二氢异喹啉的研究与应用

前言异喹啉是一种含苯环和吡啶环的杂环化合物，异喹啉衍生物也具有不同药物类型的抗体生物活性。异喹啉类天然生物碱具有抗炎抗菌、镇痛镇咳、抗心律失常、保护脑血管REF_Ref12937\r\h[1]、调节自身免疫系统功能、抗肿瘤REF_Ref22936\r\h[2]、抗血小板聚集REF_Ref22969\r\h[3]、抗高血压等一些重要药理作用。二氢异喹啉的药物在血液中和人体内的生物活性及其他临床表现主要为具有抗肿瘤活性REF_Ref30401\r\h[4]REF_Ref30852\r\h[5],抗真菌活性,血管扩张活性REF_Ref30770\r\h[6],特别是在抑制Mao和抗肿瘤活性方面REF_Ref30776\r\h[7]REF_Ref31286\r\h[8]。含有杂环的二氢异喹啉母核的杂环化合物在医学,临床医学以及其他具有各种杂环分子结构的化合物和高纯度天然有机化学产物分子文库的研究和构建中起着重要的作用REF_Ref8172\r\h[9]。本文设计并合成了一类药物合成领域的重要中间体1-乙基6-（甲基磺酰基）-3,4-二氢异喹啉-2-1,2-（1H)-二羧酸2-叔丁酯。具体合成路线如下所示:正文3,4-二氢异喹啉是一种重要的化工中间体，其化合物是含有二氢异喹啉的一种杂环母核化合物,杂环母核的化合物是一类常见的具有多种杂环分子结构的生理活性有机化合物。这种杂环母核化合物在许多有机化学领域中都具有重要的研究和应用价值REF_Ref24307\r\h[10]。二氢异喹啉生物碱也是异喹啉生物碱的重要生理活性成分,这种杂环生物碱的数量众多,结构复杂,具有很高的药用价值和多种的生理活性REF_Ref9035\r\h[11]。其含有苯环和异喹啉吡啶环的一种杂环母核化合物。许多异喹啉生物碱都含有二氢异喹啉和杂环的二氢异喹啉。主要用途:镇痛麻醉,降血压,抗心律失常,抗癌,抗抑郁,抗炎,对抗有机磷酸盐中毒以及用于制备多种具有重要化学和药理作用的二氢异喹啉分子衍生物REF_Ref24307\r\h[10]。由于3,4-二氢异喹啉在药物合成领域的重大作用，所以目前制药市场对该中间体的需求量很大，且由于实验操作比较基本，易上手，所以在进入实习公司之初，公司就将这个项目交由我来完成。接下来我将就该项目的六步实验操作进行详细概述。本文主要论述3,4-二氢异喹啉在药物合成的重大作用，并研究了一种重要医药中间体的合成路线。1实验部分1.1主要仪器设备以及试剂试剂分子式制造商氢溴酸HBr上海迈瑞尔化学技术有限公司2-（3-甲氧基苯基）乙胺C9H13NO上海易恩化学技术有限公司乙醇C2H6O上海试验试剂有限公司3-羟苯乙胺盐酸盐C8H11NO上海迈瑞尔化学技术有限公司二碳酸二叔丁酯（BoC2O）C10H18O5上海邦成化工有限公司三乙醇胺(TEA)C6H15NO3上海易恩化学技术有限公司四氢呋喃（THF）C4H8O上海试验试剂有限公司甲硫醇CH4S上海试验试剂有限公司N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)C8H19N苏州昊帆生物股份有限公司1,4-二氧六环C4H8O2北京伊诺凯科技有限公司间氯过氧苯甲酸C7H5ClO3上海思言生物科技有限公司表STYLEREF1\s0SEQ表\*ARABIC\s11实验试剂设备名称型号厂家电子天平YH-A30001五鑫衡器有限公司旋转蒸发仪BC-R206上海贝凯生物化工设备有限公司旋转蒸发仪加热锅BC-W203上海贝凯生物化工设备有限公司恒温磁力搅拌机TY98-1型上海司乐仪器有限公司磁力搅拌器98-2上海司乐仪器有限公司循环水式多用真空泵SHZ-D111河南省予华仪器有限公司真空油泵Y2-80M1-4五鑫衡器有限公司表STYLEREF1\s0SEQ表\*ARABIC\s12实验设备1.2发展历程1.2.1邻炔基苯申醛腙合成H-吡唑并[5,1-a]异喹啉衍生物2009年，丁秋平博士等REF_Ref31959\r\h[12]研究发现在多种亲电试剂的相互作用下,邻炔基苯甲醛腙可以生成一系列可以稳定存在的4-卤代异喹啉氮氮偶极子。之后发现通过端炔使用路易斯酸代替其他亲电试剂时可以直接生成4-位无取代的异喹啉氮氮叶立德。二者都可以构建H-吡唑并[5,1-a]异喹啉衍生物。陈知远博士等REF_Ref31998\r\h[13]REF_Ref30463\r\h[12]以邻炔基苯甲醛为催化剂原料,三氟甲基磺酸银为催化剂,生成了4-位无取代的邻炔基异喹啉衍生物氮氮叶立德中间体后,在元素碘和碱的作用下与端炔直接进行[3+2]环化偶联反应,合成了一系列2-取代H-吡唑并[5，1-a]异喹啉衍生物。随后,分别在两个元素碘和溴的环化偶联作用下,通过偶联反应形成4-卤代的异喹啉衍生物的氮氮偶极子中间体,再与丁炔二酸二甲酯或端炔进行偶联反应,合成6-卤代h-吡唑并[5,1-a]的异喹啉氮氮衍生物REF_Ref31057\r\h[14];进一步与端炔进行6-位的取代卤素与二甲基末端的炔烃或取代的二甲基硼酸之间的环化偶联叶立德反应,合成6-位取代的H-吡唑并[5，1-a]异喹啉衍生物。2010年，吴劼课题研究小组REF_Ref31348\r\h[15]成功发现了一个邻炔基苯甲醛在炔腙与烯醇基二硅醚之间的环化取代反应,合成了一系列1，2-二取代的羟基H-异喹吡唑并[5,1-a]成为异喹吡唑啉酮的衍生物。Yao等REF_Ref31844\r\h[16]也在吴劼课题研究小组的实验基础上,用1,1-二酯基环丙-2-烯作为有机亲核试剂，并在AgOTf和RhCl(PPh3)3的共催化下,还成功完成了还完成了1-取代H-吡唑并[5，1-a]异喹啉衍生物的有机合成。2013年,刘洪亮等REF_Ref32419\r\h[17]也成功利用了AgOTf和RhCl(PPh3)3的共催化，通过以2-乙烯基环氧乙烷为亲电的核试剂经过一系列反应合成了1-醛基-2-甲基的H-吡唑并[5，1-a]异喹啉衍生物REF_Ref32419\r\h[17]。1.2.2合成含有异喹啉骨架的化合物除了使用邻炔基苯申醛腙来合成一系列含有邻炔基异喹啉骨架的有机化合物外，还有通过其他路径获得了具有异喹啉骨架的异喹啉氮氧偶极子，可广泛用于研究和构建具有不同分子结构的异喹啉骨架的有机化合物。接下来，我将更详细地概述使用含有邻炔基苯甲醛肟与单质溴合成一系列含有邻炔基异喹啉骨架的有机化合物的研究成果。2009年，余星昕博士等,在一种卤化铜的光合作用下,与一种O-甲基邻炔基苯甲醛肟反应合成了4-卤代异喹啉衍生物。同年，Shin等通过金催化剂的的多次串联环化，实现了从多个邻炔异喹基芳基酮肟中得到异喹啉或异吲哚的串联转化REF_Ref8172\r\h[9]。2010年，叶盛青等REF_Ref180\r\h[18]在单质溴的作用下，将邻炔基苯甲醛肟转化为4-溴异喹啉氮氧偶极子中间体，然后和α，β-不饱和羰基化合物反应，生成了一系列1-取代4-溴异喹啉衍生物。2011年，叶盛青等REF_Ref490\r\h[19]首先通过单质溴的串联促进使实现了邻炔基苯甲醛肟与碳二亚胺的串联反应,转化了一系列1-异喹啉取代-4-溴基邻炔基异喹啉的衍生物;后者在银和钯的共同催化下进而与其他的硼酸试剂发生了偶联催化反应,生成1，4一二取代异喹啉衍生物。2012年，肖潜等REF_Ref755\r\h[20]在三氟甲磺酸银的催化下，合成了一系列1-位咪唑类化合物取代的异喹啉衍生物。同年，丁秋平等REF_Ref1032\r\h[21]再次利用银和钯的共价性催化反应制取了环邻炔基苯甲醛肟,并通过其与卤代芳烃的环化反应后又合成了一系列的1-芳基取代的异喹啉衍生物。2013年，刘洪亮等REF_Ref1072\r\h[22]在三氟甲磺酸银和三乙胺的共同作用下，将邻炔基苯甲醛肟与取代的乙酰氯反应，合成了一系列烷基酸异喹啉-4-酯衍生物。综上所述，含有一系列异喹啉骨架的化合物,包括H-吡唑并[5，1-a]异喹啉衍生物,是一系列具有各种功能和用途的新型小分子异喹啉化合物,广泛地存在于各种功能材料和其他具有显著化学生物活性的天然产物和候选药物的小分子中。因此,化学家一直在努力寻找一种新的高效的生物化学方法来研究和合成一系列含有这种物质骨架的异喹啉化合物REF_Ref8172\r\h[9]。1.3中间体1-乙基6-（甲基磺酰基）-3,4-二氢异喹啉-2-1,2-（1H)-二羧酸2-叔丁酯的合成1.3.13-（2-氨基乙基）苯酚氢溴酸盐的制备(N195738-126)将2-（3-甲氧基苯基）乙胺（9.00g，59.5mmol）完全溶解于40%氢溴酸水溶液（120g，595mmol）中。将反应液在置于110oC的条件下，在磁力搅拌器下反应6小时，用LCMS监测反应完全。REF_Ref3024\r\h[23]将反应液旋干，得到目标产物（9.00g，粗品，浅棕色固体）。LCMS(ESI)m/z:179.1[M+ACN+H]+。1.3.2乙基6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸氢溴酸盐的制备(N195738-127)将3-（2-氨基乙基）苯酚氢溴酸盐(N195738-126-A1)（9.00g，65.6mmol）溶于乙醇（90mL）中。在室温下，将50%的乙醛酸乙酯甲苯溶液（15.0g，72.8mmol）逐渐滴加到反应液中。随后，将反应混合物置于100oC的条件下过夜，LCMS监测反应完全REF_Ref3113\r\h[24]。将反应液旋干，称重，得到目标化合物（20.0g，粗品，棕色油状物）。LCMS(ESI)m/z:222.0[M+H]+。1.3.31-乙基6-乙基-6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1,2（1H）-二羧酸2-叔丁基酯的制备(N195738-128)将乙基6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸氢溴酸盐(N195738-127-A1)（20.0g，66.2mmol）加至500mL反应瓶中，再将四氢呋喃（200mL）和水（40mL）混合后加入到反应瓶中，随后缓慢滴加三乙胺（11.0mL,79.4mmol），之后再将二碳酸二叔丁酯（16.8mL,73.0mmol）缓慢滴加到反应液中。滴加完毕后，将反应液置于室温下继续搅拌，1小时后，LCMS监测反应完全。将反应液倒入水（150mL）中淬灭，用EA萃取2次，将萃取出来的有机相用饱和氯化铵水溶液（100mL）进行洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干并称重，得到粗品，拌样，经硅胶柱分离纯化（PE：EA=4:1-2:1）得到目标化合物（12.3g，三步收率：64.4%，黄色油状物）REF_Ref3233\r\h[25]。LC-MS(ESI)m/z:320.1[M-H]-。1.3.41-乙基6-叔丁基6-（（（（三氟甲基）磺酰基）氧基）-3,4-二氢异喹啉-1,2（1H）-二羧酸酯的制备(N195738-129)将1-乙基6-乙基-6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1,2（1H）-二羧酸2-叔丁基酯(N195738-128-A1)（1.10g,3.42mmol）溶于无水二氯甲烷（20mL）中，在冰浴和氮气保护下，依次将N-苯基双（三氟氨基磺酰胺）亚胺（1.47g,4.11mmol）和N,N-二异丙基乙胺（1.13mL，6.85mmol）滴加至反应瓶。滴加完毕后，将冰浴撤掉，将反应混合物置于室温下，搅拌3小时，LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩得到目标化合物（3.70g，粗品，棕色油状物）REF_Ref3926\r\h[26]。LC-MS(ESI)m/z:353.9[M-BOC+H]+。1.3.51-乙基6-（乙硫基）-3,4-二氢异喹啉-2-1,2-（1H）-二羧酸2-叔丁基酯的制备(N195738-130)将1-乙基6-叔丁基6-（（（（三氟甲基）磺酰基）氧基）-3,4-二氢异喹啉-1,2（1H）-二羧酸酯(N195738-129-A1)（3.80g，8.17mmol）,三(二亚苄基丙酮)二钯（750mg，0.817mmol）,4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（953mg，1.65mmol），N,N-二异丙基乙胺(2.80mL，16.6mmol），乙硫醇（1.25mL，16.5mmol）和1,4-二氧六环（30mL）依次加入到焖罐中。向焖罐中吹氮气，快速密封，将焖罐置于100oC油浴锅中搅拌反应过夜，LCMS监测反应完全。REF_Ref4063\r\h[27]待反应液冷却至室温，过滤，旋干滤液得到粗品，之后进行硅胶柱分离纯化，最终在PE:EA=10:1时得到目标产物，TLC检测无交叉，之后用LC-MS检测纯度，旋干，得到目标化合物（1.80g，粗品，黄色油状物）。LC-MS(ESI)m/z:266.0[M-BOC+H]+。1.3.61-乙基6-（乙基磺酰基）-3,4-二氢异喹啉-2-1,2-（1H）-二羧酸2-叔丁基酯的制备(N195738-131)将1-乙基6-（乙硫基）-3,4-二氢异喹啉-2-1,2-（1H）-二羧酸2-叔丁基酯(N195738-130-A1)（1.80g，4.92mmol）完全溶解于二氯甲烷（30mL）中。将反应置于冰浴下，将85%间氯过氧苯甲酸（2.50g，12.3mmol）缓慢滴加到反应液中。滴加完毕后，将冰浴撤掉，反应混合物在室温下搅拌反应2小时，LCMS监测反应完全。REF_Ref4229\r\h[28]REF_Ref343\r\h[29]REF_Ref2883\r\h[30]将反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠（20mL）和饱和食盐水（20mL）与二氯甲烷萃洗，直至TLC检测发现水相中不含有产物点。之后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液得到粗品，经硅胶柱分离纯化（PE：EA=15:1-5:1）过柱完成后旋干，得到目标化合物（1.10g，三步收率：81.0%，黄色油状物）。LC-MS(ESI)m/z:396.1[M-H]-。

参考文献崔玉瑾,戴德哉.异喹啉类化合物对心血管作用的研究现状.药学进展，2000，24（6）：330-333.常铠麟,陈鹰翔,赵思伟等.异喹啉类生物碱抗肿瘤作用机制研究进展.黑龙江科技信息，2013，02（21）:53-54.王志远,王成章,王福祥等.四氢异喹啉衍生物的合成及其抑制血小板聚集作用.中国医药工业杂志，2005，36（5）:261-263.陈洁忠.抗肿瘤药物德氮吡格中间体ATIQ的合成研究(D].重庆:重庆医科大学,2009:16-25.张三奇,李强，祝丽勇，等.2-取代-3,4-二氢-1-异喹啉酮的合成和舒张血管活性[J]有机化学，2009,6(29):966-970.何立文，洪文龙，彭司勋.异喹啉类化合物生物活性研究进展[J].药学进展，1996,4(20):193-197.曾庆东，张万平，程鹏,等.四氢异喹啉类单胺氧化酶抑制剂的合成及其活性研究[J].重庆医科大学学报,2013,6(38),574-576.吴中礼,张海梁,李钦,王宇光.3,4-二氢异喹啉类化合物的合成[J].《浙江化工》,2015,46(11):12-14唐天.异喹啉骨架的化合物合成研究进展[J].2015,3:13-18王莉.含氮及含氧杂环化合物的合成研究[D].扬州大学,2006.邵顺波.异喹啉类生物碱的生理活性及研究进展[J].《安徽医药》,2007,11(3):254-255Ding,Q.;Chen,Z.;Yu,X.;Peng,Y.;Wu,J.Tetra-hedronLett.2009，50，340．Chen,Z.;Yang,X.;wu,J.Chem.Commun.2009，45，3469Chen,Z;Ding,Q;Yu，x;Wu

J.Adv.Synth．Cata1.2009，351，1692Yu,X;Chen,Z;Yang,X;Wu,J.J.

Comb.Chem.2010.12，374Yao,

L;Yu,X;Mo

C;W

u,J.Org.Biomo1.Chem.2012，10，9447Liu,H;Li,G,Qiu,G;Pu,S;Wu,J.Tetrahedron.2013，69，1476Ye,S;GaoK;Wu,J.Adv．Synth．

Cata1．2010，352，1746Ye,S;Wang,H．;

Wu,J.ACSComb．Sci．2011，