美国FDA人用和兽用药品申请时提交灭菌工艺验证文件的指导原则1994年

美国FDA人用和兽用药品申请时提交灭菌工艺验证文件的指导原则1994年

*本指南由FDA药物评价及研究中心(CDER)和兽药中心(CVM)化学生产及控制协调委员会的无菌技术委员会制订。它是联邦法规(10)．90(b)(9)项下一项非正式的通知，它所代表的是药物评价及研究中心和兽药中心的官员们在这一时期的最新观点。这种提法并不将药物评价及研究中心和兽药中心束缚于所述的观点，也不要他们在法律上对这些观点负责。如要索取有关本指南更详细的资料，请与药物评价及研究中心的微生物主管PeterCooney取得联系(CenterforDrugEvaluationandResearch，5600FishersLane，Rockville，MD20857．Phone：301—443—5818．Fax：301—443—9281)，或与兽药中心的微生物主管PatriciaLein-bach取得联系(7500StandishPlace，Rockville，MD20855．Phone：301—594—1672；Fax：301—594—2298)。I．引言A．目的本文旨在申报人用及兽用药品时，为上报有关证明灭菌程序有效性的文件及资料提供指南。指南中的建议适用于申报无菌产品(新药申请、新兽药申清、简略的新药申请、简略的抗生素申请及简略的新兽药申请)。当须上报已注册产品有关灭菌工艺的补充资料时，这些建议也适用于以前已经批准的注册申请。在研制型新药及新兽药的申请中，也需要有证明无菌保证的数据及资料。1991年10月11日在联邦注册(FederalRegister)上我局曾发表过一篇题为“使用无菌工艺及最终灭菌法制备人用及兽用药品”的规程草案(56FR51354)。本指南既不是该草案的补充，也不B．灭菌程序验证的文件为了证明灭菌程序及其相关的监控规程能稳定而可靠地获得某个无菌的产品，必须设计并进行一系列的科学试验(包括试验方案和记录)。对于某个无菌产品、灭菌程序有效性的评价，应以此为基础。只有通过这些试验及监控获得的数据才能判定产品的无菌保证水平（非无菌品概率)。根据科学的方法、有效的文件和记录以及结果才能得出科学的结论——灭菌程序有效性已被验证。一个药品，无论是用最终灭菌法还是无菌工艺，灭菌程序有效性可能没有通过三个批的生产来验证。但是，应当在确有代表性的条件下去获得灭菌程序验证的数据。确有代表性系指在申报材料中详细说明并在产品生产中拟采用的条件和规程。药物评价及研究中心和兽药中心对灭菌程序验证的审查系对药品申请上报材料的科学评价。这一审查由FDA的审查官员牵头，它是审查官员、监督官员以及调查员为确保对人用及兽用药品无菌工艺实施全方位控制而共同努力的一项成果。证明无菌保证的资料及数据可以直接列入申请资料中，也可作为药品工艺档案(DMF)、兽药工艺档案(VMF)特别的参考材料或其他申请材料，但应包括申请人对引证档案的书面批准文件。C．说明本指南旨在对人用及兽用药品申请人在申报资料中应包括的内容提出建议。以下各章节列出在各种申请提交的资料和数据的法规要求：1．人用药品研制型新药申请21CFR312．23(a)(7)新药申请21CFR314．50简略的新药及简略的抗生素申请21CFR314．94及314．50新药及简略的新药的补充申请21CFR314．702．兽药研制型新兽药申请21CFRPart511新兽药申请21CFR514．1新兽药补充申请21CFR514．8Ⅱ．最终湿热灭菌程序的资料为证明最终湿热灭菌程序所生产药品的无菌保证，应上报以下资料。尽管以下简要讨论的议题是湿热灭菌，但同类型的资料也适用于其他灭菌手段(如环氧乙烷或放射灭菌，参见本指南第Ⅲ节)。在所申报药品的生产中拟采用的每一设备，都应上报以下资料：A．对产品及灭菌程序的说明1．药品及容器—胶塞系统对待灭菌的药品及容器—胶塞系统的说明，如大小规格、灌装体积或外包装情况。2．灭菌程序对最终容器—胶塞系统中药品灭菌程序的说明，对灭菌中的传送装置、组件、包装材料、原料或药液及有关物品所采用的灭菌程序的说明。应上报证明这些灭菌程序有效性的资料及数据(参见木指南第Ⅱ.B及Ⅱ.C节)。3．灭菌釜程序及其性能指标对灭菌过程的详细说明应包括具体的资料，如灭菌程序所属的类别：饱和蒸汽法、热水浸泡法及热水喷淋法；程序的参数及功能指标，包括温度、压力、时间、最高及最低F0值；对生产中拟采用灭菌釜的编号和鉴别，包括生产厂家及型号。4．灭菌釜的装载方式应对具有代表性的灭菌装载方式作出说明：5．灭菌过程的监控方法应详细说明日常生产中所采用的监控手段及方法，如热电偶、温度指示瓶及生物指示剂，包括它们各自的数量和位置，还应说明合格及不合格的标准。6．生产用灭菌釜的再确认对生产用灭菌釜常规再确认及不定期再确认的方案作出说明，包括频率。7．再灭菌应对产品再灭菌(例如额外的热处理)的所有方案作详细说明，并提供验证总结。请注意，再灭菌也将影响到产品的稳定性计划。有关稳定性计划的详细资料可参见药品评价及研究中心“上报人用药品及生物制品稳定性文件指南”及兽药中心的“药品稳定性指南”。B．灭菌程序的热力学确认1．热分布及热穿透试验应提供热分布及热穿透试验方案及数据的总结，以证明生产中采用的灭菌程序的—致性、重现性并证明运行性能达到标准。为确保结果恒定而有意义，应提供至少连续三次运行成功的结果。2．热力学监控应详细说明所用热力学监控器的数目及它们在腔室中的位置。用示意图说明最为方便。3．装载方式的热力学影响应进行最大及最小装载的试验，以获得装载方式对产品热力学影响方面的数据。如系同—类容器，但装量不同，则有必要进行—些补充试验。上述情况可采用汇总数据的形式。例如，一份总结应包括高温及低温范围、在灭菌阶段的平均温度、最低及最高F0值、灭菌时间、运行的日期和时间以及灭菌釜的编号。上报的资料及数据应使用所申报产品今后生产时采用的灭菌釜运行获得。4．批记录中应有的资料申请中的批记录应包括化学、生产及控制方面的内容。应说明拟用于容器—胶塞系统任何组件的灭菌或去热原处理的程序，而这些程序应是通过经验证的程序(可采用在批记录中注明有关验证方案或标准操作规程的方式)。应提供上述有关的验证资料。C．灭菌程序的功效应提供证明生产用灭菌程序有效性(灭菌率)的验证资料。应证明任何—个最终灭菌程序能达到百万分之—或更好的无菌保证度。应证明无菌药品的各个部分，必要时包括容器及胶塞均能达到这—无菌保证水平。试验的类型及用于试验的方法与生产的产品及具体的加工工艺有关，各个生产厂家有其各自的做法，—般说来，应提供下列类型的资料和数据：1．污染菌的特性及鉴别应详细说明鉴别污染菌的方法及结果并阐明其特性。上报资料的数量及类型取决于所取的策略，如以带菌量为基础的残存概率法比过度杀灭法要的资料就多。需要有药液受微生物污染方面的资料，如数最、类别、耐热性，包括那些与药液、容器及胶塞有关的污染菌。有必要对那些耐热性最强的污染菌进行鉴别。2．污染的标准应提供微生物污染的标准(警告及采取措施的限度)。为确保不超过根据验证的结果所确定的标准，应实施常规的污染菌监控计划(如临测的频率和方法)。申请中应包括这一计划的细节并提供具体的监控方法。3．生物指示剂的鉴别、耐热性及稳定性应提供灭菌程序生物指示剂验证有关的资料，如生物指示剂的鉴别、耐热性(D及Z值)及稳定性。如使用市售的生物指示剂，则有必要对孢子数及其耐热性进行标定并提供相应的数据。4．污染菌耐热性与生物指示剂耐热性的比较有必要将污染菌的耐热性及生物指示剂的耐热性进行比较。应测定它们在产品中或在产品上(例如在产品药液中、在容器及胶塞内表面上)的耐热性。使用孢子载体(如菌膜)时，应测定孢子在载体上及直接接种人产品后的耐热性，并将二者进行比较。5．微生物挑战性试验应上报微生物验证的资料，以证明最短的灭菌周期在最差的条件下(如产品处在生物指示剂最难杀灭的位置或它属于最难灭菌的产品或二者兼备的情况)能赋予产品百万分之一的无菌保证或更好的灭菌效果。最难灭菌的产品或最难灭菌点的确定应有科学的依据。最难灭菌点或最难灭菌药液系指在模拟生产灭菌条件下，最难灭菌生物指示剂的位置或药液。D．环境的微生物监控为了确保组分、药品容器、胶塞、半成品及成品达到适当的质量标准，联邦法规211．160节在—定程度上要求，应设计并建立完善且适当的规格和标准、取样计划及试验规程。因此，应制订生产区的微生物监控计划、产品的原料及工艺用水的带菌量监控计划。工艺用水包括灭菌釜冷却水。申报单位应提供这一监控计划有关的资料，包括监控的频率、所用的方法、应采取纠正措施的标准及数据汇总资料。此外，还应提供超过标准时所采取纠正措施的详细资料。E．容器—胶塞系统及包装的完好性申报单位应提供科学的验证报告及数据，以便从微生物学的观点来证明药品包装的完好性。上报的资料包括如下内容：1．加工生产过程的模拟试验试验方案的设计应模拟灭菌程序、产品的处理、贮存及它们对容器—胶塞系统的影响。有必要进行物理、化学及微生物学的挑战性试验。2．在最苛刻条件下完好性的证据容器—胶塞系统的完好性应当用产品在最苛刻灭菌条件下的数据来证实。如果产品拟多次灭菌，试验方案的设计中应采用灭菌工序所有最长的周期。3．多隔离单元将无菌产品区分隔的每一个隔离单元均应分别进行验证及评价。4．试验的灵敏度应说明并提供用于容器—胶塞系统完好性试验方法的灵敏度。5．在产品有效期内的完好性在产品有效期内容器—胶塞系统抗微生物污染的完好性应子验证(参见本指南第V．A节)。F．细菌内毒素试验及其方法应详细阐明产品细菌内毒素试验的方法，内容包括实验室确认、抑制试验和促进试验及其结果、非抑制检出浓度及最大有效稀释度的测定。详见我局“鲎试剂测试法作为药品内毒素检测的验证指南(用于人用和兽用注射药、生物制品以及医疗器械)。”G．无菌检查的方法及判定合格的标准应详细阐明无菌检查的方法，包括生产过程中代表性样品的取样计划。当试验的方法和官方规定的方法有显著差别时，应提供该方法和官方规定方法等效的证据。应对在隔离系统内进行的试验做出说明，必要时应提供隔离系统验证的有关资料。H．制订及遵循正式书面规程的证据为防止无菌产品的微生物污染，联邦法规211．113(b)要求设计、制订并遵循各种书面的规程。这类规程应包括任何形式的灭菌程序的验证。因此，应提供制订及遵循上述各项正式书面规程的证据。标准操作规程、标准操作规程的清单或上报有关文件及记录可作为上述各项证据的组成部分。Ⅲ．其他最终灭菌程序尽管上述资料(本指南中ⅡA一G)①。直接讨论的议题是湿热灭菌，但同类型的资料也适用于其他灭菌手段(单独使用或(和)其他方法配合使用)的情况。一般说来，所简要讨论到的各类资料也适用于环氧乙烷法及放射法(γ射线及电子束)。这类灭菌手段在应用到各个药品、无菌包装及组分(件)在生产加工过程中的灭菌时，应分别进行讨论。例如，这类资料可包括：对装载方式的详细说明；最难灭菌装载条件下的确认及验证；确定并验证在产品最难灭菌点达到无菌保证要求所需的最短灭菌周期及其效果；灭菌周期的再确认；再灭菌的规程；产品带菌量监控计划及标准；容器—胶塞系统的完好性。下面将依次说明这些概念在其他灭菌手段上的应用。与灭菌工艺对药物原料或产品的化学及物理性质的影响相关的其他资料也是必要的。应将它们分别列入申请的化学、生产及质量控制部分。A．环氧乙烷灭菌法1．对灭菌器的说明应详细阐明灭菌器、产品预湿及充气的控制点。2．灭菌程序的参数①原文为“本指南中I．A至I．G”，经核对有误，此处做了现在的处理一译者注。灭菌程序各个阶段的参数及标准如预湿、气体浓度、抽真空及压力充气周期、暴露时间、温度、湿度、排气和充气以及残留量的测定均应有详细的说明。为确保性能达到验证过的标准，用以监控日常生产的具体规程应予以上报。3．微生物学的方法在验证试验中将被接种样品中的孢子进行培养的微生物方法(培养基、培养温度及时间)，以及在日常生产的灭菌周期中采用的那些微生物学方法，均应有详细的说明。4．稳定性监控在规定的有效期内，包装稳定性及容器—胶塞系统完好性的监控计划应详细阐明。B．放射灭菌法1．设备及程序放射灭菌设备有标记。放射源、照射的方法(即产品通过辐射器的移动方式)、用以监控常规生产所用剂量仪的类型及位置均应详细说明。如低剂量点不作常规监测，则应提供低剂量点及监测点剂量关系的数据。2．产品的包装发货箱中产品的包装形式及装车方式均应详细说明。3．剂量分布试验为确定低剂量点及高剂量点的分布状况并验证灭菌过程的均一性及重现性，应进行剂量分布的验证试验并做出详细的说明。4．微生物试验方法及其管理应详细阐明用以建立、验证并检查灭菌程序有效性的微生物试验方法并进行管理。5．稳定性监控应详细阐明规定有效期内包装稳定性及容器—胶塞系统完好性的监控计划。Ⅳ．在药物申请中应包括的无菌灌装生产作业方面的资料为提供由无菌灌装所生产药品无菌保证的证据，应上报以下各类资料。A．厂房和设施应有简要说明厂房和生产设施的资料，包括：1．平面图应有一无菌灌装区的平面图，包括制备和存放区、过滤及灌装区以及更衣室。应标明每个区域的空气洁净度级别(如100级、10000级、100000级)。封闭式作业台或隔离系统也应做好标记。2．设备的位置应标明关键设备(至少包括单向流罩、灭菌釜、冻干机、灌装头)的位置，并注明隔离或封闭作业系统内的设备。B．生产作业概况应详细说明生产作业的概况，如物流、灌装、压盖及无菌装配。应在上述平面图上表明或注明从原料配制至完成成品加工过程的正常流向。对生产作业概况进行说明时，以下资料应予以考虑：1．药液的过滤特殊药液的过滤过程，包括串联的过滤单元、预过滤器及除菌过滤器均应详细说明。应提供有关过滤除菌验证及过滤器对该产品适用性的总结材料。过滤器对产品的任何作用均应详细说明，如对防腐剂、活性药物或其他叮萃取物质的吸附。2．存放阶段的有关标准联邦法规211．111节在某种程度上要求，必要时应建立完成每个生产阶段所需时限的标准，以确保产品的质量。因此，应提供药液配制至灌装入最终容器期间各道作业时限的标准，如存放的贮罐、存放的时间、温度和存放条件。应说明各个存放阶段为保持药液微生物学质量所制订的规程，对各存放阶段微生物质量的保持状况应进行验证。3．关键作业应详细阐述产品暴露或产品接触环境(如将已灭菌的容器或胶塞转入无菌灌装作业区)的关键作业。任何隔离或封闭作业系统均须详细说明。C．容器、胶塞、设备及组分的灭菌及去热原处理应对容器、胶塞、设备、组分及隔离系统的灭菌及去热原处理作详细说明。应提供这些工艺过程的验证资料，视其必要，可包括热分布、热穿透试验的总结，生物学（生物指示剂及内毒素)挑战性试验及日常监控的规程。除湿热灭菌外，还应包括其他灭菌工艺的验证资料。应上报每种灭菌工艺用以验证灭菌剂分布、穿透及灭菌功效的方法和数据(包括监控)。细节可参阅本指南有关最终灭菌章节中的内容。1．单独灭菌的药液组分如果药液系由单独灭菌的组分用无菌工艺制备，则应提供所有这些灭菌工艺验证的资料和数据。2．批记录中的灭菌资料上报的完整的批记录应包括化学、加工和控制方面的内容。此批记录应说明容器及胶塞的任何组件灭菌或去热原所采用的已验证的程序。这方面的资料可以采用引证验证报告或标准操作规程的方式列入批记录中。D．培养基灌装的标准及步骤应对培养基灌装的规程、标准以及验证的结果进行详细的说明、验证试验中所用的灌装工艺及容器—胶塞密封系统应和产品的相同。应详细阐明所用的微生物试验方法。应明确说明培养基灌装试验与实际生产工艺之间在任何作业方面的差异。应提供最新的培养墓灌装试验(包括失败试验)结果的总结。培养基灌装试验的结果应来自实际生产产品所用的灌装线。建议每—次培养基灌装试验详细的总结资料包括下述内容：1．灌装间应在本指南中第Ⅳ．A节所述的平面图上标明无菌灌装区的位置。2．容器——胶塞密封系统的类别及规格。3．每—容器中所灌装培养基的体积。4．所用培养基的类型。5．所灌装的瓶数。。6．所培养的瓶数。7．阳性对照数。8．培养的参数。应说明每—组培养基灌装品培养的时间、温度及其中任何—组在二个(或二个以上)不同温度下培养的有关详细情况。9．每次培养基灌装的日期。10．模拟资料。应详细说明用以模拟正常生产每—步作业的操作和规程，其内容可包括放慢生产速度、班次更换、设备故障及相应的维修、模拟冷冻干燥及置换西林瓶上部空间气体等。11．微生物监控应提供培养基灌装试验过程中获得的微生物监控资料。参阅本指南Ⅳ．F的内容。12．工艺参数应比较产品灌装和培养基灌装的参数，如灌装速度、体积、灌装的容器数或灌装持续的时间。E．培养基灌装失败时对产品应采取的有关措施应详细说明培养基灌装失败前后对所生产产品的处理意见，包括调查、回顾检查的细节及如何判定产品合格与否等方面内容。F．环境的微生物监控应详细说明正常生产及培养基灌装所采用的环境微生物监控计划，内容包括监控频率、监控的类型、监控点的位置、警告和采取措施的标准以及当超标时所采取措施的准确阐述。l．微生物试验方法应详细说明环境监控计划中所用微生物试验的方法及材料，包括样品的收集、转运、消毒剂的中和、培养及结果的计算。应对以下各项微生物污染源的监控及标准加以说明：a．空气微生物；b．表面微生物；c．人员微生物；d．水系统；c．产品原料、辅料及包装材料的污染菌。2．酵母菌、霉菌及厌氧菌应提供对酵母菌、霉菌及厌氧菌定期或日常监测方法的资料。3．超过标准应提供超标时所采取措施的详细资料。G．容器—胶塞系统及包装的完好性应对包括初期验证试验在内能证明容器—胶塞系统阻隔微生物的方法及结果进行总结，并详细说明稳定性试验所用的规程。对初期容器—胶塞系统的微生物验证试验而言，通常认为产品的无菌检查是不足以说明问题的。应提供并说明容器—胶塞系统完好性试验方法的灵敏度。H．无菌检查的方法及判定合格的标准无菌检查的方法应详细阐明，包括生产过程中代表性样品的取样计划，对一官方标准收载的产品而言，当试验的方法和官方规定的方法有显著差别时，应提供该方法和官方规定方法等效的证据。应对在隔离系统内进行的试验做出说明。必要时，应提供隔离系统验证的有关资料。I．细菌内毒素试验及其方法必要时，应详细阐明产品细菌内毒素试验的方法，内容包括实验室确认、抑制试验和过敏(假阳性)试验与结果、最小检出浓度及最大有效稀释度的测定。详见我局“人体及兽用非肠道用药、生物制品及医疗器具最终产品内毒素试验鲎试剂法验证指南”。J．制订及遵循正式书面规程的证据应提供制订及遵循上述各项正式书面规程的证据。标准操作规程或标准操作规程的清单或上报有关记录，可作为上述各项证据的部分内