细胞钙转运与心力衰竭课件

细胞钙转运与心力衰竭吴立玲

北京大学医学部病理生理室细胞钙转运与心力衰竭

细胞外液[Ca2+]1～2mmol/L

心肌胞浆[Ca2+]0.1～10µmol/L

细胞钙转运与心力衰竭钙在心肌的功能:

★调节心肌收缩

★决定心肌节律的电信号

★调控细胞生长细胞钙转运与心力衰竭第一节

心肌钙转运及其调节

细胞钙转运与心力衰竭一、心肌细胞膜（sarcolemma,SL）

的钙转运系统

★

钙通道

★

Na+-Ca2+交换

★

钙泵（Ca2+-ATP酶）细胞钙转运与心力衰竭（一）钙通道(Ca2+channel)

1．

L型钙通道(longlasting)

(1)分布:心房及心室肌细胞膜，

尤以T管上含量丰富

细胞钙转运与心力衰竭(2)组成:由

1、

2、β和

个

亚单位组成.

（骨骼肌L型钙通道还含有

亚单位）

2

SS

1

细胞钙转运与心力衰竭★

1含钙通道的电压感受器★构成电压依赖性离子通道导孔

★

2、

和

亚单位主要起稳定或调节

1亚单位的作用。

细胞钙转运与心力衰竭(3)L型钙通道的开闭的调节:

★膜电位(电压依赖性钙通道)

细胞膜去极化→膜电位↓(负值变小)→刺激L型钙通道电压感受器→钙通道开放→细胞外Ca2+内流→膜电位恢复到静息状态→钙通道关闭★慢钙通道:开放后持续的时间较长，失活较慢细胞钙转运与心力衰竭★

β肾上腺素受体激活→活化Gs→腺苷酸环化酶活性↑→

cAMP生成↑→PKA→通道蛋

白磷酸化→功能性钙通道↑→Ca2+内流↑

细胞钙转运与心力衰竭★是双氢吡啶、硫氮卓酮和异搏定类钙通道阻断剂作用的靶分子细胞钙转运与心力衰竭

(4)功能:

是Ca2+内流的单向转运系统，

Ca2+内流激活肌浆网的钙释放

细胞钙转运与心力衰竭2.T型钙通道(transient)

(1)分布:主要在窦房结细

胞和浦金野细胞膜细胞钙转运与心力衰竭

(2)开闭的调节:

★膜电压依赖性,但在较

低水平去极化就可激活

★快钙通道:失活迅速

细胞钙转运与心力衰竭(3)功能：

调节自律细胞的活动

细胞钙转运与心力衰竭

(二)Na+-Ca2+交换蛋白

(Na+-Ca2+exchanger)

细胞钙转运与心力衰竭决定Na+-Ca2+交换方向的主要是膜两侧Na+浓度、Ca2+浓度和膜电位。

按3：1的比例进行Na+-Ca2+交换

细胞钙转运与心力衰竭★静息电位：Ca2+外流（正向转运）

★去极化：Na+进入细胞内（反向转运）

正向转运是舒张期心肌细

胞Ca2+外流的重要机制。

细胞钙转运与心力衰竭转运特点:

★与Ca2+亲和力低

★转运量大

★不需要ATP水解供能

★是Ca2+的双向转运系统

细胞钙转运与心力衰竭

(三)细胞膜钙泵（Ca2+pump）

特点:★钙泵与Ca2+亲和力高

★转运量小

★需要ATP水解供能

★Ca2+外流的单向主动转运系统

细胞钙转运与心力衰竭★细胞外Ca2+通过钙通道内流

★胞浆内Ca2+通过Na+-Ca2+交

换蛋白和钙泵转运出细胞。

细胞钙转运与心力衰竭三、心肌肌浆网（sarcoplasmicreticulum,SR）的钙转运系统

细胞钙转运与心力衰竭

(一)心肌肌浆网的结构

1．纵行小管（longitudinalSR,L-SR）由包绕肌丝的网状结构组成，是肌浆网的最主要部分。

细胞钙转运与心力衰竭2．终囊（junctionalSR,J–SR）

是一端与纵行小管相连续，另一端膨大的终端结构（terminalcisternae），与细胞膜内陷形成的T管共同组成三联管部分。

细胞钙转运与心力衰竭3．特异性非终囊肌浆网(specializednon-junctionalSR,又称corbular,C-SR)一端由L－SR延伸而来，一端终止到肌丝的I带。

细胞钙转运与心力衰竭T管SLL-SRJ-SRCa2+releasechannelCa2+-ATPaseCa2+Ca2+肌浆网结构示意图细胞钙转运与心力衰竭(二)

肌浆网钙转运蛋白

★钙释放蛋白-RYR,IP3R

★钙摄取蛋白-Ca2+-ATPase

★钙储存蛋白-carsequastrane细胞钙转运与心力衰竭钙释放通道

（Ca2+relaesechannel）

Ryanodine受体(RyR)

三磷酸肌醇（IP3）受体细胞钙转运与心力衰竭(1)Ryanodine受体(RyR)：

细胞钙转运与心力衰竭①部位:存在于靠近T管的终囊部

“足结构”(footstructure)J-SRCa2+releasechannelCa2+-ATPaseCa2+细胞钙转运与心力衰竭②编码基因及亚型:心肌RyR2-1号染色体骨骼肌RyR1-19号染色体

细胞钙转运与心力衰竭表Ryanodine受体亚型的分布

组织RyR1RyR2RyR3

骨骼肌+++++-+

肝--+/-

肾--+

肺--+

胃-+/-+

脾--+

空肠--+

脑+++++

心脏-+++++/-

细胞钙转运与心力衰竭③钙释放的机制:

钙诱发的钙释放

(calciuminducedcalcium

release,CICR)

细胞钙转运与心力衰竭钙诱发的钙释放内流Ca2+→高亲和力钙结合位点→钙释放Ca2+→低亲和力钙结合位点→钙释放停止细胞钙转运与心力衰竭

（2）三磷酸肌醇（IP3）受体：★部位：肌浆网膜

★亚型：IP3R1、IP3R2、IP3R3细胞钙转运与心力衰竭受体酪氨酸蛋白激酶

↓

AngII→受体→Gq蛋白→激活磷脂酶C

→分解膜磷脂→生成IP3→

IP3受体→肌浆网钙释放

细胞钙转运与心力衰竭★心肌细胞内主要的钙释放途径是RyR2

★激素调节心肌收缩性主要是

通过IP3受体介导的细胞内钙释放

细胞钙转运与心力衰竭2.肌浆网钙泵

（1）

钙泵的亚型与分布：

含量：约占肌浆网膜蛋白

总量的40％～50%

细胞钙转运与心力衰竭亚型：3个基因编码

5种钙泵蛋白亚型

细胞钙转运与心力衰竭肌浆网钙泵亚型与分布

亚型分布

SERCA11a成年快收缩骨骼肌

1b新生快收缩骨骼肌

SERCA22a心肌/慢收缩骨骼肌

2b平滑肌/非肌肉组织

SERCA3肌肉/非肌肉组织

SERCA：sarco(endo)plasmicreticulumCa2+-ATPase

细胞钙转运与心力衰竭（2）

钙泵的结构：

由单条多肽链构成，分子量110kDa,

由跨膜区、茎部和梨状头部组成。

细胞钙转运与心力衰竭（3）

Ca2+的转运：

ATP+2Ca2+ADP胞浆

E1E1·2Ca2+·ATPE1～P·2Ca2+

E2E2·PE2-P·2Ca2+

Pi2Ca2+肌浆网腔

细胞钙转运与心力衰竭(4)钙泵活性的调节：

①磷酸化：

受磷蛋白（phospholamban,PLB）

基因:6号染色体

部位：纵行小管

细胞钙转运与心力衰竭非磷酸化的受磷蛋白与钙泵结合，抑制钙泵与Ca2+的亲和力，降低ATP酶的活性。

细胞钙转运与心力衰竭

磷酸化的受磷蛋白与钙泵解离，消除对钙泵的抑制作用，钙泵

与Ca2+的亲和力增高，Ca2+转

运速率加快。

细胞钙转运与心力衰竭②去磷酸化：

磷酸酶（phosphatase）使受磷蛋白脱去磷酸重新与钙泵结合，从而抑制其活性。

细胞钙转运与心力衰竭2．肌浆网腔内钙结合蛋白

功能:与摄入肌浆网腔内Ca2+结合

①降低肌浆网腔内Ca2+浓度②储存Ca2+细胞钙转运与心力衰竭细胞膜去极化→慢钙通道开放→Ca2+内流→胞浆［Ca2+］↑

↓

肌浆网钙释放通

道开放（CICR）

↓

胞浆［Ca2+］↑↑→心肌收缩

↓肌浆网钙摄取↑

↓胞浆［Ca2+］↓↓→心肌舒张Na+-Ca2+交换←(高Ca2+)

细胞膜钙泵→

（低Ca2+）心肌钙稳态的调节细胞钙转运与心力衰竭第二节

钙调节紊乱与心力衰竭

细胞钙转运与心力衰竭

钙转运异常表现：

★细胞膜钙内流、钙外流减少

★肌浆网的钙转运障碍

细胞钙转运与心力衰竭正常扩张性心肌病细胞钙转运与心力衰竭１．

钙内流减少

机制：

（1）

钙通道数量减少：

L型钙通道密度降低

心肌L型钙通道mRNA表达降低

细胞钙转运与心力衰竭（2）

钙通道开放减少：

机制：心肌去甲肾上腺素↓→

肾上腺素受体减敏→

钙通道磷酸化↓→

钙内流↓

细胞钙转运与心力衰竭2.钙外流障碍

机制：胞膜钙泵功能抑制

钙泵数量减少(蛋白和mRNA减少)

Na＋-Ca2+交换蛋白(-)

细胞钙转运与心力衰竭

后果：

★膜钙内流减少，对肌浆网钙

释放的刺激降低；

★钙外流减少促进钙超载的发生

细胞钙转运与