结核病化学治疗研究年度进展2025

结核病化学治疗研究年度进展2025【摘要】近年来，抗结核药物研发与治疗策略取得显著进展，结核病治疗正加速迈入“短程化、全口服化与个体化”新阶段。近1年来，短程含利福霉素类预防性治疗方案（1HP、3HP、4R）在不同人群中均展现出高依从性与良好安全性，氟喹诺酮类药物用于耐多药结核密接者的预防亦获得重要循证支持。在临床治疗领域，多项Ⅱ期及Ⅲ期研究进一步验证了新机制药物与优化方案的临床价值，新药如Telacebec、Quabodepistat、Sutezolid和Delpazolid表现出优异的杀菌活性与较低毒性，为疗程进一步缩短和联合方案优化奠定基础。BPaL/BPaLM系列方案在多国真实世界研究中实现高治愈率、快速菌转阴化与良好耐受性；9个月（以贝达喹啉+利奈唑胺+氟喹诺酮类为核心）及6~9个月（多种组合）全口服方案在不同耐药谱与地区条件下亦取得相近疗效，为普托马尼供应受限地区提供了可行替代选择。针对药物敏感肺结核，4个月利福喷汀莫西沙星方案（2HPZM/2HPM）已被指南推荐。总体来看，结核病化学治疗正从传统的统一疗程向精准分层与个体化治疗转变。未来发展将聚焦四个方向：新机制药物与创新组合、基于药代/药效学及治疗药物监测的精准管理、特殊人群的安全性与分层策略，以及依托真实世界数据形成的科学证据，推动全球化共识与本地化实践的协同落地。本文系统总结了2024年10月至2025年9月间结核病化学治疗研究进展，重点聚焦预防性化学治疗、药物敏感与利福平耐药结核病治疗的创新与实践，为我国结核病防控策略提供参考。结核病仍是全球公共卫生领域面临的重大挑战。世界卫生组织（WHO）2024年报告显示，全球新发结核病例超过1000万例，死亡约125万例［1］。耐药结核负担持续上升，已成为制约“终结结核战略”实现的主要障碍。2023年，全球估计有40万例耐多药或耐利福平结核（multidrugresistantorrifampicinresistanttuberculosis，MDR/RRTB）患者，但其中仅约44%被确诊并接受治疗，全球治愈率仅为68%［12］。MDR/RRTB与广泛耐药结核（extensivelydrugresistanttuberculosis，XDRTB）的常规治疗普遍存在疗程漫长、药量庞大及注射药物使用频繁等问题，导致患者依从性差、治愈率偏低。尽管6个月标准疗程对药物敏感型肺结核有效，但治疗负担较重，需长期联合多种药物（2HRZE/4HR）并进行直接督导治疗，严重影响患者依从性与可持续性［3］。而耐药则进一步加重了治疗难度，药物疗效下降且毒性和成本上升。如何在确保疗效的同时提升安全性和依从性，成为全球耐药结核病防控的核心问题。近年来，结核病化学治疗正处于关键转折阶段。自20世纪80年代以来，首次出现了4个月的药物敏感型肺结核短程治疗方案［利福喷汀（Rifapentine，P）+莫西沙星（Moxifloxacin，M）］，在12个月随访中显示与传统6个月方案疗效相当［4］。此外，针对耐药结核，6个月方案：贝达喹啉（Bedaquiline，B）、普托马尼（Pretomanid，Pa）、利奈唑胺（Linezolid，L）与莫西沙星（BPaLM方案）已成为≥14岁MDR/RRTB及广泛耐药前结核病（preextensivelydrugresistantTB；preXDRTB）患者的首选方案［5］；若存在氟喹诺酮耐药，可去除莫西沙星并继续使用BPaL方案。这些突破标志着结核病治疗进入“短程化、全口服化与高耐受性”新时代。然而，如何进一步提升疗效、简化方案并扩大适用人群，仍是未来研究重点。当前抗结核药物研发管线活跃度为近数十年之最［6］，既包括基于新机制的候选药物［7］，也涵盖经重新定位或结构改良的老药新用方案［8］。然而，从实验室研究到临床应用的成功转化仍面临诸多挑战，主要受限于缺乏可靠且简化的模型体系来评估新药及药物组合的疗效与安全性，亟需建立更加完善与高效的转化研究体系与方案优化框架［9］。与此同时，结核病预防性治疗策略也在不断优化。短程含利福霉素类方案，如每日异烟肼（Isoniazid，H）/利福喷汀（1个月）方案（1HP）、每周1次的异烟肼/利福喷汀（3个月）方案（3HP）、每日异烟肼/利福平（Rifampicin，R；3个月）方案（3HR）以及每日利福平（4个月）方案（4R），在不同人群中均显示出高依从性与良好安全性；针对MDRTB接触者的氟喹诺酮类预防治疗亦获得循证支持。这些策略的进步正在推动全球结核病防控由“统一疗程”向“分层化与个体化管理”转变。本综述系统梳理了2024年10月至2025年9月间抗结核药物研发与治疗策略的主要进展，综合国际最新指南及高质量临床研究证据，重点介绍了潜伏结核感染预防治疗的优化与扩展、药物敏感型及耐药型结核治疗方案的创新与实践。文章着重讨论新药物、剂量优化、新组合及疗程缩短等核心领域的最新成果，旨在为我国结核病防控与临床实践提供循证依据，并为未来研究方向和我国治疗策略的发展提供参考。一、结核病预防性化学治疗的优化与扩展（一）短程含利福霉素类预防治疗方案研究进展对潜伏结核感染者实施有效的预防性治疗是实现“终结结核战略”的关键措施。近年来，WHO基于多项随机对照试验证据，推荐采用含利福霉素类药物的短程预防治疗方案，包括3HP、1HP、3HR以及4R。这些方案在维持与传统6~9个月异烟肼单药方案（6~9H）相似的预防效果的同时，显著改善了依从性并减少了肝毒性事件。然而，其大规模推广仍面临剂量优化、药物相互作用及安全监测体系等方面的挑战。在一般人群中，有多中心随机对照试验比较了1HP（每日利福喷汀联合异烟肼，疗程28d）与3HP（每周1次利福喷汀联合异烟肼，共12剂）的疗效与安全性，结果显示完成率相当（82.9%比84.5%），两组均以轻中度不良反应为主：1HP组以轻度皮疹为主要表现，3HP组以流感样反应为主，提示1HP方案具有良好的依从性与安全性［10］。中国研究者进一步在矽肺人群中提出创新性“1H3P3”方案（利福喷汀450mg+异烟肼400mg，每周3次口服），系统性药物反应发生率由10.8%降至0.8%，疗程完成率达92%，3年随访中结核病发病风险下降74%，显示出在职业暴露高风险人群中的良好适用性［11］。在儿童人群中，1HP方案的疗程完成率高达98.8%，总体安全性良好，但低龄（≤2岁）或低体重（≤15kg）儿童中药物暴露水平偏低，提示需进一步优化体重分层的药代动力学给药方案［12］。此外，欧洲随机对照研究发现4R与3HR两种短程方案在疗程完成率（77.9%比75.9%）与安全性方面相近，提示可依据药物可获得性及资源条件灵活选择［13］。在HIV感染者中，美国AIDSClinicalTrialsGroupA5372研究证实，将多替拉韦剂量加倍并联合1HP方案可维持充分的药物暴露与病毒学抑制，且未发生严重不良事件或停药［14］。这一发现为抗病毒治疗与预防治疗的药物相互作用管理提供了重要参考。总体而言，含利福霉素类短程预防治疗方案在成人、儿童及高危人群中均显示出高完成率、良好耐受性和确切的预防效果。近年来，针对特殊人群的研究持续推进。DOLPHINMoms试验（NCT05122026）在HIV感染女性妊娠期中评估1HP与3HP联合多替拉韦的药代动力学和病毒学抑制情况，阶段性结果已在ConferenceonRetrovirusesandOpportunisticInfections2025会议（美国旧金山）公布，显示两种方案均能维持足够药物暴露且安全性良好。DOLPHINKids试验（NCT05122767）则在接受多替拉韦治疗的儿童中研究3HP方案的安全性、耐受性及剂量优化，预计2025年12月完成。这些研究的持续开展，将进一步完善短程含利福霉素类预防治疗在不同人群中的适用性和安全性证据。（二）耐多药结核暴露者的预防策略MDRTB接触者的预防管理是结核病防控体系中的关键环节。2024年公布的两项里程碑式随机对照试验：VQUIN研究（越南）与TBCHAMP研究（南非），分别评估了左氧氟沙星（Levofloxacin，Lfx）在MDRTB接触者中的预防疗效。尽管单项研究结果未达统计学显著性，但两项研究的合并荟萃分析显示左氧氟沙星可使结核发病风险降低约60%，且在儿童人群中表现出良好的安全性与依从性［1517］。然而，在成人患者中仍观察到较高比例的肌肉骨骼相关不良反应，提示需进一步优化剂量及监测策略。一项基于儿童药代动力学模型的研究指出，按体重分层给药可改善左氧氟沙星的暴露水平并简化剂量设计，为个体化治疗提供依据［18］。除氟喹诺酮外，异烟肼在MDRTB接触者中亦发挥一定的保护作用。一项多国个体患者数据荟萃分析显示，异烟肼（6个月）方案可降低结核病发病率约57%，在高负担国家儿童中预防率可达73%［19］。但法国一项对958株MDRTB分离株的基因型分析发现，93.1%对异烟肼呈高水平耐药，其中katG基因突变比例高达87.4%，这对高剂量异烟肼的临床有效性提出挑战［20］。因此，异烟肼仍应谨慎评估。根据WHO2024年更新的耐药结核管理指南，建议对高风险MDRTB家庭接触者，在个体化风险评估基础上，优先考虑使用氟喹诺酮类药物（如左氧氟沙星）进行预防治疗［2122］。然而，随着preXDR/XDRTB比例上升，现有方案的适用性面临挑战。为此，正在进行的两项关键临床试验：PHOENIxMDR研究（NCT03568383）与BREACHTB研究（NCT0656848）分别评估德拉马尼（Delamanid，D）与贝达喹啉作为新型预防治疗药物的可行性与安全性。PHOENIx试验旨在比较德拉马尼与异烟肼预防MDR/XDRTB的效果，而BREACHTB则探索为期1个月的贝达喹啉单药方案在MDRTB接触者中的预防潜力。抗结核药物与方案的创新与研发（一）抗结核药物研究1.老药新用与剂量再探索（1）利福平：利福平作为一线抗结核药物，其标准剂量（10mg/kg）已确立核心地位。然而，在部分临床情境下，利福平存在药物暴露不足从而限制疗效的风险。尤其在药代动力学变异显著或感染部位药物渗透受限的患者中，标准剂量可能难以达到最佳杀菌暴露水平。在结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis，TBM）中，提高利福平剂量可显著改善中枢神经系统暴露。一项纳入48例TBM患者的多中心临床研究表明，利福平35mg/kg可显著提高脑脊液药物浓度，更易达到最低抑菌浓度目标［23］。系统评价亦显示，与标准10mg/kg相比，35mg/kg可在治疗8周时显著提高痰培养转阴率（RR=1.3，95%CI：1.1~1.7）［24］。然而，剂量提升同时伴随安全性风险增加。研究发现，当利福平剂量≥40mg/kg时，3级及以上不良事件（尤其肝毒性）风险明显升高（RR=4.8，95%CI：1.1~25）［24］。另一项荟萃分析显示，尽管>10mg/kg剂量未显著提高治疗成功率，但可能降低治疗失败、复发及全因死亡风险；然而，当剂量超过20mg/kg时，肝损伤风险明显上升［25］。因此，高剂量利福平方案虽展现潜在疗效优势，仍需在疗效与安全性之间实现个体化平衡。在特殊人群中，利福平暴露不足问题更为突出。印度一项前瞻性研究提示，孕妇的利福平暴露水平显著低于非孕妇：其血药峰浓度（Cmax）常低于8mg/L的目标阈值，孕期受试者中未达到充分暴露者占多数［26］。研究者建议，应在妊娠期探索剂量优化策略或引入治疗药物监测，以确保暴露充足并避免治疗失败。总体而言，现有证据支持高剂量利福平（20~35mg/kg）在部分患者群体中具有潜在获益，尤其是TBM患者及药代动力学快速清除型人群。但安全性风险不容忽视。目前，OptiRiMoxTB（NCT05575518）与PORT（NCT06057519）两项Ⅲ期临床试验正在进行，前者评估高剂量利福平联合莫西沙星的4个月短程治疗方案，后者探索在不同风险人群中的利福平剂量优化策略。两项研究均预计于2026年公布主要结果，或将为利福平剂量优化与短程治疗标准的确立提供关键循证依据。（2）利福喷汀：在Study31/A5349试验的糖尿病亚组分析中，4个月利福喷汀+莫西沙星方案在疗效上不逊于标准6个月治疗，并呈现最低的不良结局发生率［27］。（3）左氧氟沙星：左氧氟沙星作为氟喹诺酮类的代表药物，在MDRTB治疗中仍是核心药物之一。最新研究显示［28］，在MDRTB治疗中，高剂量左氧氟沙星（750~1500mg/d）虽可显著增加药物暴露水平，但并未缩短痰培养转阴时间，8周时的培养转阴率在69.3%~78.3%。然而，高剂量组的不良事件风险明显升高（严重不良事件发生率37.0%比16.0%），其中QT间期延长与高尿酸血症的发生更为常见。结果提示，左氧氟沙星的暴露疗效关系可能存在平台效应，在超过一定剂量后疗效提升有限，而毒性风险显著上升。在特殊人群方面，一项前瞻性药代动力学研究发现，孕期左氧氟沙星清除率较非孕期增加约38.1%，导致孕妇的血药暴露水平显著降低，Cmax与AUC024均明显下降（P<0.05）［2930］。为维持与非孕期相当的血药浓度，研究者建议孕期剂量可适当增加250mg/d剂量。这一结果提示，在孕期生理性药动学改变背景下，应优化暴露水平，避免治疗失败或获得性耐药的发生。（4）利奈唑胺：利奈唑胺（Linezolid，L）作为噁唑烷酮类抗生素，是MDR/RRTB治疗方案中的关键药物，其疗效确切，但剂量依赖性毒性（尤其骨髓抑制与周围神经病变）限制了长期使用。在儿童MDR/RRTB人群中，一项药代/毒性关联研究显示，利奈唑胺暴露（AUC024）与3~4级贫血风险呈显著正相关：每增加1mg·h/L，重度贫血风险上升1.012倍［31］。研究建议在儿童中维持10~15mg·kg-1·d-1剂量，并结合治疗药物监测以降低毒性风险。北美一项真实世界治疗药物监测队列研究（500例患者，1604个血样）发现，近半数样本显示利奈唑胺浓度不在目标范围之内（12~26μg/ml），提示应加强治疗药物监测以纠正剂量偏差、避免亚治疗量暴露［32］。BPaL治疗框架下的剂量优化研究，为利奈唑胺的毒性管理提供了更具体的循证依据。针对preXDRTB或不耐受/治疗失败的MDRTB患者，26周疗程中利奈唑胺600mg/d与两种“先600mg后300mg”的结构性减量方案的治愈率相近（93%~94%），而减量组外周神经病变显著减少［33］。此外，另一项长期随访研究亦证实了结构性减量的策略可在维持疗效的同时显著改善安全性［34］。一项个体患者数据荟萃分析进一步提出更优的剂量策略：利奈唑胺600mg/d×16周➝300mg/d×8周在疗效（成功率约90.4%）与不良事件之间实现平衡；而1200mg/d×25周方案虽成功率更高（96%），但≥3级不良事件发生率最高（43%）［35］。这些结果支持在耐药结核治疗中采用结构性减量方案以兼顾疗效与安全性。在TBM这一特殊场景中，利奈唑胺的中枢神经系统渗透特性被进一步验证。研究显示，在HIV合并中重度TBM患者中，利奈唑胺联合利福平治疗4周，未观察到严重不良事件；12周病死率利奈唑胺组低于对照组（25%比45%），且患者的功能独立性评分更优，但差异未达统计显著［36］。提示利奈唑胺在TBM中可能具有神经保护性及生存获益，但仍需大样本随机对照试验加以证实。（5）其他关键药物的剂量优化与安全性研究：吡嗪酰胺（Pyrazinamide，Z）的药代变异性较大。Study31/A5349研究显示，吡嗪酰胺暴露（steadystateAUC）个体间差异高达7倍（151~1053mg·h/L），且疗效与暴露水平呈正相关，但毒性风险亦随暴露升高而增加［37］。体重对吡嗪酰胺清除率影响有限，研究者建议采用固定剂量1000mg/d策略，以在疗效与肝毒性之间取得平衡。日本老年患者队列研究显示，含吡嗪酰胺方案较不含吡嗪酰胺方案的过敏反应发生率略高（2.5%比1.4%），但肝功能损伤与住院病死率差异无统计学意义，总体耐受性良好［38］。乙胺丁醇（Ethambutol，E）方面，在HIV感染且低体重患者中血药暴露普遍偏低，可能导致疗效不足［39］。群体药代学模型提示，低体重者（<46kg）应适当增加约400mg剂量以达到目标暴露。剂量调整时应综合考虑体重与去脂体重的非线性影响，以避免因暴露不足引起耐药或治疗失败。氯法齐明（Clofazimine，C）在儿童RRTB治疗中的暴露显著高于成人。研究显示，在现行剂量2~7mg·kg-1·d-1下，儿童氯法齐明的周AUC中位数为162.9mg·h-1·L-1，远高于成人目标暴露60.9mg·h-1·L-1［40］。虽氯法齐明血药浓度与QT间期延长呈线性相关，但未出现QT间期≥500ms的个案，提示在常规剂量及监测条件下心脏安全性总体可控［4041］。环丝氨酸（Cycloserine，Cs）的疗效依赖于血药浓度，但高浓度亦与神经毒性密切相关。印度人群研究发现，患者的实际暴露水平整体略低于国际多中心研究报道值，清除率主要受去脂体重与肾功能影响［42］。模拟分析表明，当菌株最低抑菌浓度较高（≥16mg/L）或体重≥70kg时，常规250~500mg/d剂量可能不足，可增至约750mg/d以确保疗效，但需严密监测精神症状与周围神经病变。在贝达喹啉与德拉马尼的延长应用方面，来自16个国家、2553例MDR/RRTB患者的前瞻性多国队列研究显示，59%患者使用超过6个月贝达喹啉或德拉马尼；其中22.7%出现QT间期延长，多为轻度（1~2级），仅2.5%达≥3级［43］。QT间期延长风险主要集中于治疗前6个月，之后逐渐下降。在定期心电监测下，两药长期联合使用总体安全可行。2.抗结核新药早期临床试验研究（1）Telacebec（Q203）：靶向能量代谢的新机制。Telacebec是一种靶向结核分枝杆菌细胞呼吸链复合体Ⅲ的能量代谢抑制剂，具有全新作用机制。一项Ⅱ期随机临床试验纳入64例药物敏感性肺结核患者，比较Telacebec（100~300mg/d）与标准四联方案连续治疗14d的早期杀菌活性［44］。结果显示，Telacebec呈剂量依赖性杀菌效应，其中300mg组菌量平均每日下降（0.097±0.050）logcolonyformingunit（CFU），对照组为（0.200±0.073）logCFU，且不良事件轻微。这为未来与其他药物联合以实现疗程缩短与全口服方案优化奠定基础。（2）BTZ043与Quabodepistat（DprE1抑制剂）：BTZ043与Quabodepistat（OPC167832）均为靶向DprE1的新型细胞壁合成抑制剂。南非一项Ⅰb/Ⅱa期研究纳入78例新诊断肺结核患者，评估BTZ043剂量安全性与早期药效［45］。结果显示，药物耐受性良好，常见轻度恶心（8%）与头痛（7%），1000mg组杀菌活性最强，平均菌量下降0.115log10CFU·ml-1·d-1，与利福平相当。高脂饮食可使AUC升高约4.13倍，提示应随餐给药以提高生物利用度。目前，DECISION/UNITE4TB02（NCT05926466）Ⅱb期多臂剂量探索试验正在进行，评估BTZ043联合贝达喹啉及德拉马尼在药物敏感型肺结核中的早期治疗效果。研究旨在比较多种BTZ043剂量方案（500~1500mg），以确定最佳安全性与杀菌活性组合，为Ⅲ期短程全口服方案奠定依据。该研究结果预计将于Union2025年大会公布，或为含新靶点药物的全口服短程治疗策略提供重要循证支撑。另一项随机对照研究评估Quabodepistat（OPC167832）联合德拉马尼与贝达喹啉的疗效［46］。46例药物敏感型患者接受三药方案治疗14d后，菌量下降2.73log10CFU/ml，与标准四联疗法（2.71log10CFU/ml）相当，且未观察到严重不良事件。结果提示Quabodepistat联合现有药物可实现优良的安全性与早期杀菌效应，为构建含新靶点药物的短程全口服方案提供坚实依据。目前，一项Ⅱb/c期临床试验（Trial32320100006，NCT05221502）正在评估Quabodepistat+德拉马尼+贝达喹啉的4个月治疗方案，并以标准6个月HRZE疗程为对照。该研究旨在验证此新组合在药物敏感型结核中的疗效与安全性，以期实现疗程的进一步压缩。初步结果已在2024年Union大会上公布，显示该方案具有良好的可行性与安全性，但正式结果尚待进一步发表。（3）Delpazolid与Sutezolid：更安全的噁唑烷酮替代者：噁唑烷酮类药物是当前MDR/RRTB治疗的重要组成部分，Delpazolid与Sutezolid作为利奈唑胺的结构优化衍生物，旨在保持杀菌活性同时降低线粒体毒性与神经不良反应。PanACEADECODE01Ⅱb期临床试验评估Delpazolid联合贝达喹啉、德拉马尼及莫西沙星的疗效与安全性［47］。76例药物敏感型患者接受DPZ0~1200mg、1次/d或分次给药16周。结果显示，当AUC约50mg·h/L时杀菌效应达峰，最佳剂量为1200mg、1次/d，菌量下降速度较对照组快38%（P=0.025）。不良事件多为轻中度胃肠反应，未见周围或视神经病变。研究认为Delpazolid兼具良好疗效与耐受性，是利奈唑胺的潜在安全替代者。PanACEASUDOCU01Ⅱb期研究评估Sutezolid联合贝达喹啉、德拉马尼及莫西沙星治疗药物敏感型患者的药效与安全性［48］。75例患者接受Sutezolid0~1200mg、1次/d或分次给药12周，1200mg组菌量下降速率较对照组提高16.7%（95%CI：0.7~35.0），且药效尚未达平台，提示仍有进一步增强空间。安全性方面，未见外周或视神经病变，仅少数患者出现轻度肝功能异常或中性粒细胞减少，QT间期未超过470ms。此外，我国开展的WISH研究（NCT05824871）为一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验，旨在评估口服舒达吡啶（Sudapyridine，WX081）在RRTB患者中的疗效与安全性。该研究预计将于2026年10月完成，结果有望为我国口服新药在RRTB治疗中的应用提供重要依据。（二）抗结核新方案的创新与临床研究1.指南更新2025年，美国胸科协会（ATS）、美国疾病控制与预防中心（CDC）、欧洲呼吸学会（ERS）及美国传染病学会（IDSA）联合发布最新结核病治疗指南，对药物敏感型与耐药型肺结核的治疗策略进行了更新［3］。指南指出：①对于≥12岁药物敏感型肺结核患者，基于Study31/A5349试验的证据［4］，有条件推荐采用异烟肼、利福喷汀、莫西沙星及吡嗪酰胺4个月方案，以替代传统6个月疗程；②对于3个月至16岁、无MDR/RRTB怀疑的非重症儿童，依据SHINE试验结果，推荐使用4个月2HRZ（E）/2HR短程方案；③对于≥14岁利福平耐药且氟喹诺酮耐药或不耐受且未长期使用（短于1个月）贝达喹啉及利奈唑胺的患者，推荐基于NixTB和ZeNix证据的6个月BPaL方案；④对于利福平耐药但氟喹诺酮敏感的青少年与成年人，基于TBPRACTECAL试验，推荐采用6个月BPaLM方案，以替代15个月以上的传统疗程。总体而言，指南强调以“短程化、全口服化与高依从性”为核心目标，并提出应在治疗全程中强化药物敏感性检测与安全性监测，以实现疗效与安全的双重优化。2025年，WHO在2024年快报的基础上，正式更新了MDR/RRTB的治疗建议［49］。此次更新基于两项Ⅲ期临床试验——南非的BEATTuberculosis研究（NCT04062201）和多国的endTB研究（NCT02754765）的最终结果，标志着MDR/RRTB治疗进入短程、全口服化的新阶段。指南新增推荐6个月BDLLfxC方案（贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺、左氧氟沙星和氯法齐明），适用于无相关药物既往使用的MDR/RRTB或preXDRTB患者，可在未知或存在氟喹诺酮耐药时使用，并可推广至儿童、青少年及孕哺期女性。同时，在确认对氟喹诺酮敏感的患者中，建议采用9个月全口服方案，包括BLMZ、BLLfxCZ和BDLLfxZ，优先顺序为BLMZ>BLLfxCZ>BDLLfxZ；而含德拉马尼与氯法齐明的DCLLfxZ和DCMZ方案因复发率较高而不推荐。基于NixTB、TBPRACTECAL（NCT02589782）和ZeNix等试验证据，继续推荐在无耐药史的MDR/RRTB患者中使用BPaLM。总体而言，WHO2025指南确立了以BPaLM和BDLLfxC为核心的短程全口服治疗体系，强调药物敏感性检测、QT间期监测及安全随访，为不同人群提供了更有效、可行的耐药结核治疗选择。2.敏感肺结核方案：短程强化近年来，针对药物敏感性肺结核的短程强化方案研究显著推进，旨在通过引入高效药物或优化组合缩短疗程并提高依从性。然而，最新Ⅱ~Ⅲ期试验结果提示疗程压缩仍面临疗效与安全性的权衡。CloFastⅡc多国随机Ⅱc期临床试验评估了3个月利福喷汀氯法齐明强化方案在药物敏感型患者中的疗效与安全性［50］。研究共纳入104例患者（其中29%合并HIV感染），随机分配至实验组（异烟肼、利福喷汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇及氯法齐明，前2周氯法齐明300mg负荷）或标准6个月HRZE方案。结果显示，12周时两组培养转阴率相近（89%比90%），实验组中位培养转阴时间较短（6周比8周）；但65周时不良结局率在实验组明显升高（52%比27%，P=0.049），其中半数为培养复发病例。此外，实验组严重不良事件发生率显著上升（45%比16%，P=0.002），主要表现为肌酐升高、肝功能异常及QT间期延长。研究认为，该方案虽可加速菌学转阴，但复发率与毒性均较高。TRUNCATETBⅢ期研究评估了4种药物敏感型结核8周强化期治疗方案的疗效与安全性［51］。共674例患者被分配至标准24周疗程组或以下4种短程方案之一：①高剂量利福平（35mg/kg）联合利奈唑胺，并与异烟肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇联合使用；②高剂量利福平联合氯法齐明并配合异烟肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇；③利福喷汀联合利奈唑胺及左氧氟沙星，并与异烟肼及吡嗪酰胺联合；④贝达喹啉联合利奈唑胺，并配合异烟肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇。主要结果显示，标准组的不良结局率为4%，而上述4组方案分别为25%、13%、17%、14%。进一步分析显示，不良结局主要由复发驱动：标准组复发4例，而4种短程方案分别发生复发40例、10例、6例及21例。其中，贝达喹啉利奈唑胺组合疗效最优，在低菌负荷患者中表现出非劣效趋势（P>0.95），且安全性较好，仅7%出现3~4级贫血。总体而言，8周强化疗程的总体疗效仍低于标准疗程，但贝达喹啉利奈唑胺方案在低风险、低菌负荷患者中展现出潜在可行性与良好耐受性，为未来“超短程治疗”提供方向。3.利福平耐药肺结核方案：短程、口服化为实现更短、更安全、可灵活实施的耐药结核治疗方案，2024—2025年多项关键临床研究系统验证了不同全口服短程方案在各类耐药谱与多地区真实世界条件下的疗效与安全性。以下根据耐药类型与方案特征进行归纳。（1）6BPaL系列方案的真实世界证据：基于乌克兰国家结核病防治项目数据开展的一项回顾性分析共纳入460例耐药性肺结核患者：MDRTB（n=310）、preXDRTB（n=149）及XDRTB（n=1），用以评估BPaL或BPaLM全口服方案在真实世界条件下的疗效与安全性［52］。其中，BPaL方案疗程为6~9个月，BPaLM方案疗程为6个月。治疗方案的选择与耐药谱相关：大多数MDRTB患者接受BPaLM（98%），而preXDRTB患者主要接受BPaL（92%）。总体治疗成功率为86%（95%CI：82~89），其中MDRTB为84%，preXDRTB为89%，两组差异无统计学意义（P=0.2）；痰培养转阴中位时间7.7周（IQR4.7~10.5）。治疗失败率4.1%、失访率4.1%、病死率6.1%。严重不良事件发生率仅1.5%，最常见为轻度肝损伤和贫血。白俄罗斯/乌兹别克斯坦前瞻性真实世界研究纳入677例MDR/RRTB与preXDRTB患者，接受24周BPaL系列方案（BPaLM或BPaLC）［53］。总体治愈率高达93.6%（MDR/RR95.3%，preXDR90.4%），中位培养转阴时间27d（IQR26~31）；60d转阴率92.6%，90d达96.5%。治疗失败率0.7%，失访率3.0%，治疗期病死率1.6%，12个月复发率仅0.5%。严重不良事件发生率10.2%，主要为肝功能异常（19%）、胃肠道反应（10%）、贫血（6%）及QT间期延长（6%）。这些真实世界结果与TBPRACTECAL、NixTB及ZeNix等临床试验数据一致，显示BPaL系列方案可在不同耐药谱与多地区条件下实现高治愈率、快速杀菌及总体可控的安全性。（2）9个月新方案研究：endTBⅢ期随机对照试验系统评估了5种9个月全口服方案治疗利福平耐药且氟喹诺酮敏感（RR/FQS）结核患者的非劣效性［54］。关键药物包括贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺、左氧氟沙星或莫西沙星、氯法齐明及吡嗪酰胺。意向性治疗分析（n=699）显示，标准治疗成功率为80.7%，其中BCLLfxZ、BLMZ和BDLLfxZ三种方案分别达到或接近非劣效标准（成功率90.4%、89.0%和85.2%）；DCMZ方案成功率为83.2%，而DCLLfxZ方案未达非劣效。总体病死率为2.0%，复发率仅0.4%。≥3级不良事件发生率在55%~61%，与对照组（62.7%）相当，主要包括肝毒性（11.7%）、血液学异常（8.7%）及外周神经病变（4.0%），QT间期延长仅见于含BCLLfxZ\DCMZ方案（3%~4%）。研究结论认为，BLMZ、BCLLfxZ及BDLLfxZ方案在疗效与安全性方面均不劣于对照，可作为RR/FQS患者的有效替代治疗选择。哈萨克斯坦前瞻性多中心队列研究基于（贝达喹啉、利奈唑胺、左氧氟沙星）构建了三种9个月全口服方案：①加环丝氨酸+氯法齐明；②加德拉马尼+吡嗪酰胺；③加德拉马尼+氯法齐明。共纳入452例MDR/RRTB患者进入疗效分析［55］。结果显示，痰培养阳性患者中99.7%于5个月内转阴，中位转阴时间1.0个月（IQR0.9~1.8）；总体治疗成功率92.0%（95%CI：89.2~94.2），各组分别为92.1%、89.0%和100%。总体安全性良好，严重不良事件罕见：周围神经病变3.5%、骨髓抑制2.5%、癫痫1.2%、QT间期延长0.4%；环丝氨酸组精神症状略高（1.0%）。一项前瞻性多国真实世界队列研究进一步验证了改良9个月全口服方案在RR/FQS患者中的应用效果［56］。研究涵盖13个国家、2636例患者（HIV感染率10.2%），主要治疗方案以BLLfxC为基础，联合环丝氨酸或德拉马尼。结果显示：总体治疗成功率82.7%，22个月无不良结局累积概率79%（95%CI：78~81），中位培养转阴时间57d（IQR55~59）。安全性方面，共2813例进入分析，发生≥3级不良事件301例（9.0%），主要包括骨髓抑制（4.9%）、QT间期延长（1.7%）、周围神经病变（1.1%），严重不良事件多出现在治疗第3个月。研究结论认为，该改良方案在真实世界中显示出较高治愈率与良好安全性，适用于不符合BPaL/BPaLM入选条件或缺乏普托马尼供应地区的RR/FQS患者，是可推广的替代短程方案。南非高HIV负担队列研究对耐药结核项目化实施的真实效果进行了评估［57］。研究纳入248例RRTB患者，其中HIV合并感染比例高达69.8%，全部接受9个月口服七药方案（含贝达喹啉、利奈唑胺、莫西沙星等）。结果显示，90d时痰培养转阴率高达96.8%，中位转阴时间仅29d，显示出显著的早期杀菌活性。然而，按WHO标准定义的治疗成功率仅37.5%，主要失败原因包括转入个体化方案（35%）、失访（19%）及死亡（8%）。研究结论指出，在实际项目实施中，尽管早期培养转阴率极高，但菌学转换并不必然转化为长期治愈。总体而言，9个月全口服方案的研究与实践已展现出多样化与可选择性并存的格局。不同药物组合（以贝达喹啉+利奈唑胺+氟喹诺酮类为核心，辅以氯法齐明、环丝氨酸、德拉马尼或吡嗪酰胺等）在多国研究中均取得相近的高治愈率和良好安全性，为不同临床背景下的RR/FQS患者提供了更灵活的治疗选择。作为BPaL/BPaLM方案的重要补充，这类组合在普托马尼供应受限或不适用的地区具有重要临床意义。未来研究应进一步拓展其在HIV感染者、儿童及孕妇等高风险人群中的疗效与安全性评估，并聚焦于方案优化、剂量与疗程个体化，以构建兼具疗效与安全的多元化短程治疗体系。（3）6~9个月新方案研究：安哥拉务实性队列研究纳入121例RRTB患者，接受以贝达喹啉或利奈唑胺为核心的6~9个月全口服方案（联合左氧氟沙星、氯法齐明、环丝氨酸，部分加乙硫异烟胺），并与历史20个月含注射方案比较［58］。结果显示，总体治愈率81%，显著高于对照组的53.7%（P<0.001）；其中贝达喹啉组治愈率85.5%，利奈唑胺组75.0%（差异不显著）。≥3级不良事件占14.9%，主要为贫血、外周神经病变及胃肠道不适；利奈唑胺组严重不良事件比例更高（17.3%比8.7%，P=0.02）。研究结论认为，在缺乏普托马尼且资源有限的地区，以贝达喹啉或利奈唑胺为核心的9月全口服方案显著优于传统长程治疗，其中贝达喹啉显示更佳耐受性，而利奈唑胺可作为有效替代药物。STREAMⅡ期长期随访研究在7国13中心共588例RRTB患者中比较三种方案：对照组：9个月含注射剂方案；全口服9个月贝达喹啉方案（贝达喹啉、左氧氟沙星、氯法齐明、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、高剂量异烟肼）；6个月高强度方案［贝达喹啉、左氧氟沙星、氯法齐明、吡嗪酰胺，高剂量异烟肼+卡那霉素（8周）］［59］。132周随访显示，不良结局率依次为：对照29.3%、9月口服组19.6%、6月组9.8%。按WHO定义，治愈/完成率分别为76%、86%和95%。听力损失明显降低（口服组3%、6月组4%，对照8%，P=0.041），病死率较低且未观察到贝达喹啉相关风险（1.01比1.52/100人年，P=0.49）。综上，短程全口服方案在疗效与安全性上均优于传统注射方案，显示出极高的可推广潜力。此外，K21024研究（NCT05278988）为一项开放标签、多中心Ⅳ期研究，探索由贝达喹啉、德拉马尼、氯法齐明及吡嗪酰胺组成的6~9个月全口服方案在我国MDR/RRTB患者中的疗效与安全性。该方案以“全口服、少药物、短疗程”为核心设计，旨在验证其在资源有限地区的可行性及长期安全性，但结果尚待公布。TRUSTplus研究为中国多中心开放标签单臂试验，评估以贝达喹啉为核心的6~9个月全口服方案治疗preXDRTB的疗效与安全性［60］。共纳入89例确诊肺部preXDRTB患者，方案由贝达喹啉、利奈唑胺、环丝氨酸、吡嗪酰胺和（或）氯法齐明组成。根据分子药敏结果决定疗程：吡嗪酰胺敏感者采用含吡嗪酰胺的四药方案（6个月），耐药或未明者采用含氯法齐明四药方案（9个月）。在修正意向治疗人群（n=80）中，84周治愈率为77.5%（95%CI：67.2~85.3），吡嗪酰胺敏感与耐药亚组相近（77.3%比76.9%），中位转阴时间1.5个月（IQR0.9~2.7），未见复发。≥3级不良事件发生率为59.1%，严重不良事件19.3%，主要包括QT间期延长（33.0%，其中5.7%>500ms）、肝功损伤（11.4%）和高尿酸血症（22.7%）；神经病变发生率17.0%，多为轻中度，无结核相关死亡。研究认为，在普托马尼或德拉马尼难以获得的地区，以贝达喹啉为核心的6~9个月全口服方案具有良好疗效与可接受安全性，是preXDRTB的可行替代治疗选择。endTBQ研究在六国共纳入324例preXDRTB患者，比较6~9个月全口服BDLC方案与WHO推荐的18个月个体化方案［61］。结果显示，73周时BDLC组治愈率为87%，对照组为89%，两组数值上接近，但因非劣效性试验要求95%置信区间完全高于预设界值（-12%），而perprotocol人群的下限为-12.8%，略低于界值，故统计上未能证明非劣效。分层分析显示，局限病变者疗效相当（93%比88%），广泛病变者复发与获得性耐药（9%比2%）更高。两组≥3级不良事件发生率相似（68%比73%），但BDLC组因不良反应停药明显更少（14%比53%）。综上，BDLC方案在病变局限的preXDR结核中疗效良好、耐受性优于对照，但对广泛病变者，未来可能需要更长疗程或进一步优化方案组成以降低复发风险。总体来看，6~9个月全口服方案的研究进一步推动了耐药结核治疗的疗程压缩与方案优化。不同研究在药物组合与目标人群上呈现出多样化特征，普遍实现较高治愈率和良好安全性，验证了短程全口服治疗的可行性与实用价值。相较于前述9个月方案，此类研究更突出方案简化与实施可及性，体现出从“固定标准”向“灵活个体化”演进的趋势。未来研究应着重于关键药物剂量与疗程优化、分层化管理及特殊人群适应性验证，以构建兼具疗效、安全与可及性的多层次短程治疗体系。三、结语与展望2024—2025年的研究成果表明，抗结核药物与治疗策略正进入“机制创新与方案重塑”并进的关键阶段。短程化、全口服化和个体化成为耐药结核治疗的核心方向，其中BPaL/BPaLM方案的全球推广、6~9个月短程方案的持续优化，以及新一代噁唑烷酮类药物（如Delpazolid、Sutezolid）的研发与验证，共同推动了从“延长疗程的控制性治疗”向“精准化、靶向化治疗”转变。同时，药物敏感型结核的强化短程方案、药代动力学指导下的剂量优化研究，以及多中心真实世界数据的积累，正在加速临床证据与指南更新的同步化。值得关注的是，随着贝达喹啉在短程全口服方案中的广泛应用，其耐药问题逐渐显现并成为新的临床挑战。真实世界研究显示，贝达喹啉耐药患者痰培养转阴明显延迟，长期治疗结局不佳，提示现有治疗策略在该人群中的有效性仍有限［62］。此外，分子流行病学研究进一步表明，贝达喹啉耐药并非仅由治疗过程中的获得性耐药驱动，较大比例病例与耐药菌株传播相关，提示其已从个体治疗问题逐步演变为公共卫生层面的新风险［63］。因此，未来应从多层面协同应对，包括完善标准化药物敏感性检测与快速分子诊断体系，建立动态监测与预警机制，优化联合方案以降低核心药物选择压力，并结合药代/药效学建模和治疗药物监测实施个体化剂量管理，同时强化耐药传播监测与公共卫生干预，以保障短程方案的长期有效性与可持续性。在预防治疗方面，短程含利福霉素类方案（1HP、3HP、4R）已在成人、儿童及高危人群中确立高依从性与良好安全性，氟喹诺酮类药物在MDRTB密接者预防中的应用也获得循证支持。贝达喹啉与德拉马尼的预防性试验（PHOENIxMDR、BREACHTB）持续推进，显示出新药预防策略的潜力。“预防治疗一体化”理念正在形成，标志着结核防控体系正由“病后干预”向“感染阻断与再感染防控”过渡，为实现结核病长期控制奠定了基础。与此同时，随着新型短程方案的推广，肺外结核尤其是耐药肺外结核的治疗证据仍相对匮乏，现有指南多基于肺结核研究外推，临床实践在一定程度上仍依赖专家经验与个案报道［64］。如何建立针对不同病灶类型的循证治疗策略，已成为未来指南完善的重要方向。未来抗结核新药与新方案的演进将主要集中于四个方向：其一，新机制药物与创新组合，如Telacebec、Quabodepistat、Sutezolid、Delpazolid等新药在Ⅱ期临床中展现良好疗效与低毒性。此外，第三代硝基咪唑类新药JDB0131在一项多中心、随机、开放标签Ⅱa期研究（n=52）中展现出优于德拉马尼的早期杀菌活性。14d治疗期间，200mg每日两次剂量组在log10CFU下降幅度及液体培养转阳时间延长方面均优于对照组；各剂量组在第14天的培养转阳时间0~14d累计延长值均优于德拉马尼。安全性方面，JDB0131相关不良事件以轻度为主（3例药物相关不良事件，均为1级），未观察到严重不良事件，且未见QT间期延长信号。其稳态AUC024h为（13836±3970）ng·h-1·ml-1，消除半衰期为（13.4±1.5）h，提示在保证暴露强度的同时体内滞留时间较短。上述结果提示，经结构优化的新一代硝基咪唑类药物有望在提升早期杀菌活性与降低心脏毒性风险之间实现更优平衡，为未来短程方案提供新的候选基础［65］。整体而言，通过优化药物组合与作用机制协同，仍有望进一步缩短疗程并降低不良反应；其二，方案优化与药物管理将依托药代/药效学建模与治疗药物监测，实现“少药物、高暴露、低毒性”的精准治疗；其三，人群扩展与分层管理将成为重点，尤其在儿童、孕产妇、老年人及HIV感染者等特殊群体中验证安全性与疗效，并探索基于风险分层的个体化超短程治疗策略，同时加强针对贝达喹啉耐药及肺外结核等亚群的研究；其四，指南与实施策略将更加依托真实世界证据，推动全球范围内的标准化与本地化并行。展望未来5年，抗结核治疗将从“关注单一疗效”迈向“全程优化”，实现疗程更短、药物更少、毒性更低、覆盖更广的新格局。人工智能与多组学技术（如转录组、代谢组、微生物组）将在药物筛选、疗效预测及复发风险建模中发挥重要作用，为结核个体化治疗提供决策支持。“终结结核病”的目标，正逐步从理想化目标转变为可量化的科学进程。参考文献[1]GolettiD,MeintjesG,AndradeBB,etal.Insightsfromthe2024WHOGlobalTuberculosisReport-MoreComprehensiveAction,Innovation,andInvestmentsrequiredforachievingWHOEndTBgoals[J].IntJInfectDis,2025,150:107325.DOI:10.1016/j.ijid.2024.107325.[2]BiK,ZhaoY,LuS,etal.CommentonWHOGlobalTuberculosisReport2024:Progress,ChallengesandInnovationsforAchievingEndTBStrategyby2035[J].InfectiousMicrobesandDiseases,2024.DOI:10.1097/im9.0000000000000169.[3]SaukkonenJJ,DuarteR,MunsiffSS,etal.UpdatesontheTreatmentofDrug-SusceptibleandDrug-ResistantTuberculosis:AnOfficialATS/CDC/ERS/IDSAClinicalPracticeGuideline[J].AmJRespirCritCareMed,2025,211(1):15-33.DOI:10.1164/rccm.202410-2096ST.[4]DormanSE,NahidP,KurbatovaEV,etal.Four-MonthRifapentineRegimenswithorwithoutMoxifloxacinforTuberculosis[J].NEnglJMed,2021,384(18):1705-1718.DOI:10.1056/NEJMoa2033400.[5]WorldHealthOrganization.WHOconsolidatedguidelinesontuberculosis:Module4:Treatment-Drug-resistanttuberculosistreatment[R].Geneva,2020.[6]HoelscherM,Barros-AguirreD,DaraM,etal.Candidateanti-tuberculosismedicinesandregimensunderclinicalevaluation[J].ClinMicrobiolInfect,2024,30(9):1131-1138.DOI:10.1016/j.cmi.2024.06.016.[7]KriegerIV,SukhejaP,YangB,etal.SuFEx-basedantitubercularcompoundirreversiblyinhibitsPks13[J].Nature,2025,645(8081):755-763.DOI:10.1038/s41586-025-09286-3.[8]DartoisV,LanT,GanapathyUS,etal.Next-generationrifamycinsforthetreatmentofmycobacterialinfections[J].ProcNatlAcadSciUSA,2025,122(18):e2423842122.DOI:10.1073/pnas.2423842122.[9]StrydomN,vanWijkRC,WangQ,etal.Selectionandprioritizationofcandidatecombinationregimensforthetreatmentoftuberculosis[J].SciTranslMed,2025,17(784):eadi4000.DOI:10.1126/scitranslmed.adi4000.[10]HuangHL,LeeMR,LeeCH,etal.One-monthdailyandthree-monthweeklyrifapentineplusisoniazidarecomparableincompletionrateandsafetyforlatenttuberculosisinfectioninnon-HIVPopulation:arandomizedcontrolledtrial[J].ClinMicrobiolInfect,2024,30(11):1410-1417.DOI:10.1016/j.cmi.2024.06.024.[11]RuanQL,YangQL,MaCL,etal.EfficacyandsafetyofanovelshortcourserifapentineandisoniazidregimenforthepreventivetreatmentoftuberculosisinChinesesilicosispatients:apilotstudy(SCRIPT-TB)[J].EmergMicrobesInfect,2025,14(1):2502010.DOI:10.1080/22221751.2025.2502010.[12]LiuW,HeT,ZhanS,etal.Safety,Feasibility,andRifapentinePlasmaConcentrationinChineseChildrenWith1MonthofDailyRifapentinePlusIsoniazidforTuberculosisInfection[J].ClinInfectDis,2026,81(6):e643-e649.DOI:10.1093/cid/ciaf404.[13]MatteelliA,RussoG,RossiL,etal.Fourmonthsdailyrifampicinvs.3monthsdailyrifampicin/isoniazidforthetreatmentoftuberculosisinfectioninasylumseekers:arandomizedcontrolledtrial[J].ClinMicrobiolInfect,2025,31(8):1330-1335.DOI:10.1016/j.cmi.2025.02.037.[14]PodanyAT,CramerY,ImperialM,etal.Twice-DailyDolutegravir-Bas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