他汀类药物的临床药学与匹伐他汀力清之R的临床地位

Source:AmericanSocietyofHealthSystemsPharmacists:PatientConcernsNationalSurveyResearchReport,1999.N=1008表示关心％初级保健中患者最关心问题

一个在繁忙临床工作中经常被忽略问题！第1页2危及生命药品相互作用伊曲康唑+特非那定卡马西平+地尔硫卓克拉霉素+麦角胺环磷酰胺+吲哚美辛依那普利+别嘌呤醇洛伐他丁+吉非贝齐氨甲喋呤+萘普生对乙酰胺基芬+华法林胺碘酮+地高辛卡马西平+红霉素西咪替丁+美散酮环丙沙星+茶碱雷尼替丁+麻醉椒(Kava)环孢素+地尔硫卓地高辛+阿普唑仑地高辛+红霉素地高辛+伊曲康唑地高辛+喹尼丁布洛芬+锂盐氨甲喋呤+复方新诺明美托洛尔+氟西汀咪达唑仑+舒芬太尼硝苯地平+镁诺氟沙星+茶碱苯妥英+胺碘酮苯妥英+氯霉素苯妥英+西咪替丁普萘洛尔+氟西汀罗红霉素+地高辛索他洛尔+地尔硫卓链霉素+泮库溴铵布洛芬+芬太尼第2页**因药品相互作用而撤市或限制使用药品特非那丁Terfenadine1998米拉地尔

Mibefradil1998阿斯咪唑Astemizole（息斯敏）1999格帕沙星Grepafloxacin1999西沙比利Cisapride（普瑞博思）曲格列酮Troglitazone西立伐他汀Cerivastatin（拜斯亭）第3页合并各种心血管用药日渐增多

急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI、阿司匹林、ß－受体阻滞剂和降脂药情况10年变迁Spenceretal,AmericanHeartJournal,150(4):838-84270%以上病人同时适用两种以上药品第4页0255075100248正在应用药品数发生相互作用百分比(%)18%50%90%Williamsetal.Ir

JMedSci.1999.Weidemanetal.HospPharm.1998;33:835-840.药品间相互作用预测原因年纪

在75岁以上患者中，有47%同时应用

5种药品疾病严重性慢性病联适用药产生药品间相互作用机率第5页6药品相互作用机理性分类药品相互作用药代动力学（pharmacokinetics）药效学（pharmacodynamics）在吸收，分布，代谢，排泄中，药品浓度改变药效学拮抗和协同增强或减弱作用药效学35%细胞色素P450（CYP）96%抑制70%其它4%其它7%第6页NOHHOCO2NaOFOHHOCO2NaHOOOOOHOOONOHHOCO2NaFNOHHOCO2-HNOF2Ca2+NOHHOCO2-F2Ca2+普伐他汀pravastatin辛伐他汀simvastatin氟伐他汀fluvastatin西立伐他汀cerivastatin阿托伐他汀atorvastatin匹伐他汀pitavastatin瑞舒伐他汀rosuvastatinNNNSOOOHHOCO2-F2Ca2+他汀类结构日本：半合成美国：半合成美国：全合成美国：全合成日本：全合成（年上市）日本：全合成（年上市）德国：撤出市场第7页他汀类药代动力学比较分类(CYP代谢)药品性质(LogP)CYP代谢活性代谢物排泄形态BA(%)经尿液排泄率(%)半衰期(hr)非代谢型普伐他汀水溶性（-0.47）极少-原型18201~2匹伐他汀脂溶性（1.49）极少-原型60*<211瑞舒伐他汀水溶性（-0.33）CYP2C9CYP2C1-主要原型201019代谢型氟伐他汀脂溶性（1.73）CYP2C9无代谢物10~35<61.2辛伐他汀脂溶性（4.40）CYP3A4有代谢物＜5131~2阿托伐他汀脂溶性（1.53）CYP3A4有无数据12214MedicalConsultation&NewRemedies;40(5):351JClinPharmacol.;42(8):835,JClinPharmacol.;43(9):1015*：用首过代谢模型推断值他汀类药品药动学数据第8页9匹伐他汀代谢路径M-2（脱氢内酯）力清之匹伐他汀内酯（主要代谢物）无药理学活性M-9（丙酸衍生物）（共轭体）FNOHOHCOOHM-13（8-OH）COOHNFCYP2C9UGT*FCOOHOHOHNHOOHFNOO*UGT:UDP(Uridinediphosphate)glucuronosyltransferase第9页10匹伐他汀体内动态（略图）十二指肠主要粪便排泄口服匹伐他汀胆汁排泄再吸收肝脏组织肾脏吸收良好极少受代谢作用长血浆半衰期尿排泄量极少对肝脏含有高度选择性分布重复肠肝循环肝摄取匹伐他汀90%以上是经过一个特异性分布于肝细胞基底膜上转运蛋白有机阴离子转运多肽1B1(SLCO1B1)转运第10页在药品代谢中起主要作用CYPCYP3A4亚族，参加全部药品50%以上代谢CYP2D6约为30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6和CYP2C19分别占2%第11页依据药品代谢路径

选择药品相互作用小他汀类CYP3A４CYP2C9硫酸化为无活性产物从肾排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀体内60%以上药品氟伐他汀匹伐他汀仅2%普伐他汀活性或非活性代谢产物经过胆汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用CYP450酶水平相互作用98%原型肠道排出第12页各种他汀与其它药品发生相互作用百分比AlexandraE.RatzBravo,etalDrugSafety;28(3):263-275相互作用发生率％第13页超级他汀全能冠军力清之®起始剂量仅为2mg卓越疗效+良好安全性第14页15对20,000例日本患者大型前瞻性调查研究对于LIVALO安全性和有效应－使用成绩调查－第15页LIVESStudy今回報告部分PMSlongtermspecialstudy03m1year2year方法-观察口服药品3月内情况作为上市后再评价-观察口服药品2年内情况作为长久专题研究Objectives-未知不良反应（ADR）和实际临床不良反应发生率-匹伐他汀主要安全性与有效性原因MajorInvestigationalItems-肌疾病(incl.CK升高),肝功效障碍，白内障和伴随药品反应出现JpnPharmacolTher35:9,第16页17KOWAhousedata50Mean±S.D.、（）：No.ofpatients250200100（mg/dL）0164.8±37.6（12,401）0111.4±30.9（5,474）111.0±30.2（3,704）111.9±29.6（3,686）110.8±28.7（2,867）122852104150p＜0.001p＜0.001p＜0.001p＜0.001t检验（vs.治疗前）-29.1±26.9（2,424）-28.2±25.0（3,213）-29.2±24.3（3,237）-29.4±24.9（4,927）%改变(wks)LDL-C值改变第17页18***:p<0.001（vs.治疗前）Mean±S.D.mg/dLJpnPharmacolTher36（8）：709,One-samplet-检验HDL-C和TG值改变(mg/dL)+19.9%***40383603441.835.042治疗前治疗后HDL-CBaseline<40mg/dL(n=1,314)(mg/dL)-22.7%***0260240220200180治疗前治疗后TG(n=4,148)Baseline>150mg/dL248.2181.0第18页

他汀药品在日本参加参加研究患者数量

-PMSinJapan-No.ofPatientsinvestigated普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀1)瑞苏伐他汀2)匹伐他汀3)25,00020,00015,00010,0005,0000DateformIFofeachstatin9,4438,1234,8814,8058,79519,9211)ProgMed25:131,,2)ProgMed27:1159,,3)JpnPharmacolTher35:9,第19页各种他汀不良反应发生率1510506.112.011.1匹伐他汀3)阿托伐他汀瑞舒伐他汀发生率（％）

576

4,805

978

8,795

1,206

19,9210.30.20.100.030.170.34匹伐他汀3)阿托伐他汀1）瑞舒伐他汀2）发生率（％）0.4

8

4,805

30

8,795

6

19,921不良反应（累计）不良反应（重症病例）1)ProgMed25:131,,2)ProgMed27:1159,,3)JpnPharmacolTher35:9,第20页乳酸脱氢酶増加肌红素増加20.501.51ALP増加ALT増加AST増加γ-GTP増加1.040.410.180.670.190.090.150.180.051.830.690.901.140.530.711.940.590.52阿托伐他汀1）瑞舒伐他汀2）匹伐他汀3）:LIVESStudy不良反应发生率（％）与肝病相关不良反应发生率1)ProgMed25:131,,2)ProgMed27:1159,,3)JpnPharmacolTher35:9,第21页与糖代谢相关不良反应发生率0.40.100.30.2阿托伐他汀1)瑞舒伐他汀2)匹伐他汀3)GlucoseincreasedHbA1cincreased观查例数4,8058,79519,9210.370.010.010.010.020.25(%)1)ProgMed25:131,,2)ProgMed27:1159,,3)JpnPharmacolTher35:9,第22页他汀用于糖尿病患者注意事项普伐他汀商品名阿托伐他汀０.１０.２没有记载没有记载氟伐他汀－０.４－－辛伐他汀－－－－力清之HbA1C升高（％）血糖值升高（％）－０.１－－４.６４.７高血糖、糖尿病慎重给药不良反应重度不良反应使用注意各社最新添付文書および承認時データによる瑞舒伐他汀－－－－第23页00.10.20.30.050.120.39不良反应发生率（％）0.4匹伐他汀3）19,9219阿托伐他汀1）4,8056瑞舒伐他汀2）8,79534调查病例数不良反应发生病例肾脏及尿路疾病不良反应发生率1)ProgMed25:131,,2)ProgMed27:1159,,3)JpnPharmacolTher35:9,第24页肾功效障碍3件着色尿1件血尿1件肾障碍1件蛋白尿10件肾功效障碍6件着色尿5件血尿4件肾障碍3件尿频2件肌红蛋白尿1件腎結石症1件肾病综合症1件急性肾功效不全1件糖尿病性肾病1件蛋白尿4件着色尿2件尿频2件排尿困难1件瑞舒伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀

6

4,805

34

8,795

9

19,921（0.05%）（0.12%）（0.39%）肾脏及尿路疾病不良反应发生明细1)ProgMed25:131,,2)ProgMed27:1159,,3)JpnPharmacolTher35:9,第25页TopolEJ，

新英格兰医学杂志述评：

Inthemanagementofatheroscleroticvasculardisease,statind