决于自然。例如研究类风湿因子对类风湿关节炎预后的影响，类风湿因子存在与否，及浓度高低是病例入组时已存在的，研究者不可能将病人随机地分为阴性组和阳性组。横断面研究(cross-sectional

study)

难以胜任疾病预后研究因为它是一次性获取全部研究资料，不能计算时间生存率，一般来说也难以验证暴露因素与结局之间的关系。只有当暴露因素一旦出现，长久不变者，如血型、基因位点、某些微生物感染后出现的终身抗体等，而且是以患某一不可治愈性疾病为结局的研究，方可以用横断面研究策略来推断暴露因素与结局之间的关系。2.2预后研究的实施步骤(1)确定研究问题(2)确定研究设计类型(3)确定研究对象(4)确定样本量(5)资料收集(1)确定研究因素(determinationofprognosisfactors)

可以从科学研究文献查出该疾病的预后因素或从回顾性队列研究中发现预后因素，并通过描述性研究及病例对照研究，初步证明为预后因素。

在此基础上，选择这些因素作为研究的预后因素。(2)确定研究结局(determinationofdiseaseoutcome)

疾病结局的判断应该采用盲法。一般来说，对非常客观的疾病结局如死亡，因为容易判断，而不需要采用盲法。但是对需要通过一定的临床分析才能判断的疾病结局（如不稳定性心绞痛、暂时性脑缺血发作、心肌梗死）和难以判断的疾病结果(残疾、生命质量)需要采用盲法，由不知情的其他医生判断，以避免疑诊偏倚和期望偏倚。要求建立统一、公认的判断标准根据研究目的不同，所关心的疾病结局也不同。(3)确定研究起点(determinationofzerotime)

根据研究目的，确定研究起点，即在疾病病程中从什么时点开始对疾病进行追踪，该时点又称之为“零点”（zerotime）。

疾病病程是影响预后的一个重要因素，疾病病程的早、中、晚期的预后差异悬殊。预后研究的研究对象最好是处于临床疾病的早期阶段，至少应该选择在同一病程阶段的患者，预后研究的结果才具有真实性。如中风的预后研究应只包括首次中风患者，而不是多次中风患者。当然，根据研究目的不同，如果仅想了解疾病的晚期预后，应该收集同一晚期阶段的病人。确定研究起点(determinationofzerotime)(4)确定研究对象(determinationofresearchsubjects)

研究对象的来源要具有代表性，即能代表目标患者人群。同一种疾病选择来自不同级别医院的病例，其预后研究结果可以不同；来源于病情严重程度构成不同的患者人群作为研究对象，其研究结果也会有差异。

研究者对纳入的研究对象有公认的疾病诊断标准、明确的研究纳入标准和排除标准，才能使研究样本具有一定的代表性，才能代表所研究的疾病人群。

但从另一角度来说，如果排除标准过多，将难以保证足够的研究样本，并且推广性亦差，即外部真实性将受到影响。用公式计算（书本p117)n=2×()(Zα+Zβ)×Sd2两组率的比较两组均数的比较(6)随访(follow-up)研究对象的随访

研究对象失访过多，研究的真实性就会受到怀疑。保证随访成功是队列研究成功的关键之一。那么，究竟失访(losttofollow-up)多少会影响研究结果的真实性？具体到各种预后研究没有统一的答案。一条建议：简单的“5和20规则”：失访5％以下，产生的偏倚较小；大于20％则将严重影响结果的真实性。(7)数据资料的收集和统计分析(Statistical

analysis)

一般资料，暴露因素，结局，干扰因素

2.3疾病预后研究中的偏倚及控制偏倚BECDA迁移性偏倚失访偏倚测量偏倚零点偏倚集合偏倚常见偏倚(bias)零点偏倚（zerobias）零点是指被观察疾病的起点时刻。零点偏倚：在疾病预后研究的随访过程中，不同的患者应用不同的随访起点，可影响研究结果的真实性，由此造成的偏倚称为零点偏倚。所有被观察对象虽然不能同时发病，但是对每一对象观察的起始时刻应当是该疾病发展的同一起始阶段控制：招募限制，尽可能统一观察的时间集合偏倚(assemblybias)

属于选择性偏倚范畴，指因不同来源病例集合造成的偏倚。包括患者的病程、病情和临床类型、是否合并其他疾病、患者的经济状况等，由于来源不同存在较大的差异，而这些差异将对真实结果发生影响。集合偏倚的控制随机化(randomization)限制(restriction)，即增加排除标准，将已知存在混杂因素的对象不纳入研究，规定各比较组在人口学特征上近似或疾病特征上相同，把纳入研究对象限制在一狭窄特征范围内，以保证其一致性。配对(matching)：将某些影响预后的重要因素作为配对因素，使两组除研究因素外，其他对预后有影响的因素尽量相同，以此来消除混杂作用。分层(stratification)分析。它是一种最常用、最易检查有无偏倚的统计方法，尤其混杂性偏倚的方法。多因素分析(multivariableanalysis)：是唯一能同时调整多个变量的统计方法。目前在预后因素的分析中，采用此方法越来越多。迁移性偏倚(migrationbias)

迁移性偏倚也是选择性偏倚的一种形式，指一个队列中的病人离开原有队列，迁移到队列或退出试验。如果发生的例数足够大，将影响预后结果的真实性。测量性偏倚(measurementbias)

一些客观、明确的疾病终点容易判断，如死亡、癌症等，很明确。但是对于特殊死亡原因，亚临床疾病，副作用等，如果概念模糊，没有明确的判断标准，就容易出错，影响研究结果。减少这类偏倚的方法：确保观察者的盲法；对结果事件的判断要有明确、仔细的尺度；在研究的全过程中，对所有的病人要同样的方法去发现结果事件。失访偏倚(losttofollowupbias)

指队列或实验性预后研究观察时间太长，研究对象因各种原因导致的流失。如退出、失去联系、其他原因造成的死亡等“5和20规则”控制：招募时选择依从性好的研究对象；各种补偿提高依从性三预后评估常用指标Indicatorsofprognosisevaluation(书本p118-119)计算预后指标时，要注意的问题

1.生存率适用于病程长、病情较重、致死性强的疾病的远期疗效观察。

2.病死率适用于短时期、发生较大比例死亡的疾病。

3.治愈率适用于病程短、不易引起死亡、疗效较为明显的疾病。

4.缓解率

适用于病程长、病情重、死亡少见但又不易治愈的疾病。

5.复发率

适用于病程长、反复发作、不易治愈的疾病。

6.致残率

适用于病程长、病死率低、病情重又极难治愈的疾病。计算预后指标时，要注意的问题

随访期限应有明确的观察期限，或全部观察对象出现某种结局为止；明确记录终止随访的原因，如病人出现失效事件或失访；明确各指标计算的起点，上述各率的计算，都应规定将病程的某一点作为零点；两个率或多个率进行比较时必须在同质的情况下进行。计算预后指标时，要注意的问题

生存分析

survivalanalysis是对预后进行评价中，不仅要了解疾病的最终结局，还要了解在观察期内不同时间患者的变化情况，将两者综合考虑进行分析，用以反映疾病在不同时期的预后情况。是目前进行疾病预后研究的主要方法之一。生存分析survivalanalysis48四生存分析生存分析的基本概念和特点生存率的计算方法生存率的比较疾病预后因素的分析方法1、生存分析的基本概念和特点生存分析：

同时分析暴露因素对结局发生的风险及其发生时间两个变量的影响，称为生存分析Survivalanalysisisabranchofstatisticsforanalyzingtheexpecteddurationoftimeuntiloneormoreeventshappen,suchasdeathinbiologicalorganismsandfailureinmechanicalsystems.（1）生存时间(survivaltime)：狭义的生存时间是指从观察开始到观察对象死亡所经历的时间;广义的生存时间是从规定观察起点到某一特定终点事件出现所经历的时间。生存时间由三个要点确定，即观察起点、终点事件和时间度量。（2）完全数据(completeddata)和截尾数据(censoreddata)生存时间按在研究期内是否观察到终点事件将资料分为完全数据和截尾数据。完全数据是观察到终点事件出现；而截尾数据则没有观察到终点事件（失访、退出、人为终止观察等）。1、生存分析的基本概念和特点出现结局研究开始研究结束零点时间删失2、生存资料收集的内容及特点

开始观察日期终止日期结局相关的研究因素等常存在截尾数据效应变量有两个生存资料收集的内容生存时间资料的特点生存时间结局533、生存率的计算方法常用的生存率计算方法有三种：（1）直接法：又称粗生存率法(rawsurvivalrate)

公式：

应用：直接法计算生存率简便，在病例较多时误差不大，但例数少时会出现后一年比前一年生存率高的不合理现象，这种方法获得资料效率低，目前该方法已经不再推荐使用。（2）Kaplan-Meier分析法 是用概率乘法定理估计生存率，故又称为乘积极限（product-limit）法。

应用:

生存时间未分组的连续变量资料；该方法适合于小样本和大样本，可充分利用截尾数据，也不需要对被估计的资料分布做任何假定。随访观察的时间单位越小，估计的精确性越高。3、生存率的计算方法表9-1急性白血病某疗法生存率与标准误3、生存率的计算方法生存率标准误计算：计算公式如下3、生存率的计算方法 本例计算P(x>7)的95%CI=0.807±1.96×0.0870=(0.6365，0.9775)。 由此可知急性白血病A疗法7周生存率的95%可信限为0.6365～0.9775。生存率曲线(Kaplan-Meiercurves)：它是以时间t为横轴，生存率P（X>t）为纵轴，可直观地对某一病例任意时刻的生存率做出估计，其生存曲线称Kaplan-Meier曲线。如有两种或以上疗法，可再画一条或数条曲线以作比较。见图9-2。3、生存率的计算方法图9-2急性白血病A疗法生存曲线3、生存率的计算方法（3）寿命表法(Lifetables) 寿命表法：也称间接法，是利用概率论的乘法定律估计各个观察组在任一特定随访时期患者的生存率。 应用：寿命表法适用于（1）按随访时间分段（2）大样本（>50)。可充分利用各种数据，例如在随访期间内的失访者，观察年限不到的病例与死于其他原因者（不是死于所研究的疾病）。3、生存率的计算方法寿命表法:条件概率法，最常用。根据概率论的乘法定律，先分别计算出各年的生存概率，将各年的生存概率相乘，即得出患者进入观察后活过各年的生存率(累积生存率)

实例：某大学附属医院401例胃癌根治手术寿命表生存分析。按年代分成两组，一组为1961-1969年（表9-2）共计95例，另一组为1973-1982年（表9-3）共计252例。3、生存率的计算方法表9-295例胃癌根治手术后生存率寿命表计算（1961～1969年）

（5）=（4）－1/2（（2）+（3））（7）=（6）/（5）=1－（7）（10）=（8）×（5）（11）=（7）/（10）（13）=（9）·√（12）（10）~（13）各年生存率标准误的计算过程3、生存率的计算方法表9-3252例胃癌根治手术后生存率寿命表计算（1973～1982年）3、生存率的计算方法3、生存率的计算方法

生存率曲线：以横轴为术后年数，纵轴为生存率（%）作图，即可得出生存率曲线（见图9-4）。Log-rank检验（时序检验）应用：可用来比较两个或多个生存率。基本思想：检验分析实际死亡数与理论死亡数之间的差别意义大小。步骤：用上例比较两个时期胃癌根治术的生存率（表9-4）生存率的比较66计算卡方值：X2=Σ((D-T)2/T)本例=(57-40.942)2/40.942+(87-103.105)2/103.105=6.298+2.516=8.814，X2>X2

(0.01)，即8.814>6.63，自由度=1，P<0.01结论：根据检验可以认为两个时期胃癌根治手术的生存率有显著差异。三、生存率的比较（1）多元回归：又称协方差分析，用于定量反应分析。 应用：对因变量是定量反应指标并存有多个自变量的资料，多元回归是预后因素分析最常用的方法。多元线性回归要求因变量与各自变量之间具有线性关系；各例观测值相互独立；因变量具有相同的方差，并且服从正态分布。4、疾病预后因素分析的方法（2）Logistic回归模型（Logisticregressionmodel）