大豆苷元结构改造及其抗缺氧活性研究进展

大豆苷元结构改造及其抗缺氧活性研究进展摘要大豆苷元又称大豆甙元，化学名称4′,7-二羟基异黄酮，为类白色或淡黄结晶性粉末，天然品存在于豆科植物如葛根和大豆等植物中，生物活性较好。大豆苷元可减少小鼠在各种缺氧条件下的耗氧量，显著地改善小鼠缺氧状况。但是由于大豆苷元两个酚羟基的存在，其透膜性和水溶解性均较差，口服吸收差，限制了它的广泛应用。近几年，研究者们以大豆苷元为原型药物，通过改造化学结构，寻找生物活性更优的大豆苷元衍生物。大多衍生物的抗缺氧活性都显著提升。本文通过对近几年的抗氧化活性改造方面的研究进行综述，为其在抗氧化活性方面的进一步研究提供理论支持。关键词：异黄酮；大豆苷元；结构改造；抗缺氧活性Structuralmodificationandanti-hypoxiaactivityoftheDaidzeinAbstractDaidzein(4',7-dihydroxyisoflavone)isthemainactiveconstituentofPueraria

lobata

(Willd.)

Ohwi,

and

it

has

many

pharmacyological

activities.

Because

ofthepoor

solubility,the

curative

effect

of

daidzein

is

slowly.To

solve

this

problem,

theresearchersmodify

daidzein

with

chemical

methods.Many

newderivatives

are

obtained.

The

biological

activities

of

resistanceto

hypoxia

ofthem,theresultsshowthat

the

biological

activities

of

resistance

to

hypoxia

of

themarebetterthandaidzein's.Keywords:Isoflavone,

Daidzein,

Structural

modification,

Resistance

of

hypoxia.将中文摘要改后，修改下英文将中文摘要改后，修改下英文前言大豆苷元又称大豆甙元，化学名称4′,7-二羟基异黄酮。其主要存在于豆科植物如葛根和大豆中，药理作用广泛。大豆苷元具有明显的抗心率失常和抗缺氧作用，在维持血管系统稳定性方面有特效，常用于心脑血管疾病的辅助治疗[1-3]。此外，大豆苷元可明显改善心肌及脑供氧量，对心肌缺氧损伤有效果显著的治疗作用，并能显著延长小鼠在各种缺氧条件下的存活时间。近年来，其在骨质疏松、酒精中毒及更年期综合征等疾患的治疗中也取得了一定进展[4-7]。且大豆苷元毒性很低，表现出很好的开发应用价值这里整段你都没有提到抗氧化活性，但是文中都是抗氧化活性的改造，建议重点补充。这里整段你都没有提到抗氧化活性，但是文中都是抗氧化活性的改造，建议重点补充大豆苷元化药中羟基的存在，极性大，脂水分配系数低，透膜性差；且化合物中存在两个羟基时，在分子间和分子内易形成氢键，水溶解性会大大下降。大豆苷元在进入体内后，羟基极易与内源性的水溶性小分子共价结合失活，随尿液排出，导致其口服吸收率低，需较大剂量才有抗缺氧效果。因此，以大豆苷元为原型药物，通过改造其化学结构，以改善溶解性或透膜性，来寻找生物活性和口服吸收均较高的衍生物，扩展其临床上的应用范围。1.大豆苷元标题中你写的是大豆苷元，但是后面有很多药理作用你写的葛根素，他们两者都属于异黄酮但是从结构上看标题中你写的是大豆苷元，但是后面有很多药理作用你写的葛根素，他们两者都属于异黄酮但是从结构上看他们不一样。建议你看看应该都写成大豆苷元还是都概括成异黄酮类化合物，请仔细看看我给你标黄的内容，看是否需要修改看是否与标题对应1.1作用于心血管系统1.1.1对心肌缺血的影响大豆苷元能对抗心肌缺血缺氧性损伤，其作用机制可归结为以下几方面[8-11]：（1）扩张冠状血管，提高血流量；（2）发挥抗血小板聚集作用。1.1.2对心律失常的影响心律失常动物实验表明，葛根素、大豆苷及大豆苷元对急性心肌缺血及外源性药物如乌头碱、肾上腺素、氯化钙等诱发的心律失常均有良好的改善作用[12]。其作用机制可能是：对心肌细胞的内向钾离子通道Ik1请查一下，这三个是否都是下标吗？有抑制作用，随着大豆苷这是是葛根素？有没有大豆苷？如果怕重复的话可以写出葛根素等或者大豆苷等浓度的增加，抑制作用逐渐增强，而对外向钾离子通道I请查一下，这三个是否都是下标吗？这是是葛根素？有没有大豆苷？如果怕重复的话可以写出葛根素等或者大豆苷等1.1.3对高血压的影响大豆苷元可与其他药物合用，缓解高血压引起的各种症状。降压机制：在抑制RAS的基础上，纠正高压状态血栓素A2(TXA2)和前列环素(PGI2)的失调状态，从而发挥缓解血管张力，保护内皮系统功能的作用[14]建议这种文献标注在，引用的整句结尾。此外，动物研究结果也表明，大豆苷元可有效降低代谢综合征大鼠的血压，使其控制在理想范围内[15]。建议这种文献标注在，引用的整句结尾1.2雌激素样作用大豆苷元在治疗女性心血管疾病、子宫内膜癌等疾病方面效果极佳。推测机制可能是大豆苷元中的两个羟基可以与雌激素受体以氢键的形式互补结合，发挥良好的生物活性。1.3脑神经保护作用大豆甘元可以通过直接扩张脑血管、增加脑血流量和供氧量，改善大脑的能量代谢，减少神经功能障碍的发生。张静等[16]通过中断大鼠两侧颈动脉主干制备慢性缺血引起的血管性痴呆动物模型，发现大豆苷元能葛根素和葛根大豆苷元都是葛根中的成分，两者不一样，标题中是介绍大豆苷元的提高模型大鼠的学习能力，并对大鼠的学习和记忆能力有保护作用。另有研究表明，大豆苷元可抑制脑组织中促凋亡基因表达并防止突触体钙超载，有效减少海马神经元凋亡和神经细胞毒性损伤，达到保护脑神经的功效[17]葛根素和葛根大豆苷元都是葛根中的成分，两者不一样，标题中是介绍大豆苷元的1.4解酒作用大豆苷元可以加速肝脏对酒精的代谢，降低酒精对肝脏的损伤程度。李晓军[18]进行中药葛根治疗酒精性中毒的药效及药理分析研究，结果显示采用中药葛根煎汤代茶饮的患者血中乙醇浓度显著降低，其可能是葛根中富含的葛根素在乙醇的肠胃吸收及代谢解毒发挥作用，从而使血中乙醇浓度下降，从而起到解酒作用。王晶等[19]进行了不同剂量的葛根素与解酒效果的相关性的研究，结果显示不同剂量的大豆苷能显著缩短醉酒小鼠的醒酒时间，且发现葛根素剂量与其解酒效果之间存在正性相关关系，葛根素对急性酒精中毒导致的小鼠肝损伤具有保护作用。1.5抗氧化与抗缺氧作用葛根大豆苷元可显著提升机体的抗氧化能力。动物研究结果表明，大豆苷元可有效降低衰老小鼠动物模型血清脂质氧化水平，提高超氧化物歧化酶活力，对衰老小鼠动物模型的抗氧化效果较好[20]。此外，葛根素在提高小鼠耐缺氧能力方面具有独特活性，对小鼠的常压缺氧、减压缺氧、氰化钾所致组织缺氧等都有显著地延长存活时间的功能，与对照组相比差异显著[21]。1.6抗肿瘤作用葛根素大豆苷元通过促进肿瘤细胞特定凋亡基因的表达，对肿瘤细胞产生代谢拮抗作用。潘良明等人[23]建立前列腺癌细胞模型，随后采用葛根素处理癌细胞，结果表明葛根素可以通过调节增殖蛋白的活性，抑制前列腺癌细胞的增殖，同时升高凋亡蛋白的表达，导致癌细胞凋亡。此外，大豆苷元可抑制白血病细胞HL-60的增殖，特别是与乳香的有效成分联合应用时，对HL-60细胞有明显的抑制和分化诱导作用[23]。综上所述，大豆苷元的药理作用广泛，涉及维持心血管系统稳定性、保护抗缺氧、抗炎、改善代谢与免疫功能等各个方面，也可用于突发性耳聋、妇女更年期综合征等疾病的治疗。而且其在体内易发生结合反应而代谢失活，药物蓄积的副作用小，临床应用的安全性高。2.大豆苷元结构改造及其抗缺氧活性的研究2.1葛根大豆苷元作用的化学基础[24,25]化学药物是通过与受体分子的键合来发挥作用，可以与受体互补结合发挥最大活性作用的药物结构为特异性的优势构型。药物分子内主要结构的立体构型与特殊取代基的相对方位等结构因素极为重要，犹如药物分子上发挥药理作用的药效基团一样。因此，改变结构特异性药物的化学结构，会影响其与受体的互补结合力，最终导致其与生物活体分子的相互作用改变。故常常改变化学药物的结构性质，来确定药物的结构性质与生物活性的关系。葛根黄豆甘元的构效关系考察就是根据这一方法来进行的。吕欣然等[25]研究发现葛根能对抗异丙肾上腺素诱发的离体或在体心脏的兴奋作用。此外，葛根这里是葛根？还是葛根大豆苷？葛根包括的成分很多大豆苷元尚能降低血压及心肌耗氧量，这些结果表明葛根大豆苷是一种有效的β-受体阻滞剂。这里是葛根？还是葛根大豆苷？葛根包括的成分很多2.2β-受体拮抗剂的构效关系：图1.β-受体拮抗剂作用机制图葛根是葛根大豆苷元还是葛根黄豆苷元，建议统一说法大豆苷元为β受体拮抗剂，根据β受体拮抗剂的构效关系可知：大部分β受体拮抗剂都有苯乙醇胺的基本结构（如图1）。苯氧丙醇胺类因醚结构的存在，与β受体的亲合力增加。胺基氮原子上无取代基时，活性弱。在β受体拮抗剂中，在芳香环上取代基是吸电子的β受体拮抗剂多具内在拟交感活性，抗缺氧活性弱。是葛根大豆苷元还是葛根黄豆苷元，建议统一说法葛根大豆甘元结构中虽无发挥药效基本结构，但具酚经基结构，为β受体拮抗剂的等效构象。因而可以激活β受体，增加与β受体亲合力，产生药效。2.3大豆苷元结构改造及衍生物与抗缺氧作用的关系图2.大豆苷元结构式以为你涉及到很多4-7以为你涉及到很多4-7-建议你在结构中写出编号如图2所示，大豆苷元具有极性基团羟基，脂水分配系数低，透膜性差，同时由于羟基在分子间形成氢键，水溶解性也较差。此外，大豆苷元进入体内迅速被吸收代谢，进行II相生物转化反应失活。故结构修饰首先对两个极性基团-OH进行改造，也可对2位和3'位取代基进行改造，来改变大豆苷元的溶解性和药理效应，以下对大豆苷元不同位置取代基对抗缺氧作用的影响进行讨论：2.3.14'位取代基对抗缺氧作用的影响图3.4'位取代基结构通式表14'位取代基对抗缺氧作用的影响通式R1R2药效A1-OH-OH**A2-OH-H-A3-OH-Cl-A4-OH-NO2-A5-OH-OCH3***A6-OH-NHCOCH3**A7-OH-NH2-**原结构药效-药效减弱及丧失***药效增强由表1可以看出，当大豆苷元4'位的羟基被给电子基取代后(A5)，抗缺氧作用增强；被吸电子基团取代后(A7)、(A2)、(A3)，抗缺氧作用减弱;氨基乙酰化后(A6)抗缺氧作用较氨基取代化合物强；可见4'位的不同取代基对抗缺氧活性有一定影响[26]。通过抗缺氧实验可以发现吸电子基团的取代(A3、A4)对抗缺氧作用不利，这可能是由于吸电子效应，使苯环上的电子云密度降低，从而与受体的电性亲和力下降，生物活性下降。氨基取代物(A7)经乙酰化成(A6)后抗缺氧活性增加，推测是由于(A6)中-NH-的存在，与β受体拮抗剂构象等效，增加其与β受体的亲合力产生抗缺氧活性。化合物(A2)的活性相比原型药物大豆苷元，活性消失，证明大豆苷元上的羟基是保持抗缺氧药效的必需基团。2.3.27位取代基对抗缺氧作用的影响图4.7位取代基结构通式表27位取代基对抗缺氧作用的影响通式R1R2药效B1-OH-OH**B2-OCON(CH3)2-OH***B3-OH**B4-OH***B5-OH****原结构药效-药效减弱及丧失***药效增强仇峰[27]等采用前药原理中的拼合法，拼合成大豆苷元氨基甲酸酯类衍生物(B2-B5)，采用常压耐缺氧试验对目标化合物的药理活性进行评价，发现化合物B2和B4具有优于母体化合物的抗缺氧活性，而化合物B5和B3的抗缺氧作用则等价于母体化合物，而且化合物B4和B5口服生物利用度远高于其原药大豆苷元。2.3.34',7位双取代对抗缺氧作用的影响图5.4',7位双取代大豆苷元结构式这里是异黄酮？应该是大豆苷元吧这里是异黄酮？应该是大豆苷元吧表34',7位取代基对抗缺氧作用的影响通式R1R2药效C1-OCH2CH2N(C2H5)2-OCH3-C2-OCH2COOC2H5-OCH3***C3-OCH2COOH-OCH3**C4-OCH3-OCH2CH2N(CH3)2****C5-OCH3-OCH3-C6-OCH2COOC2H5-OH-C7-OCH2COOC2H5-OCH2COOC2H5***C8-H-OCH3-**原结构药效-药效减弱及丧失***药效增强 ****药效显著增强由表3可以看出，三种化合物(C2、C6和C7)7位取代基均为乙氧羰基次甲氧基(-OCH2COOC2H5)，其中（C2、C7）作用强于C6，证明了醚功能基对β受体拮抗剂的重要作用，并说明了4'位取代基甲氧基与乙氧羰基次甲氧基作用相似。相比7-羟基-4'-甲氧基异黄酮(A5)，7位羟基被氢取代后的化合物(C8)无效，推测7-羟基可能也是发挥抗缺氧活性的药效基团。2.3.42位取代基对抗缺氧作用的影响图7.2位取代异黄酮结构式表52位取代基对抗缺氧作用的影响通式R1R2R3药效E1-OH-OH-H**E2-OH-OH-CH3-E3-OH-OCH3-CH3-E4-OH-OCH3-H***E5-OH-OH-CH3******原结构药效-药效减弱及丧失***药效增强 ****药效显著增强邵国贤[26]等通过比较比较E1-E4（表5中所示）发现在2位多一个-CH3，导致抗缺氧活性消失，推测可能是因为2位-CH3的立体空间位阻影响了受体与吡喃酮环上的氧原子接近，同时也使苯环与吡喃酮环之间的平面性受到影响，因此导致2-甲基取代化合物活性消失。但纪庆娥[30]等合成的化合物(E5)在2位也有甲基取代，却有显著的抗缺氧作用。由此可见2位取代基对抗缺氧活性的影响较为复杂，尚待进一步的考察。2.3.53'位取代基对抗缺氧作用的影响图8.3'位取代异黄酮结构式表63'位取代基对抗缺氧作用的影响通式R1R2药效F1-OCH3**F2-OCH3***F3-OCH3-F4-OCH3**F5-OCH3**这里三线表格格式不对这里三线表格格式不对按照你之前的改正**原结构药效-药效减弱及丧失***药效增强 在化合物F1-F4中，F2的抗缺氧活性最强，推测是由于哌啶次甲基的电子作用最强，使苯环上电子云密度增加且立体位阻小，使之与β受体结合的亲合力增加。F1、F4和F5的抗缺氧活性与原型药物等价类似的描述你之前也出现过，但是出现了母药母体化合物原型药物，这三个概念是有差别的建议你统一一下说法，哪种描述更适合，而F3的抗缺氧活性则丧失。研究发现，化合物F4类似的描述你之前也出现过，但是出现了母药母体化合物原型药物，这三个概念是有差别的建议你统一一下说法，哪种描述更适合2.3.6磺酸酯类衍生物对抗缺氧的影响把这一节往后面放放，写在磺酸盐前面，先把取代基的影响写了把这一节往后面放放，写在磺酸盐前面，先把取代基的影响写了在写其他的衍生物图6.磺酸酯类衍生物结构通式表4磺酸酯类衍生物对抗缺氧的影响通式R1R2药效D1苯磺酰基-H溶解性和生物利用度大幅提升D2苯磺酰基D3-CH2CH3D4-CH3D5-COCH3研究表明，化合物D1-D5[28,29]从根本上改善了大豆甘元水溶解性，提高了其口服吸收率。目标化合物的透膜性与水溶解性均有极大的提高，分子型药物比例高，表明苯磺酰基的引入，大大增加了原型药的溶解性以及药理活性。2.3.7磺酸盐衍生物对抗缺氧的影响图9.磺酸盐衍生物结构通式表7磺酸盐衍生物对抗缺氧作用的影响通式RM药效G1-CH3Na+抗缺氧缺血效应显著提升G2-HNa+G3-CH3Co2+刘谦光[31]等利用磺化反应合成出强水溶性大豆苷元磺酸钠G5-G7，发现它们的抗缺氧缺血作用明显优于大豆苷元。3.展望综上所述，一系列的研究都以大豆苷元为原型药物，加以结构改造，希望改善溶解性与透膜性差的缺点，增加口服吸收，提高生物有效利用度。但是，迄今还未发现药效稳定的大豆苷元前药衍生物，也无研究搞清楚大豆苷元的生物利用度低的根本原因。只有明确了大豆苷元的药代动力学性质，理解了导致大豆苷元的口服吸收率低的根本原因，利用前药原理，才可能找到问题得以解决的途径。因此，设计在生物体内代谢稳定的大豆苷元脂溶性与水溶性前药，成为大豆苷元研究和利用的一个重要方向。参考写参考文献的标点时候，以英文半角写，标点后加空格写参考文献的标点时候，以英文半角写，标点后加空格如,.[1]楚纪明,马树运,李海峰等.葛根有效成分及其药理作用研究进展[J].食品与药学,2015,17(2):142～146[2]谭家林,文颖娟,樊一波.葛根及其复方治疗糖尿病心肌病研究进展[J].亚太传统医药,2018,14(1):76～78[3]邹东洋,董桂英.葛根治疗心脑血管病的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2017,15(23):2992～2993[4]程斯倩,陈雪,于馨洋等.葛根异黄酮药理作用的研究进展[J].吉林医药学院学报,2013,34(1):46～49[5]Tripathi

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