药物化学概述专题知识讲座专家讲座

药品化学向增旭zxxiang@药品化学

MedicinalChemistry第1页第2页主要参考书1、高等医药院校药学专业教材，药品化学，李志裕主编，东南大学出版社，.42.药品化学，尤启冬主编.化学工业出版社，.83.全国高等医药院校教材，药品化学，郑虎主编。人民卫生出版社，第四版。4.药品化学总论.郭宗儒编著，中国医药科技出版社，第2版。第3页概论一、药品化学研究内容和任务二、药品化学起源和发展四、药品命名三、我国药品化学发展现实状况第4页什么是

药品？

药品是对疾病含有预防、治疗和诊疗作用或用以调整机体生理功效物质。

第5页药品法律定义

指用于预防、治疗、诊疗人疾病，有目标调整人生理机能并要求有适应症、使用方法和用量物质。包含中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊疗药品等——《药品管理法》57条第6页从功能分：

从来源分：预防药疫苗、干扰素诊疗药血管造影剂、试剂盒治疗药天然药品中药化学药品合成药、抗生素生物药品干扰素等按照药理作用分类：镇痛药、抗菌药、抗肿瘤药、心血管系统用药、麻醉药等按照化学结构分类：第7页第8页化学药品通常是结构明确、低相对分子质量（100~500）化学制品，可与生物体内大分子靶点结合而产生对应生物学效应。含有预防、诊疗、治疗、调整机体功效作用。利血平，无色棱状晶体。熔点264～265℃（分解），比旋光度－117.7°（氯仿）。

分子式C12H12N2O3，分子量232.24。白色结晶粉末。无臭微苦。熔点174.5～178℃。

第9页（一）药品化学第10页（一）

药品化学：是一门发觉与创造新药、合成化学药品、说明药品化学性质、研究药品分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律综合性学科。药品化学与药理、药剂、药分并称药学四大基础其中药品化学为先导学科。应用性学科、综合性和边缘性学科、朝阳学科药品化学化学生物科学应用计算机第11页化学结构，药品制备，构效关系（有机化学，结晶学，光谱学，物理化学，量子化学……）作用机理，药效评价，药品毒性，药品作用靶点（生物化学，药理学，分子生物学，细胞学，毒理学，免疫学，病理学，生理学……）计算机药品辅助设计应用计算机化学生物科学第12页药品化学研究内容药品化学主要研究内容是：1、基于生命科学揭示潜在药品靶点，参考其内源性配体或已知活性物质结构特征，设计新活性化合物；2、研究化学药品制备原理、合成路线及其稳定性；3、研究化学药品与生物体相互作用方式，在生物体内吸收、分布和代谢规律及代谢产物；4、研究化学药品化学结构与生物活性（药理活性）之间关系（构效关系）、化学结构与活性化合物代谢之间关系（构代关系）、化学结构与活性化合物毒性之间关系（构毒关系）等；5、寻找和发觉新药。而怎样设计和合成新药，是药品化学主要内容。第13页药品化学研究内容

就药品化学包括和讨论内容而言，大致分成两个不一样范围：

一是关于已知药理作用并在临床应用药品，它们制备方法（合成、发酵、提取）、分析确证、质量控制、结构改造以及化学结构与药理活性关系等。讨论已经有药品化学与活性，它回答问题是，什么是一个好药，怎样得到一个安全有效药品，侧重于现行药品实际应用；

另一是是从化学角度设计和创建新药，主要研究药品与生物体相互作用物理和化学过程，从分子水平上揭示药品作用机理(mechnismmofaction)和作用方式(modeofaction)。在这一范围内，经过前瞻性研究，发觉和创制新药品分子，或称新化学实体。它所回答问题是怎样找到一个安全有效药品，以及什么是好药。第14页（三）药品化学任务1)寻求优良新药，不停探索寻求新药路径。。发觉含有深入研究、开发价值先导化合物（leadcompound），对其进行结构改造和优化，创造出疗效好、毒副作用小新药。改造现有药品或有效化合物以期取得更有效、安全药品。

———“新药设计”先导化合物含有一定生理活性化合物，能够作为结构改造模型，从而取得预期药理作用模型第15页2)实现药品产业化。为生产化学药品提供经济合理方法和工艺。——“化学制药工艺学”3)研究药品理化性质、杂质起源、体内代谢、改变规律等，为制订质量标准、剂型设计和临床药学研究提供依据。合理应用药品。为有效利用现有药品提供理论基础。

——“临床药品化学”创新药→生产化学药品→临床用药研究第16页创制新药设计、发觉和创造新药世界用于临床原料药品种约有4500余种，然而，普通认为仅有三分之一左右疾病能够得到较满意药品治疗；肿瘤、心脑血管病、中枢神经系统疾病、病毒和严重感染、寄生虫病及计划生育药等，都还要深入努力研制高效、毒副作用小新药。第17页进行新药开发原因和目标现在有些病症我们还无法治愈，只能缓解。希望能够发觉作用时间长药品。增加药品稳定性。

改进药品吸收，提升生物利用度。预防出现新疾病。降低毒副作用。第18页二、药品化学起源与发展

人类应用动物、植物和矿物等天然产品防治疾病历史，可追溯至数千年前。但作为一门科学，却始于19世纪，当初统称作药品学，包罗了现今药品化学、药理学和药剂学等内容。百多年来，伴随人类社会进步和自然科学发展，上述内容逐步从药品学中独立出来，药品化学成为一门独立、有特定研究范围基础应用学科。药品研究与开发历史，是个出粗到精、由盲目到自觉、由经验性试验到科学合理设计过程。大致可区分为3个阶段：发觉阶段（discovery)，发展阶段(development)和设计阶段(design)。第19页二.药品化学起源与发展发觉阶段发展阶段设计阶段Discovery(---1930)Development(1932---1960)Design(1960---)第20页以天然产物为主发觉阶段—Discovery(---1930)1公元1～2世纪，神农尝百草神农氏，也就是炎帝，系传说中农业和医药创造者。炎帝神农氏跋山涉水，行遍三湘大地，尝遍百草，了解百草之平毒寒温之药性。神农在尝百草过程中，识别了百草，发觉了含有攻毒祛病、养生保健中药。神农本草经记载了365味中药，大多数至今仍在习用。相传神农氏最终因误尝断肠草而死。第21页李时珍本草纲目是明朝伟大医药学家李时珍︿1518－1593年﹀以一生精力，亲历实践，广收博采，实地考查，对本草学进行了全方面整理总结，历时27年编成。本草纲目共有52卷，载有药品1892种，其中载有新药374种，搜集医方11096个，书中还绘制了1111幅精美插图，是我国医药宝库中一份宝贵遗产。是对16世纪以前中医药学系统总结,被誉为“东方药品巨典”.对人类近代科学影响巨大。.

第22页以以天然产物为主发觉阶段在欧洲，1769年，瑞典药师、化学家KWSchheels将酒石酸（酒石酸氢钾）转化为钙盐，再用硫酸水解制备成酒石酸，拉开了天然有机化学学序幕。1804~1806年，法国药师Derosne和德国药师FAWSerturner从鸦片中分离出吗啡，成为药品化学开端。20世纪50年代，从印度民间草药萝芙木中发觉降血压活性成份利血平以及从降血糖草药长春花中发觉抗癌成份长春花碱，兴起国际科学家从民间草药中硕士理活性成份热潮。第23页19世纪发觉含有药效生物碱有10余种

1817年，从吐根中提得吐根碱;

1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱;

1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋水仙种子中分离出秋水仙碱1821年，从咖啡豆中得到咖啡因;1828年，从烟草中提取出尼古丁;1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因;1856年，从古柯树叶中得到古柯碱;1871年，从山道年篙中得到山道年碱;1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。

第24页19世纪，化学提取药品（植物药）1802古柯叶可卡因1805鸦片花（罂粟）吗啡第25页1805金鸡纳树奎宁1899阿司匹林（Aspirin）上市标志人们开创了用化学方法改变天然化合物化学结构，使之成为更理想药品阶段。第26页其它一些从植物中提取药品青蒿-青蒿素秋水仙-秋水仙碱麻黄-麻黄素第27页毒芹-毒芹碱颠茄-阿托品千层塔-石杉碱甲咖啡树-咖啡因第28页发觉阶段——合成药品开始19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新化合物。1856年，化学家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英)以苯胺为原料合成了苯胺紫—第一个人工合成染料。以后化学家又合成了一系列染料，发觉了药品和香料。因为化学学科发展，尤其是有机化学合成技术发展，临床医学家开始从有机化合物中寻找对疾病有治疗作用化合物，如用氯仿和乙醚作为全身麻醉药，水合氯醛作为镇静催眠药等都是这么经典事例。因为有机合成化学为生物学试验提供了化合物基本起源，人们在总结化合物生物活性基础上提出了药效团概念，指导人们开始有目标药品合成研究。19世纪末期发觉了苯佐卡因、阿司匹林、氨替比林等一些化学合成药品。药品化学才逐步形成一门主要独立学科。第29页古柯碱－苯佐卡因－优卡因－普鲁卡因1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。1890年，化学家制得结构较为简单对－氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发觉也有局麻作用，此药被称作麻因。1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一个带有托品环芳香酸酯类衍生物，发觉其麻醉作用优于古柯碱。化学家艾因霍恩在总结局麻药化学结构时说:“全部芳香酸酯都可能产生局麻作用”1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良局麻药－普鲁卡因。以上这一系列化学试验给化学家一个启示:药品分子中有一些特殊结构，包含特殊基团，是发挥药效必需，含有相同结构物质会产生相同治疗效应。第30页1859年，化学家利用大量易得苯酚十分便利地合成了水杨酸，1875年发觉了它解热镇痛作用，但因为它对胃有强烈刺激作用，所以被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸—阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。当前发觉其有治疗心脏病作用，并能够抗乳腺癌、肠癌。1884年，化学家克诺尔(L.Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发觉其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。1886年，发觉染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁.

第31页Paul

Ehrlich

PaulEhrlich（德）是体液免疫提倡者。由此认为抗体形成是机体一个免疫应答现象，主要是体液中产生了对应抗体，从而确立了体液免疫学说。他和梅契尼可夫以关于抗体形成侧链学说共获1908年诺贝尔生理和医学奖。经过构效关系研究发觉扑疟奎、阿平等合成抗疟药。606抗病毒。深入发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞中存在受体，药品与受体结合后才能发挥药效。第32页发展阶段大致是在20世纪30年代到60年代。其特点是合成药品大量涌现，内源性生物活性物质分离、测定和活性确实定，酶抑制剂临床应用等，可称为药品发展“黄金时期”。在20世纪20一60年代，几乎开发出了当前在使用最主要药品。以合成药品为主发展阶段—Development(1932---1960)2第33页1935百浪多息Domagk发觉百浪多息红色染料能够使鼠、兔不受链球菌和葡萄球菌感染，后发觉其含有药效作用是在体内发生了代谢产物对氨基苯磺酰胺）。磺胺类药品发觉，开创了药品体内代谢产物作为先导化合物进行开发新药先例，并形成了抗代谢学说1935年Domagk第34页英国细菌学家亚历山大·弗莱明（

Flemory）发觉了青霉素，40年代用于临床，开创了抗生素药品发展第35页非甾体抗炎药、甾体口服避孕药40-50‘s抗肿瘤药、抗病毒药、抗疟药、利尿药、抗菌防腐剂50-60‘s第36页筛选盲目性大60年代中期，沙利度安“反应停”事件造成研发费用增加。不对称碳原子，D-对映体有致畸作用，L-对映体安全。致畸，致癌，致突变60年代第37页

20世纪50年代以后，伴随生物学科、医学发展，人们对体内代谢过程、身体调整系统、疾病病理过程有了更多认识和了解，对蛋白质、酶、受体、离子通道性能和作用有了更深研究。在此基础上发展起来了酶抑制剂、受体调控剂和离子通道调控剂类药品。设计阶段—Design(1960---)3第38页90‘s--60-70‘sβ受体阻滞剂H2受体拮抗剂

70-80‘s钙通道拮抗剂，前列腺素类，免疫调整剂和各种酶抑制剂80-90‘sACE抑制剂

基因工程介入，生物技术发展，利用计算机辅助药品分子设计发觉新药，组合化学得到发展，高通量筛选技术（HTS）设计阶段—Design(1960---)3第39页QSAR伴随新药研究和发觉速度加紧，所合成新化合物分子数量增加，人们愈加重视多构效关系总结和研究，希望从中找出一些规律性，来指导药品设计和改进现药品。20世纪60年代对构效关系研究，开始由简单定性研究走上定量研究。在此基础上发展起来定量构效关系（QuantitiveStructure-ActivityRelationshops,QSAR),是将化合物结构信息、理化参数和生物活性进行分析计算，建立合理数学模型，研究构-效之间量边规律，为药品设计，先导化合物结构优化和结构改造提供理论依据和指导。第40页2D-QSAR1964年Hansch和Fujita提出了Hansch线性多元回归模型；Free和Wilson提出Free-Wilson加和模型；1976年Kier和Hall提出了分子连接指数方法。这些模型所用参数大多是由化合物二维结构测得，称为二维定量构效关系（2D-QSAR）2D-QSAR研究和应用加紧了新药研究速度和步伐。第41页3D-QSAR近年来，生命科学和计算机技术进展，分子力学和量子化学向药学学科渗透，X-衍射和核磁共振技术发展，数据库上、分子图形学应用，为研究药品与生物大分子作用三维结构、药效构象以及二者作用模式，探讨构效关系，提供了理论依据和先进伎俩，在此基础上发展起来三维定量构效关系（3D-QSAR），促进了计算机辅助药品设计发展（ComputerAidedDesign,CADD),使药品设计愈加趋于合理化。第42页第43页药品化学发展方向20世纪80年代，有机合成技术发展促进了新化合物分子合成速度加紧，在固相合成技术基础上发展起来组合化学（CombinationChemistry)技术使在同一时间内合成大量不一样结构次序或不一样取代基化合物成为可能。组合化学结合合理药品设计（RationalDrugDesign)，进行新药分子设计和合成，建立分子多样性化合物库，结合高通量筛选（HighThroughputScreening)技术，进行大范围、快速、高效活性筛选，加紧了新药设计和发觉速度。第44页传统新药研究与开发模式药品先导化合物结构修饰体外动物模型进行初筛临床试验深入药效学试验深入药理学试验现有有机化合物（染料、植物提取物）新化合物设计及合成第45页基因治疗药品当代新药设计基于疾病发生机制药品设计基于药品作用靶点结构药品设计

合理药品设计：依据生物化学、酶学、分子生物学及分子遗传学等领域研究结果，针对这些基础研究所揭示包含酶、受体、离子通道、核酸等潜在药品作用靶点，以及对其结构、功效深入了解，并参考其内源性配体化学结构特征来设计新药品分子，从而发觉选择性作用于靶点新药，降低盲目性，提升新药研究水平。第46页当代新药开发研究模式第47页新药研究方法和技术组合化学与高通量筛选技术计算机辅助药品分子技术化学信息学和数据库检索技术生物技术合理药品设计类似化合物结构修饰新药模仿性创新天然产物结构改造第48页1、组合化学和高通量筛选组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机械手结合一体,并在短时间内将不一样构建模块用巧妙构思,依据组合原理,系统重复连接,从而产生大批分子多样性群体,形成化合物库(compoundlibrary),然后,利用组合原理,以巧妙伎俩对库成份进行筛选优化,得到可能有目标性能化合物结构科学。

第49页高通量筛选高通量筛选(Highthroughputscreening，HTS)技术是指以分子水平和细胞水平试验方法为基础，以微板形式作为试验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速检测仪器采集试验结果数据，以计算机分析处理试验数据，在同一时间检测数以千万样品，并以得到对应数据库支持运转技术体系，它含有微量、快速、灵敏和准确等特点。自动化操作系统由计算机及其操作软件、自动化加样设备、温孵离心设备和堆栈4个部分组成。自动化操作系统代替人工操作显然有很多优势，它利用计算机经过操作软件控制整个试验过程，编程过程简练明了，可操作性强，通量高。

第50页第51页2、计算机辅助药品分子技术

计算机模拟已经成为继试验、理论之后第三种研究伎俩，在科学各个领域都得到了广泛应用，而且发展快速。药品设计与分子模拟也是如此，其总体趋势是计算精度越来越高，与试验结合日趋紧密。近年来，国内药品设计与分子模拟研究工作取得了长足进展，其中，定量构效关系在药品研究中应用广泛，已成为药品结构改造一个有力工具；分子模拟研究发展较快，计算方法多样化，模拟时间、空间尺度也越来越靠近真实体系，取得了一些水平较高结果。

第52页3、化学信息学和数据库检索技术

化学信息学:从各种信息资源中提取有用数据，将数据转化为信息，再将信息转换成有效知识，以加速新药先导化合物发觉合转化。以计算机科学、网络与通讯技术为基础整合了众多领域。包括化学、化工、生物、材料、环境、能源、地球与空间资源、冶金等领域。第53页4.生物技术

生物技术在新药研究中应用打破了有机合成药在医药工业中霸主地位。1982年基因工程生产重组人胰岛素同意上市标志着生物制药工业重大突破。伴随人类基因大规模测序研究完成，致病基因分离、判定、及其结构功效研究成为当前热门话题。第54页5.合理药品设计

合理药品设计：指依据生命科学研究中所揭示包含酶、受体、离子通道、核酸等潜在药品作用靶点，再参考其内源性配基或天然底物化学结构特征来量体裁衣地设计药品分子。第55页

与药品结合受体生物大分子统称为药品作用生物靶点，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。迄今已发觉作为治疗药品靶点受体生物大分子总数近450个。当前上市药品中作用于各种靶点分布见下列图。第56页6.类似化合物结构修饰新药模仿性创新

Me-too药：药品作用于酶或受体，结构类似药品，尤其带有相仿药效构象化合物，应可与同一酶或受体作用，理应产生类似药效。利用已知药品作用机制和构效关系研究结果，在分析已知药品化学结构基础上，设计合成该药品衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并经过系统药理学研究，所产生新药与已知药品比较，含有活性高或活性类似等特点新药称为“模仿（me－too）药”，有别于完全照抄他人化学结构“仿制药”。第57页7.天然产物结构改造当前，从天然资源寻找先导化合物有加速趋势，因为天然产物新奇化学结构和独特活性，为新药开发提供辽阔前景。第58页三、药品命名药品普通有三种名称，即化学名、通用名和商品名。化学名是依据药品化学成份确定化学学术名称。通用名是国家医药管理局核定药品法定名称，与国际通用药品名称、我国药典及国家药品监督管理部门颁发药品标准中名称一致。商品名是药品生产厂商自己确定，经药品监督管理部门核准产品名称，在一个通用名下，因为生产厂家不一样，可有多个商品名称。如一份说明书以下：第59页药品说明书【药品名称】通用名:硝苯地平控释片商品名:拜新同英文名:NifedipineControlledReleaseTablets汉语拼音:XiaobendipingKongshiPian本品主要成份为硝苯地平，其化学名称为:2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯第60页通用名国际非专利药品名称INN:新药开发者在新药申请(IND)时向政府主管部门提出正式名称，不能取得任何专利和行政保护，任何该产品生产者都能够使用名称，也是文件、教材和资料及药品说明书中标明有效成份名称。第61页中国药品通用名称（CADN）是中国药品命名依据，基本以世界卫生组织推荐INN为依据，可采取音译、意译或音译和意译相结合，以音译为主。音译：同类药品有相同词头或词尾(1)发音拼法清楚明了，名词不宜太长(2)应防止可能给患者相关解剖学生理学、病理学、治疗学暗示抗溃疡药Cimetidine西咪替丁Ranitidine雷尼替丁Famotidine法莫替丁头孢类抗生素Cefradine头孢柱定Ceftizoxime头孢唑肟Cefaclor头孢龙罗第62页商品名制药企业为保护自己所开发产品生产权和市场占有权而使用名称。SibutramineHydrochloride西布曲明美国雅培制药AbbottLaboratories诺美亭南京医药集团可秀重庆太极集团曲美南京长澳制药澳曲轻桂林集琦药业亭立应高雅、规范、不庸俗、不能暗示药品作用、用途，药简易顺口。第63页化学名依据化学结构式进行命名（以美国化学文摘为依据）母核与编号脲取代基1,3：2-氯乙基；1：亚硝基化学名1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲1，以母体名称作为主体名2，连上取代基或官能团名称3，按要求次序注出取代基或官能团位次次序法则英文名：基团按字母次序排列;汉字名：按取代基大小排列（小原子或基团在先,大在后）4,有立体化学化合物须注明第64页四、我国药品化学发展现实状况自改革开放以来，我国医药工业发展速度加紧，以每年约20％发展速度递增，医药工业总产值由1978年64亿元增加到年2330亿元。我国大中小规模化学制药厂4

000余家，能够生产24大类原料药1400余种，制剂4000余种。我国化学药品品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国际市场也占到了相当比重。但与发达国家相比，我国医药总产值还相当低，亟待发展。

第65页

化学合成药品研究现实状况

①科研经费严重不足

医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，普通挣扎在盈亏平衡线上。所以根本无力创建自己研发体系。大多数企业因为资金不足，连基本科研仪器也极难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品能力。

②

科研人才水平低，创新人才匮乏

大专院校，科研院所和一些较大医药企业尽管有自己研发体系，也致力于合成新药研究。但在化学合成药品研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期）之路。第66页

③合成药品研究选题立项水平差，重复审报频率高

大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药品新品种，只要临床前研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，造成即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷竞争之中。

④

制剂研制水平低

剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家医药总产值则主要起源其制剂产品全球销售。

第67页年上六个月医药商品进出口金额分类组成第68页新药研究与开发(R&D)投入发达国家研制成功1种新化学合成药耗资2～3亿美元以上，我国研制1个一类新药约300～500万元；发达国家医药工业用销售额10%～15%用于新药研究与开发，而我国仅1%～2%；1998年世界医药市场销售额已达3，080亿美元，其中北美占35%，欧洲占27%，日本占17%，拉丁美洲占8%，亚太地域占5%，其它国家和地域占8%；中国1，600亿人民币；第69页中国制药工业20强名单

1、

哈药集团企业2、

上海医药集团有限企业3、

广药有限企业4、

东北制药有限企业5、

北京医药集团有限企业6、

西安杨森制药有限企业7、

华东医药集团有限企业8、

步长集团9、

康恩贝制药集团10、

辅仁药业

第70页11、

江中制药集团有限企业12、

山东瑞阳制药有限企业13、

河南皖西制药有限企业14、

江苏济洲制药有限企业15、

苏州东瑞制药有限企业16、

山东绿叶制药有限企业17、