《肝细胞癌经动脉化疗栓塞抵抗及后续治疗专家共识（2022版）》解读

《肝细胞癌经动脉化疗栓塞抵抗及后续治疗专家共识（2022版）》解读【摘要】肝细胞癌是全球常见恶性肿瘤之一，尤其在中国，其发病率和死亡率居高不下。经动脉化疗栓塞术（TACE）是中晚期肝细胞癌的标准治疗方法，但多次无效TACE会导致肿瘤进展和肝功能损伤，从而影响患者预后。因此，识别TACE抵抗并及时调整治疗策略至关重要。本文详细解读《肝细胞癌经动脉化疗栓塞抵抗及后续治疗专家共识（2022版）》，深入分析TACE抵抗的定义及后续治疗策略，为临床诊疗过程中识别TACE抵抗及制订后续治疗策略提供重要参考依据。【关键词】癌，肝细胞；化学栓塞，治疗性；抵抗；预后；专家共识肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）作为全球高发恶性肿瘤之一，尤其在亚洲地区疾病负担沉重，已成为严重公共卫生问题[1-3]。HCC早期症状隐匿，约80%患者首次确诊时已处于中晚期，仅约30%患者能够接受根治性切除，且术后复发风险较高[4]。经动脉化疗栓塞术（transarterialchemoembolization，TACE）作为不可手术切除中晚期HCC的关键介入治疗方法，已被国内外指南推荐为首选治疗方案[1,5]。然而，多次无效TACE治疗不仅无法有效控制肿瘤进展，还会导致肝功能恶化，影响预后。鉴于这一问题，国外相关学会自2013年陆续提出“TACE抵抗”概念，旨在建立明确标准。在此基础上，中国医师协会介入医师分会结合中国HCC患者特点，发布《肝细胞癌经动脉化疗栓塞抵抗及后续治疗专家共识》[4]，明确TACE抵抗的定义及后续治疗策略。TACE抵抗概念的提出，有助于避免主观因素对TACE疗效的误判，规避无效治疗，减少肝功能损伤，并优化整体治疗策略，从而提高患者总体疗效。在我国，HCC患者多合并乙型肝炎病毒感染及不同程度肝硬化，病情程度不一，确诊时多为中晚期，TACE抵抗的发生率较高，因此及时识别和处理TACE抵抗显得尤为重要[1,6-7]。本文拟详细解读该共识，分析TACE抵抗的定义及治疗策略，以期为临床实践提供科学、实用的指导，提高中国HCC患者TACE治疗的临床获益。1TACE抵抗的机制及定义HCC以肝动脉供血为主，但TACE后，包膜外侵袭灶、高分化HCC及卫星结节可通过门静脉肝窦途径维持血供，致使单纯动脉栓塞难以实现肿瘤完全坏死[8]。此外，TACE诱导的缺氧与化疗药物应激可促使残留肿瘤细胞发生恶性表型转化，并促进血管内皮生长因子上调，加速肿瘤进展[9-10]。当动脉系统栓塞后，肿瘤细胞还可通过侧支动脉代偿供血。上述机制共同构成TACE抵抗的发生基础。临床数据显示，初次TACE后局部进展患者肝内远处复发风险显著增高，而实现根治性TACE（即首次TACE达到局部病灶完全控制）可显著改善患者预后[8]。国际上已有的TACE抵抗定义主要包括HCC介入治疗国际专家组定义、欧洲专家定义以及日本肝病学会肝癌研究组定义等[4]，但这些定义或基于特定人群特点，或缺乏充分的循证医学支持，与中国HCC患者的临床实际差异较大。鉴于此，中国医师协会介入医师分会于2021年提出适用于中国临床的TACE抵抗定义[4,11]，即完成连续3次及以上规范化、精细化TACE治疗后，末次术后1~3个月内通过增强影像学复查显示，依据改良版实体瘤疗效评估标准（modifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumors，mRECIST），靶病灶（包括初始病灶及第1、2次TACE后新发病灶）与首次TACE治疗前相比呈疾病进展状态（图1），此时建议停止TACE治疗并转换为其他治疗[4]。该定义融合了国内外循证医学证据及国内专家临床经验，构建更符合中国HCC患者特征的TACE治疗反应评估体系。2TACE抵抗的解读2.1TACE抵抗的评估标准研究表明，首次TACE未应答的中期HCC患者中，第2、3次治疗的客观缓解率仍可达46%以上，而第4次及以上治疗的客观缓解率骤降至不足10%，且前3次治疗应答患者5年生存率显著优于无应答组，但第4次治疗应答者未表现出显著生存获益[12]。因此，共识建议将连续3次及以上TACE治疗失败作为判定阈值，建议在完成至少3次标准化治疗周期后进行疗效评估。共识将评估时间点设定为末次术后1~3个月，并基于mRECIST标准进行评估。通过评估肿瘤动脉期强化情况判断肿瘤活性，若肝内靶病灶出现明显动脉期强化，与首次TACE治疗前相比呈疾病进展，则提示发生TACE抵抗，应及时终止再次TACE而转换治疗策略[13-14]。2.2精细化TACE全程管理策略精细化TACE强调从治疗目标设定到术前、术中及术后全程精细化管理。首先，术前综合评估患者肿瘤负荷、肝功能及血管情况等，制订个体化治疗目标。对于局限于肝段或直径<5cm的HCC，追求肿瘤完全去血管化和（或）门静脉小分支显影，实现双重栓塞根治；对于巨块型HCC，依据患者体能、肝功能及门静脉通畅度尽量去血管化；对于全肝高负荷肿瘤推荐分次栓塞策略[15]。其次，术中规范化操作是精细TACE的关键环节，包括：①规范动脉造影明确肿瘤供血。②超选择性插管至肿瘤供血动脉分支进行栓塞。③术中锥形束CT引导定位靶血管。④合理选择栓塞材料，并把握栓塞终点。⑤术后即刻评估疗效[15]。最后，术后需动态监测肝功能及肿瘤标志物，及时处理并发症，且定期进行影像学检查和肿瘤标志物检测，及时发现复发或进展迹象，进而调整治疗方案。2.3TACE治疗预后分层评分模型七以内（Up-to-seven）标准（肿瘤数目+最大肿瘤直径（cm）≤7）评估中晚期HCC患者肿瘤负荷和预后存在局限性，尤其不适用于初诊肿瘤负荷较大的中国人群[16]。为此，Wang等[17]开发六与十二（six-and-twelve，SAT）评分系统，依据最大肿瘤直径与数量之和（≤6、7~12、>12）联合肝功能指标进行分层，构建中期HCC风险分层模型。SAT评分系统通过量化肿瘤负荷及肝储备功能，将患者分为低、中、高肿瘤负荷3个风险组，可精准区分接受TACE治疗患者的预后差异。这一评分系统更贴合中国中期HCC异质性特征，为临床决策提供适应性更强的评估工具。2.4TACE抵抗中的疾病进展误判2.4.1新发病灶根据mRECIST标准，HCC靶病灶直径增加≥20%或出现新发病灶判定为疾病进展状态[14]。但TACE作为局部姑息治疗，将治疗区域外新发病灶简单归为疾病进展缺乏充分依据，且HCC具有高肝内转移倾向，其发生可追溯至早期阶段[12,18]。临床病理研究显示约19%的小HCC（单发≤3cm）已存在卫星灶（距主瘤≤2cm，直径1~5mm），虽然暂不满足肿瘤诊断标准，但易进展为复发或转移[18]。中晚期HCC患者因高肿瘤负荷和频发微血管侵犯，局部治疗后早期进展风险高，联合治疗可延缓复发，如TACE联合索拉非尼疗效优于单独TACE治疗，无进展生存期延长11.7个月[19-20]。目前尚无充分证据表明肝内新发灶完全归因于HCC生物学特性，但持续性肝内转移是否应纳入TACE抵抗的判定标准仍需商榷。目前研究表明，将血管侵犯或肝外转移定义为阶段进展时，无肝外转移的疾病进展患者通过重复TACE可有效控制肝内新发病灶。Kim等[21]纳入264例HCC患者的队列研究显示，疾病进展（-）阶段进展（-）组与疾病进展（+）阶段进展（-）组生存期差异无统计学意义。然而，这些研究仅证实重复TACE治疗新发病灶的可行性，并不支持无限制实施TACE的观点。肝功能恶化及缺氧微环境会影响残余肿瘤的生物学行为，进而制约患者的生存预后[10]。联合应用酪氨酸激酶抑制剂等系统治疗，可能有效延长TACE治疗间隔，并抑制肝内微转移[22]。2.4.2血管侵犯和（或）肝外转移Lee等[23]研究显示，鉴于HCC的高度异质性，近半数医师对合并门静脉癌栓（portalveintumorthrombosis，PVTT）或肝外转移患者仍选择TACE治疗。血管侵犯是HCC常见特征之一，尤其是门静脉侵犯，可导致肿瘤扩散和肝功能恶化[24]。但随着栓塞技术发展，TACE在门静脉闭塞但侧支循环良好患者中仍具可行性。Silva等[25]的Meta分析表明，与主干PVTT患者相比，分支PVTT患者接受TACE治疗的中位总生存期（overallsurvival，OS）显著延长（11个月比5个月）。针对主干PVTT，放疗联合支架植入再通门静脉后序贯选择性TACE，或125I粒子近距离放疗联合TACE，或TACE联合靶免治疗均能有效延缓疾病进展[18,26]。2/3以上肝外转移患者死亡原因为肝内肿瘤进展而非肝外病灶，积极治疗肝内病灶可使部分肝外转移患者获益[18,27]。Song等[28]研究表明，在伴有肝外转移HCC患者中，TACE疗效优于索拉非尼（中位OS15.1个月比4.7个月），且与免疫治疗的生存获益相当（中位OS14.3个月）。以上研究表明，即使在出现血管侵犯/肝外转移情况下，若参照mRECIST标准评估肝内靶病灶获得局部客观缓解，TACE联合其他治疗仍可有效改善HCC患者生存。2.4.3血清肿瘤标志物异常甲胎蛋白、甲胎蛋白异质体L3和（或）异常凝血酶原是HCC诊疗常用血清学标志物，其术后异常升高与肝内肿瘤进展及不良预后密切相关[29]。然而，现有研究尚未证实肿瘤标志物水平与TACE抵抗存在直接关联，且肿瘤标志物的动态波动无法作为独立评估标准，需结合增强CT/MRI等影像学检查进行综合疗效评估[9,19]。既往研究表明肿瘤标志物快速下降是TACE疗效的阳性预测因子，但标志物升高后的治疗策略尚无明确规范，其在HCC临床管理中的意义及与形态学改变的关联机制仍有待明确[18]。此外，在术后血清标志物持续异常患者中，部分病例仍可从TACE治疗中获益[26,30]。因此，当TACE后出现肿瘤标志物升高时，后续治疗方案应基于肿瘤负荷、肝功能状态及既往TACE应答情况综合判定，而非盲目放弃TACE治疗。2.5“TACE不适合”临床实践中，还应关注“TACE不适合”概念，如因肝动脉闭塞导致无法插管；门静脉主干完全堵塞，门静脉侧支代偿不足，且不能通过门静脉成形术复通门静脉向肝血流；或存在弥漫性肝动脉-门静脉瘘、肝动脉-肝静脉瘘；肝功能严重受损（严重黄疸、难治性腹腔积液、肝性脑病或肝肾综合征等）以及无法纠正的凝血功能障碍；东部肿瘤协作组体力状况评分>2分等[15]。出现上述情况时继续实施TACE可能诱发肝功能衰竭或栓塞物质异位沉积等严重并发症，因此不再适合继续进行TACE治疗。3TACE疗效评估及后续治疗策略根据mRECIST标准，TACE治疗反应可分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。当患者接受连续3次以上标准TACE治疗，若靶病灶（含原病灶及新发病灶）处于完全缓解、部分缓解或疾病稳定状态，可判断为TACE有效[4]。根据该共识，后续治疗策略视具体情况而定（表1）。对于TACE治疗后表现为疾病进展状态患者，为避免肝功能进一步损伤，应及时终止TACE治疗。根据亚太原发性肝癌专家共识[8]，推荐靶向治疗为TACE抵抗患者的一线治疗方案，特别强调优先选择客观缓解率较高的药物，如酪氨酸激酶抑制剂，其通过抑制细胞内酪氨酸激酶活性，阻断细胞生长和分裂的信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖。Ogasawara等[31]研究证实，对于TACE抵抗的中期HCC患者，索拉非尼单药治疗较持续TACE治疗可显著延长中位OS达50%以上，同时在肝功能保护方面更具优势。对于靶向治疗禁忌或耐受性不佳者，需基于肿瘤生物学特征选择替代方案：①换用其他TACE技术，包括药物洗脱微球TACE通过精准栓塞降低异位栓塞风险；球囊阻断TACE借助球囊导管暂时阻断血流，提升局部药物浓度，并减少肝实质损伤。②免疫检查点抑制剂：如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，可协同抗血管生成与免疫激活机制，其客观缓解率达36%[27]。③其他局部治疗：立体定向放疗可以向局灶性肿瘤提供高辐射剂量以杀灭肿瘤细胞。125I粒子属于内放射治疗，通过产生γ射线直接杀伤肿瘤细胞，具有局部高剂量、副作用小等特点。Xu等[32]研究表明TACE抵抗后行125I放射性治疗，其6个月客观缓解率达90.5%；经动脉放射栓塞采用90Y微球对PVTT或肝外转移病灶进行选择性内照射，客观缓解率可达60%~70%[33]；肝动脉灌注化疗经皮导管植入将化疗药物灌注到肝动脉，提高了肿瘤内化疗药物浓度。Hsu等[34]研究显示TACE抵抗后实施改良经肝动脉灌注化疗能够实现9个月的中位OS。此外，治疗决策应通过多学科团队评估，并动态监测循环肿瘤DNA及甲胎蛋白变化以早期识别耐药，适时调整治疗方案。4总结与展望TACE抵抗是中晚期HCC治疗的关键难点，基于循证医学证据及中国临床实践提出的中国医师协会介入医师分会定义更契合中国患者特征，有助于规范TACE治疗并提升获益率。应对策略需结合肿瘤负荷及肝功能分层，采用“按需TACE”联合靶向/免疫治疗的序贯方案，协调局部与全身治疗。PVTT或肝外转移并非绝对禁忌，联合门静脉再通、放疗或系统治疗可改善部分患者预后。未来研究应聚焦于寻找高敏感、特异的TACE抵抗预测标志物，建立TACE抵抗预测与靶向/免疫疗效的关联机制，以优化序贯治疗策略，提高生存获益。目前虽然未将预测纳入核心推荐，但其对个体化治疗优化仍具有关键价值。参考文献[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司.原发性肝癌诊疗指南(2024年版)[J].中华肝脏病杂志,2024,32(7):581-630.DOI:10.3760/501113-20240611-00290.[2]BrayF,LaversanneM,SungH,etal.Globalcancerstatistics2022:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2024,74(3):229-263.DOI:10.3322/caac.21834.[3]HeS,XiaC,LiH,etal.CancerprofilesinChinaandcomparisonswiththeUSA:acomprehensiveanalysisintheincidence,mortality,survival,staging,andattributiontoriskfactors[J].SciChinaLifeSci,2024,67(1):122-131.DOI:10.1007/s11427-023-2423-1.[4]中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会.肝细胞癌经动脉化疗栓塞抵抗及后续治疗专家共识[J].介入放射学杂志,2022,31(11):1039-1044.DOI:10.3969/j.issn.1008-794X.2022.11.001.[5]ReigM,FornerA,RimolaJ,etal.BCLCstrategyforprognosispredictionandtreatmentrecommendation:the2022update[J].JHepatol,2022,76(3):681-693.DOI:10.1016/j.jhep.2021.11.018.[6]国际肝胆胰协会中国分会中国抗癌协会肝癌专业委员会,中国研究型医院肝胆外科专业委员会,中国研究型医院病毒与肿瘤专业委员会.乙型肝炎病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识(2023年版)[J].肝脏,2023,28(1):1-10.DOI:10.3969/j.issn.1008-1704.2023.01.001.[7]SunQ,WuZ,YinX,etal.AssociationbetweentransarterialchemoembolizationrefractorinessandprognosisinChinesepatientswithhepatocellularcarcinoma:alargeretrospectivecohortstudy[J].FrontOncol,2025,14:1483949.DOI:10.3389/fonc.2024.1483949.[8]KudoM,HanKH,YeS,etal.Achangingparadigmforthetreatmentofintermediate-stagehepatocellularcarcinoma:Asia-Pacificprimarylivercancerexpertconsensusstatements[J].LiverCancer,2020,9(3):245-260.DOI:10.1159/000507370.[9]HeQ,XiongY,YangX,etal.MolecularsubtypingcombinedwithmultiomicsanalysistostudycorrelationbetweenTACErefractorinessandtumorstemnessinhepatocellularcarcinoma[J].DiscovOncol,2025,16(1):197.DOI:10.1007/s12672-025-01955-z.[10]LiJ,LiuY,ZhengR,etal.MolecularmechanismsofTACErefractoriness:directionsforimprovementoftheTACEprocedure[J].LifeSci,2024,342:122540.DOI:10.1016/j.lfs.2024.122540.[11]ZhongB,ZhangS,ZhuH,etal.Transarterialchemoembolizationrefractorinessinhepatocellularcarcinoma:Chinesecollegeofinterventionalistsdefinitionandconsensusstatement[J].ChinMedJ,2024,137(17):2040-2042.DOI:10.1097/CM9.0000000000003109.[12]ChenS,PengZ,ZhangY,etal.Lackofresponsetotransarterialchemoembolizationforintermediate-stagehepatocellularcarcinoma:abandonorrepeat?[J].Radiology,2021,298(3):680-692.DOI:10.1148/radiol.2021202289.[13]LeeJS,ChoiHJ,KimBK,etal.Themodifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumors(RECIST)yieldamoreaccurateprognosesthantheRECIST1.1inhepatocellularcarcinomatreatedwithtransarterialradioembolization[J].GutLiver,2020,14(6):765-774.DOI:10.5009/gnl19197.[14]卢红,陈伟,王健,等.mRECIST与iRECIST标准评价肝细胞癌免疫治疗疗效的对比研究[J].中国普通外科杂志,2023,32(7):1023-1031.DOI:10.7659/j.issn.1005-6947.2023.07.007.[15]中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会.中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞(TACE)治疗临床实践指南(2023年版)[J].中华医学杂志,2023,103(34):2674-2694.DOI:10.3760/112137-20230630-01114.[16]杨俊辉,夏景林.肝癌TACE抵抗的预测及后续治疗研究进展[J].肝胆胰外科杂志,2023,35(10):629-637.DOI:10.11952/j.issn.1007-1954.2023.10.013.[17]WangQ,XiaD,BaiW,etal.DevelopmentofaprognosticscoreforrecommendedTACEcandidateswithhepatocellularcarcinoma:amulticentreobservationalstudy[J].JHepatol,2019,70(5):893-903.DOI:10.1016/j.jhep.2019.01.013.[18]ZhangS,ZhongB,ZhangL,etal.Transarterialchemoembolizationfailure/refractoriness:ascientificconceptorpseudo-proposition[J].WorldJGastrointestSurg,2022,14(6):528-537.DOI:10.4240/wjgs.v14.i6.528.[19]张申,张磊,仲斌演,等.“TACE抵抗/失败”:需要全面认识[J].介入放射学杂志,2020,29(8):743-747.DOI:10.3969/j.issn.1008-794X.2020.08.001.[20]KudoM,UeshimaK,IkedaM,etal.Randomised,multicentreprospectivetrialoftransarterialchemoembolisation(TACE)plussorafenibascomparedwithTACEaloneinpatientswithhepatocellularcarcinoma:TACTICStrial[J].Gut,2020,69(8):1492-1501.DOI:10.1136/gutjnl-2019-318934.[21]KimHY,ParkJW,JooJ,etal.Severityandtimingofprogressionpredictrefractorinesstotransarterialchemoembolizationinhepatocellularcarcinoma[J].JGastroenterolHepatol,2012,27(6):1051-1056.DOI:10.1111/j.1440-1746.2011.06963.x.[22]YuJ,YanD,WeiS,etal.EfficacyandsafetyofTACEcombinedwithtyrosinekinaseinhibitorsandcamrelizumabforunresectablehepatocellularcarcinoma:asystematicreviewandmeta-analysis[J].OncolLett,2024,28(2):401.DOI:10.3892/ol.2024.14534.[23]LeeJS,KimBK,KimSU,etal.Asurveyontransarterialchemoembolizationrefractorinessandareal-worldtreatmentpatternforhepatocellularcarcinomainKorea[J].ClinMolHepatol,2020,26(1):24-32.DOI:10.3350/cmh.2018.0065.[24]吕国悦.肝细胞癌合并门静脉癌栓肝移植治疗进展[J].中华消化外科杂志,2024,23(2):215-220.DOI:10.3760/115610-20231130-00223.[25]SilvaJP,BergerNG,TsaiS,etal.Transarterialchemoembolizationinhepatocellularcarcinomawithportalveintumorthrombosis:asystematicreviewandmetaanalysis[J].HPB,2017,19(8):659-666.DOI:10.1016/j.hpb.2017.04.016.[26]YuanY,HeW,YangZ,etal.TACE-HAICcombinedwithtargetedtherapyandimmunotherapyversusTACEaloneforhepatocellularcarcinomawithportalveintumourthrombus:apropensityscorematchingstudy[J].IntJSurg,2023,109(5):1222-1230.DOI:10.1097/JS9.0000000000000256.[27]LongH,HuangT,XieX,etal.Treatmentstrategiesforhepatocellularcarcinomawithextrahepaticmetastasis[J].WorldJClinCases,2021,9(21):5754-5768.DOI:10.12998/wjcc.v9.i21.5754.[28]SongBG,GohMJ,KangW,etal.Roleoftransarterialchemoembolizationforhepatocellularcarcinomawithextrahepaticmetastasesintheeraofadvancingsystemictherapy[J].JLiverCancer,2024,24(2):243-252.DOI:10.17998/jlc.2024.05.26.[29]潘智阳,许伟,祖茂衡,等.肝细胞癌患者发生TACE抵抗的影响因素分析[J].中华肝胆外科杂志,2023,29(1):34-37.DOI:10.3760/113884-20220802-00316.[30]ZhuH,LiH,HuangM,etal.Transarterialchemoemb