创伤后应激障碍的药物治疗进展

创伤后应激障碍的药物治疗进展目录TOC\o"1-2"\h\u19765摘要 115923前言 2317071.抗焦虑药在创伤后应激障碍中的应用 3224451.1苯二氮卓类抗焦虑药 3291271.2新型非苯二氮卓类抗焦虑药 358792.抗抑郁药在创伤后应激障碍中的应用 362413.非典型抗精神病药在创伤后应激障碍中的应用 479064.中药在创伤后应激障碍中的应用 546315.新型抗惊厥药在创伤后应激障碍中的应用 628541小结 64268参考文献 89643致谢 10摘要目的：通过了解创伤后应激障碍（PTSD）使用药物治疗的进展，以便于寻找疗效较好和安全性较高且不良反应轻的药物。方法：通过查阅诸多国内外与此话题相关的文献文摘进行分析归纳。结果与结论：目前所应用的PTSD的药物治疗，大多还是以使用抗抑郁药与抗焦虑药为主，主要是对症治疗。选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类的抗抑郁药的疗效和安全性都相对较佳，不良反应轻，被推荐为一线用药。非典型抗精神病药物也可以改善伴随的精神病性症状，越来越多的应用于临床治疗中。非苯二氮卓类抗焦虑药也已经逐渐取代苯二氮卓类抗焦虑药成为临床重点用药。关键词：创伤后应激障碍；药物治疗；抗焦虑；抗抑郁前言创伤后应激障碍（posttraumaticstressdisorder，PTSD），系被异乎寻常的威胁性、灾难性的刺激所形成的心理创伤，导致患者延迟出现的和长期持续影响患者的精神障碍。绝大多数经历过这类事件的人内心都会感到极度的痛苦，经常会引起患者内心恐惧缺乏安全感、紧张害怕焦虑无助的感觉。主要表现为侵入性症候群（通常有各种形式的反复存在的侵入性创伤性的体验再现）、持续性回避（患者对与其高度相关的痛苦记忆或感觉以及能唤起这些痛苦的情境采取主动回避的态度）、心境与认知的负性改变（患者会持续出现负性情绪状态，对以往关注的、认为有趣的活动失去兴趣，不愿与人交往，持续不能够体验到积极正面情绪）以及警觉性增高（惊跳反应增强，注意力涣散不能集中，会出现激惹的行为和愤怒的情绪爆发，部分患者可能会出现睡眠障碍甚至做噩梦）四大核心症候群。在经历危及生命的重大威胁时，我们都可能会感到紧张心慌害怕悲伤，经历过创伤性事件刺激后会产生一些应激症状，如严重的焦虑，解离性失忆症，注意力不集中，睡眠障碍，现实感的丧失等一系列临床症状还是以抗抑郁药和抗焦虑药为主，加以非典型抗精神病药物，能够改善认知，缓解症状、治疗共患疾病以及减轻影响患者进行心理治疗或维持日常功能的相关因素，但目前尚未发现对PTSD各组症状群都能产生满意疗效的药物。本文对所查到的近年来PTSD药物治疗的国内外文献进行综述。1.抗焦虑药在创伤后应激障碍中的应用PTSD属于一种焦虑症[1]，抗焦虑药能够降低PTSD患者的警觉度、抑制记忆再现并改善恐惧症状。1.1苯二氮卓类抗焦虑药苯二氮卓类（Benzodiazepine，BZ）药物在以前由于疗效好、见效快成为抗焦虑药物的首选药，并且在创伤后应激障碍中得到了广泛的处方。一般认为本BZ抗焦虑作用选择性较高，其抗焦虑作用主要与药物作用于边缘系统性人和和海马体的受体有关，如地西泮低剂量即可抑制调节情绪反应的边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递能明显改善恐惧，紧张，忧虑，失眠症状。BZ主要作用于γ-氨基丁酸受体、苯二氮卓类受体和氯离子通道的复合物，进而增强GABA的活性，进一步开放氯离子通道，引起神经细胞的超极化，引起中枢神经系统的兴奋性神经递质减少，从而发挥抗焦虑作用[2]。但由于其滥用可能性，依赖性和戒断反应相关的副作用危害比较大，并且BZ也可能会干扰恐惧的消退，并增强恐惧反应的表现。长期以来BZ一直是焦虑障碍治疗的主要药物，但因不良反应认知损害，精神运动性损害，即症状缓解不稳定，现已不再为临床首选，但因其起效快仍可作为严重的焦虑障碍短期治疗的首选药物。因此BZ慎用于并发惊恐障碍但没有精神活性物质滥用史的PTSD患者。1.2新型非苯二氮卓类抗焦虑药近年的研究发现新型非苯二氮卓类受体激动剂（NBRAs）已得到推广，是传统苯二氮卓类的安全替代品，如丁螺环酮、坦度螺酮等能改善PTSD的核心症状、认知障碍，不损害精神运动功能，也不导致过度镇静肌肉松弛。因为它可以与γ-氨基丁酸-A（GABA-A）受体α亚基的选择性结合（唑吡坦和扎来普隆的α-1，埃索比克隆的α-2和α-3的选择性结合）可减少第二天的使用。与苯二氮卓类药物相比，它缓解并减轻了精神运动和神经心理功能障碍。2.抗抑郁药在创伤后应激障碍中的应用抗抑郁药能够降低患者的警觉性，减轻患者心理压力，改善患者睡眠情况，改善患者回避行为，增加社交，保持良好地情绪。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类抗抑郁药的疗效与安全性相对较好，不良反应较小，如舍曲林、氟西汀和帕罗西汀，是治疗PTSD的常用选择，被推荐为一线用药。但是其戒断反应，过度镇静和具有依赖性的副反应也应注意[3-4]。抗抑郁药不仅可以改善患者存在的抑郁焦虑状态、睡眠障碍，也可以减轻侵入性症状以及回避型症状。舍曲林微通过选择性抑制5-HT转运体，阻断突触前膜对5-HT的再摄取，延长和增加5-HT作用，从而达到了抗抑郁的作用。能够缓解患者由于PTSD导致的心境低落兴趣减退的负性情绪症状。其不良反应相对较少，安全系数较可。JosephBorrelli等人对120名创伤性骨科损伤的患者进行损伤后2周开始使用帕罗西汀或安慰剂干预的双盲安慰剂对照研究，实验结果表明帕罗西汀组避免和麻木症状组得分比基线下降的幅的疗效明显大于安慰剂组。帕罗西汀治疗的创伤损伤患者可能有益于预防PTSD的病情进展及其相关的麻木和回避症状，并且能够改善患者对总体健康和功能恢复的认识[5]。但是目前关于帕罗西汀对于PTSD的治疗机制仍然存在争议，还需要大量的实验证明。睡眠障碍是确诊为PTSD的患者中的主诉。失眠是最常报告的PTSD症状，大约70％的人报告难以入睡或保持睡眠状态[6]。3.非典型抗精神病药在创伤后应激障碍中的应用第二代抗精神病药已被用于有或没有精神病特征的PTSD患者的单一疗法或辅助疗法。奥氮平对睡眠障碍有很大的改善；使用利培酮改善CAPS总分，并改善PTSDScale-8分的治疗效果评分；喹硫平可降低CAPS总分，降低一般的精神病理学和抑郁症状。部分PTSD患者可能会出现听觉言语幻觉（AVH），是PTSD的严重症状。在PTSD患者中，大约有50-67％的患者患有AVHs[7]。AVHs与突显网络（SN）中的脑功能障碍有关。非典型抗精神病药物治疗可降低SN的功能活性，使得患有AVHs的PTSD患者可从中受益。LanglangCheng等人将根据PTSD的有效性分为高疗效组和低疗效组，最终对24名阿立哌唑治疗AVHs高疗效组与29名阿立哌唑治疗AVHs高低效组两个组别进行为期24周的治疗，利用SPSS19.0(SPSSInc.,Chicago,IL,USA)方法进行数据分析。结果表明：所有受试者在阿立哌唑联合治疗后PTSD症状均得到改善，并且阿立哌唑治疗后SN的自发神经活动降低[8]。非典型抗精神病药治疗PTSD的研究表明，临床医生管理的PTSD量表（CAPS）总分有所改善，此外，一项针对患有PTSD和精神病症状的退伍军人中利培酮的研究表明，阳性和阴性综合征量表（PANSS）和CAPS评分均有改善。尽管在利培酮试验后出现了争议，与安慰剂相比，利培酮未显示PTSD症状减轻，最近一项评估喹硫平治疗PTSD疗效的试验显示CAPS明显降低[9]。此外，最近一项关于非典型抗精神病药治疗PTSD的随机，双盲，安慰剂对照临床试验的荟萃分析发现，CAPS评分的变化表明，非典型抗精神病药的疗效优于安慰剂[10]。支持PTSD的第二代抗精神病药功效的其他研究包括以下内容：病例报告，小病例系列研究以及其他非典型抗精神病药治疗PTSD的开放试验，包括表明齐拉西酮对PTSD有潜在疗效的病例报告[11]，以及报道89％的个体病例的大病例系列研究。齐帕西酮不仅在减少阳性症状，而且还减少阴性症状和一般的精神病理学方面已建立了功效，进一步证明了在该人群中使用其的继续研究的合理性。齐拉西酮和其他第二代抗精神病药的作用机制包括对5-羟色胺（5-HT2），多巴胺（D2），α1-肾上腺素，组胺-H1和毒蕈碱受体的亲和力；这些神经递质系统中的许多已与PTSD的生物学有关。最后，除了可能有助于减轻PTSD症状和精神病外，非典型抗精神病药还可以增强认知能力，这也是PTSD日益引起关注的领域。4.中药在创伤后应激障碍中的应用在中医学研究中，PTSD属于中医学情志的内容，情志疾病可以反应脏腑功能的失调。在五脏中，肝主情志，突发事件的发生容易造成肝脏代谢紊乱，使得肝气郁结，从而导致焦虑、恐惧、抑郁等不良情绪反应；肝木能够克制脾土，进而影响个体脾胃的运化功能，出现食欲低下、进食障碍以及虚弱无力等症状。肝气郁结还容易导致津液在体内瘀积不畅、痰邪内生，成为重要致病因素之一。PTSD大多都是肝气郁结、气郁痰阻型。目前国内一般采用解郁颗粒消痰理气、疏肝解郁，约80%患者使用后紧张情绪以及失眠症状自觉缓解，表明此药物不仅对PTSD的躯体症状有效，而且对其偏执、抑郁等心境障碍也有一定作用。尤其对于在突发事件、紧急事件后的大范围预防及治疗中有效[1]。在PTSD的中医临床辩证中，肝气郁结型患者常采用小柴胡汤加减，肝郁脾虚型患者注意采用逍遥散加减，心脾两虚型患者采用归脾汤加减，心肺阴虚型患者采用百合地黄汤加减，阴虚火旺型患者上采用黄连阿胶汤加减。中医治疗PTSD的动物模型，主要有单次延长应激，足底电击，或将单词延长，应激模型和足底电击模型相结合。中药治疗PTSD的机制研究主要集中在，神经内分泌系统和中枢神经系统神经内分泌系统主要与HPA轴的负反馈调节有关中枢神经系统主要研究热点为海马、神经递质，其余上调海马5-HT水平,抑制海马神经元凋亡有关[12]。本病属于中医心悸、不寐、郁证、痫证、狂证、厥证、梅核气、健忘、脏躁、百合病、奔豚气、嗜睡等范畴。胡霖霖[13]等通过研究百合地黄汤对大鼠行为学改变以及海马区糖皮质激素受体及盐皮质激素受体表达的影响表明：高剂量的百合地黄汤与氟西汀相比，能显著增加直立、修饰行为,百合地黄汤可下调大鼠海马水平,上调水,从而能够缓解患者的焦虑不安状态,恢复原有的情绪特征，探究行为。毛萌等通过观察单次延长应激建立模型来对实验大鼠模后天的旷场行为的变化以及中药复方十味温胆汤对其调节作用,结果显示：中药复方十味温胆汤能显著改善样大鼠的情绪行为变化,其效用与西药阿普唑企类似，但是作用力比较温和，对人体健康更加友好[14]。5.新型抗惊厥药在创伤后应激障碍中的应用抗惊厥药应用越来越广泛,拉莫三嗪是一种广谱的抗癫痫药物,在减少创伤体验重现、回避/麻木尤其是抗攻击性等症状方面有显著效果[15]。有研究表明攻击性行为较为突出的PTSD患者的临床表现在应用拉莫三嗪治疗后得到了明显的改善,可由此得到拉莫三嗪治疗攻击性突出的PTSD患者的侵略和侵略有关的症状效果显著[16]。PTSD患者的睡眠障碍在抗抑郁药治疗效果不佳时可采用本类药物治疗。可应用加巴喷丁来改善患者睡眠,多数患者可降低噩梦次数,睡眠持续时间能够达到中度及以上的改善。小结创伤后应激障碍会对患者的身心造成很大的影响，严重影响了患者的生活质量，对患者的社交，情绪都造成了消极的影响。治疗与康复尤为重要。药物治疗是PTSD的主要的治疗手段之一，并且在临床使用中具有相对乐观的疗效。PTSD患者主要以恐惧焦虑为主，抗焦虑药能够缓解患者心境，解决紧张心慌。抗抑郁药可以改变患者负性情绪，增加患者对事物的兴趣。非典型抗精神病药物不仅可以减轻PTSD症状，还可以改善认知功能。中药治疗作用力相对温和，不仅对PTSD的躯体症状有效，而且对其偏执、抑郁等心境障碍也有一定作用。虽然药物治疗PTSD已取得一定的进展，但大量的试验研究来推进创伤后应激障碍的治疗发展。创伤后应激障碍的迁徙性和反复发作性使其成为临床症状最严重，愈后最差的应激相关障碍，早期及时的干预和治疗，对良好的愈后具有重要意义。结合一定的心理治疗PTSD的情绪障碍主要表现为焦虑抑郁易怒等。与正常的创伤后应激鉴别，并进行早期干预，是疾病康复的关键点。同时，PTSD患者的多个关键性生物学系统都有失调。因此，学者们主张在药物治疗的同时，结合认知行为治疗（CBT）和其他心理治疗，如灾难心理干预技术、随访等多种形式的焦虑管理，不仅能够提高药物治疗的疗效，也能够改善患者的功能，认知和生活质量。对于PTSD的患者在治疗过程中密切观察患者的病情变化，避免接触与原有刺激相关的、相接近的情境，远离刺激因素，使患者获得更好的预后。参考文献[1]王晓晴，于晓雯，管阳太.战争创伤后应激障碍的临床特征与治疗研究进展[J].人民军医，2015,58（8）：949-9510[2]翟金国，赵靖平.创伤后应激障碍药物治疗新进展及临床评价[J].中国医院用药评价与分析2005,5（2）：85-88[3]T.Stockmann,D.Odegbaro,S.Timimi,J.Moncrieff,SSRIandSNRIwithdrawalsymptomsreportedonaninternetforum,Int.J.RiskSaf.Med.29(2018)175–180.[4]Ai-shanSu,Jun-weiZhang,JingZou,Theanxiolytic-likeeffectsofpuerarinonananimalmodelofPTSD[5]Borrelli,J;Starr,A;Downs,DL;North,CS;ProspectiveStudyoftheEffectivenessofParoxetineontheOnsetofPosttraumaticStressDisorder,Depression,andHealthandFunctionalOutcomesAfterTrauma.JOrthopTrauma.2019V33N2:e58-e63[6]McLayRN,KlamWP,VolkertSL.Insomniaisthemostcommonlyreportedsymptomandpredictsothersymptomsofpost-traumaticstressdisorderinU.S.servicemembersreturningfrommilitarydeployments.MilMed.2010;175(10):759–762.[7]Mccarthyjones,S.andE.Longden,Auditoryverbalhallucinationsinschizophreniaandpost-traumaticstressdisorder:commonphenomenology,commoncause,commoninterventions?FrontiersinPsychology,2015.6(1071):p.1071.[8]Cheng,L;Zhu,J;Ji,F;Zhuo,C;等Add-onatypicalanti-psychotictreatmentalleviatesauditoryverbalhallucinationsinpatientswithchronicpost-traumaticstressdisorder.Neurosscilett.2019V701N:202-207[9]VillarrealG,HamnerMB,CaniveJM,etal.Efficacyofquetiapinemonotherapyinposttraumaticstressdisorder:arandomized,placebo-controlledtrial.AmJPsychiatry.2016;173:1205–1212.[10]LiuXH,XieXH,WangKY,etal.Efficacyandacceptabilityofatypicalantipsychoticsforthetreatmentofpost-traumaticstressdisorder:ameta-analysisofrandomized,double-blind,placebo-controlledclinicaltrials.PsychiatryRes.2014;219:543–549.[11]PenningtonJG,GuinaJ.Serotonergicsynergyinthepharmacotherapyofacuteposttraumaticstressdisorderexacerbation:acasereport.MilMed.2017;182:e1673–e1677.[12]李秋雨,郭建友,姚子