肿瘤转移机制研究进展2

三、转移过程的渐成学影响因素肿瘤的转移微环境肿瘤的血管生成胞外基质的重塑粘附分子机体免疫代谢压力内容提要（一）肿瘤的转移微环境肿瘤侵袭性生长与多种生理性浸润相似

如创伤愈合、新生血管形成、神经轴突的延伸类似肿瘤对局部微循环的作用具有阶段性细胞外基质的重塑是肿瘤浸润的前提

细胞外基质与其他细胞：免疫细胞、炎症细胞、肌成纤维细胞、肌细胞、淋巴管、血管内皮细胞粘附增殖局部微循环形成支持肿瘤生长器官特异性微循环三、转移过程的（二）肿瘤血管形成肿瘤新生血管的形成过程促血管形成分子与抗血管形成分子平衡肿瘤血管生成的调控因子VEGF/Angiopoietin/Ephhrins肿瘤新生血管形成与肿瘤形成的关系无血管期：亚临床期，直径小于1~2mm血管期：对数生长期1.肿瘤新生血管的形成过程肿瘤血管生成的启动血管内皮细胞的增值和迁移肿瘤新生血管的成熟肿瘤血管生成的过程肿瘤细胞血管内皮细胞黏附分子表达内皮细胞增殖和迁移促血管生成因子趋化因子巨噬细胞再循环细胞外基质降解基质蛋白酶新生血管生成缺氧缺氧VEGFTNFU-PAMMP2MMP14MMP2激活U-PA尿激酶肿瘤组织中的乏氧、各种细胞因子、癌基因、抑癌基因的缺失与变异等均可诱导肿瘤细胞和间质细胞产生VEGF，与血管内皮细胞受体结合后相互作用从而促进内皮细胞的增殖、游走、管腔形成以及血管通透性增加乏氧促进VEGF的显著表达而癌基因C-src和p53可正向调节癌的血管新生血管新生在肿瘤的生长和转移中起决定作用淋巴转移是肿瘤特别是癌的常见转移途径，肿瘤细胞转移至淋巴结通常作为肿瘤转移的信号同时也是患者预后的重要指标。在肿瘤转移过程中，血管内皮生长因子及其受体家族发挥重要作用特别是淋巴内皮特异性的受体：血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）及其配体VEGF-C/D在促进淋巴管生长具有关键的作用肿瘤细胞产生血管生成因子vascularendothelialgrowthfactor(VEGF)basicfibroblastgrowthfactor(bFGF)肿瘤/间质产生血管生成抑制因子(大蛋白片段） 血管生成生成抑制乏氧、癌基因激活、抑癌基因灭活statinsendostatincanstatin血管形成的机制：（二）肿瘤血管形成血管内皮细胞生长因子（VEGF)血管生成素Ephrins(最大的生长因子受体家族——受体酪氨酸激酶亚家族Eph的配体

VEGF和Angiopoietin-2成纤维细胞生长因子(FGF)胎盘生长因子（PLGF)、TGF-β胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)2.肿瘤血管生成的调控因子（1）促血管生成因子血管内皮细胞生长因子（VEGF)最强促血管生成因子包括VEGF-BVEGF-CVEGF-DVEGF-E其受体VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3,前两者在血管内皮细胞上，后者在淋巴细胞上Ras和Raf是VEGF表达的刺激剂雌激素、雄激素、活性氧代谢产物可上调其表达促进内皮细胞迁移通过一氧化氮增加肿瘤血流量、血管通透性通过诱导细胞基质改变、细胞窗孔形成、细胞连接的开放而增加细胞通透性VEGF-C结合VEGFR-3,促进VEGFR-2、VEGFR-3表达VEGF-C/VEGFR-3与多种实体瘤淋巴管生成和淋巴结转移、临床预后密切相关乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管血管生成素4种，结合到Tie-2受体介导血管稳固化信息EphrinsEphrins是Ephrins酪氨酸激酶受体的配体在原始动脉内皮细胞、肿瘤血管生成中具有重要作用VEGF和Angiopoietin-2共同作用诱导肿瘤新生血管形成PLGF、TGF-βHGF：诱导VEGF、PLGF表达促进肿瘤血管生成IGF：刺激肿瘤细胞产生VEGF促进血管生成与内皮细胞相关受体结合，促进细胞增殖并诱导增殖的细胞向肿瘤方向转移FGF:成纤维细胞生长因子包含14个基因编码、至少10结构相关多肽调节血管生成促进细胞增殖细胞-细胞间黏附蛋白产生、趋化、骨架发育、神经分化抑制血管内皮细胞凋亡结缔组织生长因子

connectivetissuegrowthfactor,CTGF即刻早期基因CCN家族的成员之一。CTGF与细胞外基质相互作用,可调节细胞间的粘附迁移、促进有丝分裂的发生、细胞活化和参与血管的生成。CTGF的表达水平与多种组织恶性肿瘤的发生进展、浸润转移、血管生成及其预后密切关联。CTGF直接促进血管生成:CTGF促进血管平滑肌细胞和内皮细胞增殖和迁移介导内皮细胞粘附促进内皮细胞存活诱导内皮细胞成管2.αvβ3依赖机制:αvβ3是整合素家族的一员参与了整合素αvβ3介导的细胞粘附，促进游走提高生长因子诱导的细胞增殖等功能诱导体内血管生成。CTGF3.基质金属蛋白酶MMPs相关机制:诱导MMPs的表达并下调金属酶组织抑制剂TIMPs的表达,平衡作为血管支撑结构的细胞外基质ECM的降解和合成进而促进血管生成。4.与其他血管生成因子相互作用间接调节血管生成:与碱性成纤维细胞生长因子bFGF、VEGF、Cyr61等血管生成因子共同调节血管生成，EzrinERM:(Ezrin/Radixin/Moesin)蛋白家族重要成员连接细胞膜与细胞骨架,如:与细胞膜分子CD43、CD44、E-cadherin、ICAM-1及细胞骨架成员F-型肌动蛋白(F-actin)等的连接细胞骨架与细胞膜之间的连接蛋白,对细胞膜区域的整合和稳定性起到结构和功能调控的作用。参与微绒毛的形成及细胞形态的维持、细胞运动及黏附、细胞骨架的重塑及细胞信号转导过程Ezrin蛋白家族和黏附分子2.肿瘤调控因妇科肿瘤、消化道肿瘤、黑色素瘤及鼻咽癌、成人软组织肿瘤、儿童骨肉瘤和横纹肌肉瘤等。蛋白的异常表达可赋予肿瘤细胞高转移活性,影响并参与到肿瘤转移的多个环节如:从原发灶脱落并具有运动性、侵入周围组织及脉管系统、穿透基底膜、选择性的在靶器官增殖形成转移灶等。Ezrin蛋白为肿瘤的诊断、治疗和预后评价提供新的思路和标准。（2）抑制血管生成因子烟曲霉素（Fumagillin)(TNP-470\AGM1470)干扰素诱导的蛋白10(interferoninducedprotein10,IP-10)血管抑素(Angiostantin)内皮抑素(endostantin)血管生成素2(Angiopoietin，Ang-2)血小板反应蛋白-1(thrombospondin,TSP-1)烟曲霉素（Fumagillin)(TNP-470\AGM1470)TNP-470选择性抑制内皮细胞的生长与迁移降低肿瘤血管生成抑制细胞周期依赖的激酶2干扰素诱导的蛋白10（IP-10)干扰管样结构形成选择IL-8\bFGF的血管生成活性降低肿瘤血管生成抑制细胞周期依赖的激酶2血管抑素(Angiostantin)通过肿瘤介导的纤维蛋白溶解产生抑制内皮细胞增殖并上调内皮细胞E-选择素表达胶原C-末端的一种20kDa蛋白片段抑制内皮细胞增殖抑制转移癌生长，使原发肿瘤消退内皮抑素(endostantin)血管生成素2(Angiopoietin，Ang-2)通过与Ang-1竞争结合Tie-2受体抑制血管生成血小板反应蛋白-1(thrombospondin,TSP-1)42kDa三具体糖蛋白与CD36受体结合由凝血酶激活血小板的alpha颗粒释放的多功能金属蛋白影响各种间质细胞生长与功能参与纤维蛋白的形成与降解抑制血管生成肿瘤抗新生血管生成治疗面临的问题①如何确定临床试验所使