【《泛素化研究的文献综述》6100字】

泛素化研究的文献综述免疫系统是由许多相互依赖的不同种类的细胞和信号通路组成，在共同协调合作以保护自身免受疾病或其他潜在的损害性外来因子的伤害的同时又不会引起免疫系统的过度活化，对自身细胞和组织发动攻击。在20世纪70年代末80年代初，AaronCiechanover,AvramHershko和IrwinRose共同发现了一种存在于真核细胞内但不是通过溶酶体所介导的一种新的蛋白质降解的过程。这种新的蛋白质降解过程主要由泛素所介导的并且依赖于细胞内ATP，而这三人也因该研究获得了2004年的诺贝尔化学奖ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA(CiechanoverandSchwartz,1994;Hershko,2005;Rose,2005)。泛素（ubiquitin）是由76个氨基酸组成的多肽，可通过单个分子或者通过自身的赖氨酸残基与另一个泛素的C末端甘氨酸结合形成的泛素链与靶蛋白结合，这一过程称为蛋白质泛素化ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Pickart</Author><Year>2004</Year><RecNum>9</RecNum><DisplayText>(PickartandFushman,2004)</DisplayText><record><rec-number>9</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xd0z92r055rxd8epe2cvr2tfrzeat929etz0"timestamp="1595948226">9</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Pickart,C.M.</author><author>Fushman,D.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofBiochemistryandMolecularBiology,JohnsHopkinsUniversity,Baltimore,MD21205,USA.cpickart@</auth-address><titles><title>Polyubiquitinchains:polymericproteinsignals</title><secondary-title>CurrOpinChemBiol</secondary-title></titles><periodical><full-title>CurrOpinChemBiol</full-title></periodical><pages>610-6</pages><volume>8</volume><number>6</number><edition>2004/11/24</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Dimerization</keyword><keyword>Lysine/metabolism</keyword><keyword>Polyubiquitin/chemistry/*metabolism</keyword><keyword>ProteinBinding</keyword><keyword>ProteinConformation</keyword><keyword>*SignalTransduction</keyword><keyword>Ubiquitin-ProteinLigases/metabolism</keyword></keywords><dates><year>2004</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>1367-5931(Print) 1367-5931(Linking)</isbn><accession-num>15556404</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/15556404</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1016/j.cbpa.2004.09.009</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>(PickartandFushman,2004)。早期研究证明蛋白泛素化可介导靶蛋白的降解，后期实验证明泛素化同样可以调节多种信号通路。越来越多的文章报道，泛素化对于免疫系统的调节有着重要作用，例如对于NF-κB信号通路的调控，而NF-κB信号通路在先天性免疫以及适应性免疫中都有着关键作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA(Chenetal.,1996;Dengetal.,2000)。1.1泛素化基本机制随着越来越多的研究发现，泛素化是由三种不同的酶（E1,E2,E3）通过活化，结合和连接三步级联反应将单分子泛素或者泛素链连接到靶点蛋白上。第一步是活化过程，由E1泛素活化酶(ubiquitinactivatingenzyme）所介导，依赖于ATP从而激活泛素C端甘氨酸残基（glycineresidue），并与E1活性位点的半胱氨酸残基(cysteineresidue)形成硫酯键。第二步是由E2泛素结合酶所介导(ubiquitinconjugatingenzyme)，泛素可通过与E2的活性位点半胱氨酸的结合将E1转移到E2上ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Ye</Author><Year>2009</Year><RecNum>10</RecNum><DisplayText>(YeandRape,2009)</DisplayText><record><rec-number>10</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xd0z92r055rxd8epe2cvr2tfrzeat929etz0"timestamp="1595948647">10</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Ye,Y.</author><author>Rape,M.</author></authors></contributors><auth-address>LaboratoryofMolecularBiology,NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases,NIH,Bethesda,Maryland20892,USA.yihongy@</auth-address><titles><title>Buildingubiquitinchains:E2enzymesatwork</title><secondary-title>NatRevMolCellBiol</secondary-title></titles><periodical><full-title>NatRevMolCellBiol</full-title></periodical><pages>755-64</pages><volume>10</volume><number>11</number><edition>2009/10/24</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Ubiquitin/*metabolism</keyword><keyword>Ubiquitin-ConjugatingEnzymes/*physiology</keyword></keywords><dates><year>2009</year><pub-dates><date>Nov</date></pub-dates></dates><isbn>1471-0080(Electronic) 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MRCLaboratoryofMolecularBiology,FrancisCrickAvenue,CambridgeCB20QH,UK.Electronicaddress:dbarford@mrc-lmb.cam.ac.uk.</auth-address><titles><title>Insightsintotheanaphase-promotingcomplex:amolecularmachinethatregulatesmitosis</title><secondary-title>CurrOpinStructBiol</secondary-title></titles><periodical><full-title>CurrOpinStructBiol</full-title></periodical><pages>1-9</pages><volume>29</volume><edition>2014/09/02</edition><keywords><keyword>Anaphase-PromotingComplex-Cyclosome/*metabolism</keyword><keyword>CellCycleProteins/metabolism</keyword><keyword>F-BoxProteins/metabolism</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>MPhaseCellCycleCheckpoints</keyword><keyword>*Mitosis</keyword><keyword>MultiproteinComplexes/*metabolism</keyword><keyword>ProteinConformation</keyword><keyword>ProteinProcessing,Post-Translational</keyword><keyword>Proteolysis</keyword><keyword>SubstrateSpecificity</keyword><keyword>Ubiquitin/metabolism</keyword><keyword>Ubiquitin-ProteinLigases/metabolism</keyword><keyword>Ubiquitination</keyword></keywords><dates><year>2014</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>1879-033X(Electronic) 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0732-0582(Linking)</isbn><accession-num>11861602</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/11861602</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1146/annurev.immunol.20.083001.084359</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>(JanewayandMedzhitov,2002)。识别PAMPs的受体是PRR（patternrecognitionreceptors），可通过结合PAMPs激活多种信号通路，从而产生各种抗菌分子，如细胞因子和趋化因子等。例如TNF-α（肿瘤坏死因子），能够诱发炎症反应，并招募免疫细胞到炎症位点。或者IFN（干扰素），不但能够激活适应性免疫还能够阻止病毒的复制和重组。PRR主要包括三大类：TLRs(Tolllikereceptors)，NOD-likereceptor和RLRs(RIG-I-likereceptors)。TLR家族有12个成员，当除了TLR3以外的TLR信号通路被激活时，衔接蛋白MyD88将招募IRAK的家族成员，与此同时E3连接酶TRAF6介导并催化Lys63的多泛素化，从而激活TAK1,IKK和MAPKADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA(Chenetal.,1996;Dengetal.,2000;Wangetal.,2001)。有文章显示泛素化也参与到NLR信号通路中。细菌的入侵会导致NOD2的同源寡聚化，并使其能够招募到RIP2。RIP2可以通过TAK1和Lys63的多泛素化激活IKKADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA(Abbottetal.,2004)。Lys63多泛素化的靶点蛋白是RIP2和NEMO，需要E3连接酶UBC13和TRAF家族成员ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA(Hasegawaetal.,2008;Yangetal.,2007b)。除此之外，泛素化还能够调节RLR信号通路。RLR家族包括RIG-1,MDA5和LGP2，能够识别细胞液中病毒的双螺旋结构RNA。RIG-1和MDA5的信号介导则需要MAVS，并对于激活IKK和TBK1/IKK-ε很重要。病毒感染后，RIG-I的第二个CARD结构域内的lysineresidue（赖氨酸残基）会被Lys-63连接的多泛素链修饰，并且这种修饰增强了RIG-I与MAVS的结合。研究证明，RIG-I的泛素化是由RINGE3家族的TRIM25所介导的ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA(Gacketal.,2007)。泛素化同时也参与到RIG-I下游的信号通路。MAVS能够招募TRAF2和TRAF6并通过泛素化激活NF-κB信号通路。另一方面，MAVS能够招募TRAF3，并通过泛素化激活IRF3ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA(Sahaetal.,2006)。TNFα是先天免疫反应的重要效应细胞因子之一，前面介绍的三种先天免疫信号通路都能诱导TNFα的产生。研究表明，泛素化不仅参与到TNFα上游的信号通路，同时对TNFα下游的信号通路也起着重要的调节作用。TNFα与受体集合后会招募一个由RIP1,TRAF,cIAP1和cIAP2等组成的蛋白集团，其中cIAP1和cIAP2能够催化RIP1的多泛素化。泛素化过的RIP1的泛素链能够结合TAB2或者TAB3，从而招募到激酶TAK1ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA(Kanayamaetal.,2004)。与此同时，泛素链还能结合NEMO从而招募IKK,导致TAK1磷酸化IKKADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA(Eaetal.,2006;Wuetal.,2006)。除此之外，泛素化也参与到病毒DNA介导的STING信号通路。E3泛素连接酶TRIM56,TRIM32和AMFR等能够结合并导致蛋白STING泛素化，调节STING对下游信号蛋白TBK1的招募ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA(Tsuchidaetal.,2010;Wangetal.,2014;Zhangetal.,2012)。除了先天免疫的信号通路，泛素化也能调节一些先天免疫细胞的成熟和功能，比如树突状细胞（Dentriticcell-DC）。E3泛素连接酶MARCH1（membrane-associatedRING-CH-1）能够通过泛素调节DC表面蛋白MHCII的内吞和降解ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>DeGassart</Author><Year>2008</Year><RecNum>48</RecNum><DisplayText>(DeGassartetal.,2008)</DisplayText><record><rec-number>48</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xd0z92r055rxd8epe2cvr2tfrzeat929etz0"timestamp="1596270950">48</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>DeGassart,A.</author><author>Camosseto,V.</author><author>Thibodeau,J.</author><author>Ceppi,M.</author><author>Catalan,N.</author><author>Pierre,P.</author><author>Gatti,E.</author></authors></contributors><auth-address>Centred'ImmunologiedeMarseille-Luminy,UniversitedelaMediterranee,Case906,13288MarseilleCedex9,France.</auth-address><titles><title>MHCclassIIstabilizationatthesurfaceofhumandendriticcellsistheresultofmaturation-dependentMARCHIdown-regulation</title><secondary-title>ProcNatlAcadSciUSA</secondary-title></titles><periodical><full-title>ProcNatlAcadSciUSA</full-title></periodical><pages>3491-6</pages><volume>105</volume><number>9</number><edition>2008/02/29</edition><keywords><keyword>Antigens,Surface</keyword><keyword>BiologicalTransport</keyword><keyword>Cells,Cultured</keyword><keyword>DendriticCells/*immunology</keyword><keyword>Down-Regulation/*genetics</keyword><keyword>Endocytosis</keyword><keyword>HLA-DRAntigens/metabolism</keyword><keyword>HistocompatibilityAntigensClassII/*metabolism</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Lipopolysaccharides/pharmacology</keyword><keyword>Ubiquitin-ProteinLigases/*genetics</keyword></keywords><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Mar4</date></pub-dates></dates><isbn>1091-6490(Electronic) 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