【《阿齐沙坦的合成方法综述》2000字】

阿齐沙坦的合成方法综述目录TOC\o"1-3"\h\u18003阿齐沙坦的合成方法综述 125141产品简介 1108351.1产品名称及结构 1300811.2理化性质 212372阿齐沙坦的合成方法 2244332.1方法一 2256662.2方法二 2195992.3方法三 3208243工艺流程的确定 4256273.1阿齐沙坦生产方法的确定 4312113.2阿齐沙坦的生产工艺流程 41产品简介产品名称及结构产品名称：阿齐沙坦分子式:分子量:456.45结构式：图SEQ图\*ARABIC1阿齐沙坦的结构式理化性质阿齐沙坦的熔点为188℃，密度为1.42g/cm3，需在2-8℃条件下储存REF_Ref8746\r\h[3]。2阿齐沙坦的合成方法工业上合成阿齐沙坦的方法主要有下述三种。2.1方法一起始原料为3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯，与SOCl2酰氯化，与NaN3叠氮化，得到中间体2,5-二氢-1-(4-硝基苯基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸，后经缩合、环合等21步反应，最终制得阿齐沙坦REF_Ref4669\r\h[4]其合成路线如图：图SEQ图\*ARABIC2以3-硝基-2-羧基苯甲酸酯为起始原料的合成路线该路线步骤繁琐，生产周期长，产生的副产物和杂质较多，合成产率较低，且在此合成工艺中，使用了剧毒试剂氯甲酸甲酯，危险化合物二氯亚砜和叠氮化钠，不适合用来大规模生产。2.2方法二该路线是在方法一的基础上改进而来，起始原料改用2-氰基-4'-甲基联苯，经环合、加成、缩合等五步反应后制得阿齐沙坦REF_Ref10807\r\h[4]。其合成路线如图：图SEQ图\*ARABIC3以2-氰基-4'-甲基联苯为起始物料的合成路线该路线反应步骤简单，工期较短，但生产过程中产生的杂质较多且不易去除，使得最终产物阿齐沙坦的纯度降低，因此不适合用来大规模生产。2.3方法三该路线的起始原料为3-氨基-2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯（以下简称为化合物1）REF_Ref4669\r\h[4]。投料后与原碳酸四乙酯发生环化反应，得到1-((2'-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯（以下简称化合物2），经胺加成反应制得2-乙氧基-1-[(2'-羟基脒基联苯-4-甲基)1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯（以下简称为化合物3），经过缩合反应，得到2-乙氧基-1-[[2'-[[[(乙氧羰基)氧基]氨基]亚氨基甲基][1,1'-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（以下简称化合物4），在经过环合反应，得到1-((2'-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)(1,1-联苯)-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（以下简称化合物5），最后经水解反应制得阿齐沙坦REF_Ref4669\r\h[5]。其合成路线如图：图SEQ图\*ARABIC4合成路线三该路线步骤简单，生产周期较短，生产过程绿色、环保、安全可控，产生的副产物和杂质较少，适合用来大规模生产。3工艺流程的确定3.1阿齐沙坦生产方法的确定本设计采用合成方法三来制定工艺流程，原因如下：（1）起始原料价优质廉，生产成本低REF_Ref11196\r\h[6]。（2）生产过程中不使用外部溶剂，直接以原料原碳酸四乙酯为反应体系，减少了污染物和杂质的产生，使收率提高REF_Ref11600\r\h[7]。（3）在合成工段中，采用二氯甲烷作为溶剂，降低了毒性，使生产过程更安全、清洁、环保REF_Ref13413\r\h[8]。3.2阿齐沙坦的生产工艺流程该生产路线共需经过六个反应工段，根据各工段的投料情况及反应条件，做出相应的框线图，其中各工段产生的三废皆按照相关规定进行处理。3.2.1环合工段向环合反应釜中投入化合物1，通过原碳酸四乙酯溶剂储罐向环合反应釜进料、通过冰醋酸储罐向环合反应釜进料，待物料混合均匀后在80℃条件下进行控温反应，待物料反应充分后通过氢氧化钠溶剂储罐向环合反应釜进料，待反应完全后进行过滤，滤液送市政处理，滤饼进行真空干燥，得到淡黄色固体产品化合物2REF_Ref4669\r\h[4]。环合工段收率为91%，工艺流程如图所示：图SEQ图\*ARABIC5环合工段框线图3.2.2加成工段向加成反应釜投入环合工段输出体系的物料，通过盐酸羟胺溶剂储罐向加成反应釜进料、通过碳酸氢钠溶剂储罐向加成反应釜进料，搅拌充分后通过储罐向反应釜内投入二甲基亚砜，80℃条件下进行加成反应，反应完全后进行过滤，滤饼加入到纯化水中，搅拌后加入浓盐酸调pH值至3，随后过滤，滤液中加入碳酸氢钠溶液调pH值至11，搅拌，过滤，滤饼加入到乙醇中，升温至回流，冷却、过滤，滤饼在60℃条件下真空干燥，得到化合物3。加成工序收率为75%，工艺流程如图所示：图SEQ图\*ARABIC6加成工段框线图3.2.3缩合工段将加成工段输出体系的物料投入缩合反应釜，随后由三乙胺溶剂储罐向缩合反应釜投料，待混合充分后再由二氯甲烷储罐向缩合反应釜投料，釜内各物料进行缩合反应，在25℃条件下反应至完全，随后加入纯化水萃取反应液，有机相再次用纯化水进行洗涤，此后得到的有机相在30℃条件下减压浓缩，得到浅黄色油状物化合物4。缩合工序收率为82%，工艺流程如图所示REF_Ref17665\r\h[9]。图SEQ图\*ARABIC7缩合工段工艺框线图3.2.4环合工段将缩合工段输出体系的物料投入环合反应釜，由乙醇溶剂储罐向环合反应釜投料，通加热蒸汽使釜内液体达到回流状态，待反应结束后进行过滤，滤饼进行真空干燥，得到化合物5。环合工序收率为89%，工艺流程如图所示REF_Ref17714\r\h[10]。图SEQ图\*ARABIC8环合工段框线图3.2.5水解工段将环合工段输出体系的物料投入水解反应釜，由甲醇溶剂储罐向水解反应釜投料，待混合充分后加入10%氢氧化钠水溶液，反应完全后搅拌下滴加盐酸调节pH=3