脓毒症相关急性肾损伤生物标志物研究进展2026

脓毒症相关急性肾损伤生物标志物研究进展2026脓毒症是一种因机体对感染反应过度而导致的严重多器官功能障碍甚至威胁生命的全身炎症反应综合征［1］。脓毒症相关急性肾损伤（sepsis-associatedacutekidneyinjury，SA-AKI）是脓毒症常见的并发症之一，其病死率高，越早进行干预，对于逆转不良的临床预后越有利［2］。现有诊断SA-AKI的依据主要是尿量和血清肌酐，常用的诊断标准有急性肾损伤网络、改善全球肾脏病预后组织和RIFLE标准。尿量受到利尿剂等因素的影响较大，血清肌酐受非肾性的各种因素影响较多，在临床使用上具有一定的局限性，无法满足SA-AKI的早期诊断及精准治疗的需求［3］。近年来很多新型生物标志物不断被开发，助力早期识别SA-AKI、准确预测SA-AKI，使SA-AKI的早期临床干预更具可行性。该文分析了不同生物标志物的研究进展，并对其进行归类总结，旨在为早期临床干预SA-AKI提供理论依据。1

炎症相关标志物1.1

白细胞介素（interleukin，IL）IL参与信息传递以及免疫细胞调节等相关过程，同时在SA-AKI炎症反应进程里发挥着关键作用。IL-17A属于炎症反应中的关键效应因子之一，在SA-AKI的发生发展环节有着重要作用。Th17细胞在出现肾损伤后会异常活化且增殖，产生大量IL-17A，促使中性粒细胞聚集以及二级炎症因子分泌，导致肾脏炎症反应加剧［4］。在一项针对146例脓毒症患者展开的研究中，ROC曲线下面积（areaundercurve，AUC）分析表明，IL-17A血清水平的AUC为0.811，敏感度为0.77、特异度为0.71，可作为SA-AKI鉴别诊断的一项指标。另外，SA-AKI患者的血清IL-17A水平会随着SA-AKI分期增加而升高［5］。这些结果显示血清IL-17A水平和急性肾损伤存在关联，而且也可能与其肾脏损伤的严重程度有关。NOD样蛋白受体蛋白3（NOD-likereceptorprotein3，NLRP3）是固有免疫系统的重要组成部分，可激活NLRP3-ASC-caspase-1-IL-18信号轴，进而产生肾脏局部炎症反应、氧化应激及细胞凋亡，引起肾小管损伤［6］。NLRP3对于SA-AKI预测有较高的敏感性（0.96），AUC达0.901；而作为其下游效应分子的IL-18对SA-AKI预测的敏感性与特异性分别为0.78与0.91，AUC为0.910，均具有明显的预测价值［7］。因此，NLRP3以及IL-18或可作为SA-AKI的诊断标志物。然而，炎症相关的细胞因子在炎症状态下可被诱导表达增加，因此它们单独作为诊断指标时，可能会缺乏一定的特异性，有必要和其他生物标志物结合使用来提高诊断的准确性。1.2

可溶性血栓调节蛋白（solublethrombomodulin，sTM）sTM是反映血管内皮功能的重要指标，可用于SA-AKI早期诊断。sTM主要在血管内皮细胞表面表达，有抗凝、抗炎等多重功能，可减轻炎症反应程度，改善肾小管肾脏微循环，从而达到保护肾脏的目的［8-9］。有研究表明，SA-AKI患者sTM水平较非急性肾损伤患者明显升高，AUC为0.864，其诊断准确性较好，特异度高；且sTM水平的波动与肾损伤有关联，可作为预测SA-AKI的潜在生物学标志物［10］。目前大部分学者认为sTM具有肾脏保护作用，但尚未统一预测SA-AKI的临床截断值，后续相关研究应逐步完善相应的判定标准，为以后临床早期识别SA-AKI及精准干预提供更全面的理论依据。1.3

可溶性髓样细胞触发受体1（solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1，sTREM-1）作为一种跨膜糖蛋白，sTREM-1主要表达于成熟单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞表面，在Toll样受体和NOD样受体介导的炎症级联反应中起着重要的作用。在脂多糖诱导的近曲小管肾损伤的细胞实验中发现，sTREM-1高表达可促进该细胞出现凋亡和自噬，表明sTREM-1可能参与SA-AKI的发生发展［11］。一项纳入238例脓毒症患者的多中心前瞻性研究提示，血清和尿液中sTREM-1水平预测SA-AKI的AUC为0.803［12］。因此，sTREM-1有望成为识别SA-AKI的指标，但sTREM-1的诊断准确性还有待进一步研究。临床研究发现SA-AKI患者中存活者和非生存者的sTREM-1水平无统计学差异，即sTREM-1不能单独预测SA-AKI患者的30d生存率［13］。此外，急性胰腺炎、类风湿性关节炎等多种系统性炎症中sTREM-1均升高，其诊断SA-AKI的特异性不高。目前对sTREM-1调控肾脏局部炎症的精确机制尚不明晰，未来还需要进一步探析sTREM-1的分子调控网络以指导临床应用。1.4

血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）VEGF主要由足细胞合成并分泌，是重要的血管调节因子，在维持肾脏内皮细胞、足细胞和系膜细胞生存及结构完整性上起着重要调控作用。VEGF可激活ERK1/2-NRF2信号通路，清除活性氧、丙二醛等物质并上调谷胱甘肽，具有一定的抗氧化应激作用。VEGF能上调SLC7A11及GPX4等关键蛋白表达水平，有效抑制铁死亡，减少肾组织铁离子沉积，从而发挥肾脏保护作用［14］。一项纳入122例SA-AKI患者的研究发现，SA-AKI患者血清VEGF水平能够反映其急性肾损伤程度：血清VEGF含量在死亡组逐渐下降，VEGF水平较低患者更可能发生院内死亡，证明VEGF水平可用来预测SA-AKI患者的院内死亡风险［15］。但VEGF受模型影响较大，其在内毒素血症模型或盲肠结扎穿孔模型中的变化具有显著差异［16］。鉴于VEGF特异度不高、波动性大和检测手段复杂等实际情况，未来的研究方向是通过VEGF与其他生物标志物结合构建联合预测模型，以实现对SA-AKI精准的早期诊断与预后评估。2

肾小管损伤相关标志物2.1

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophilgelatinase-associatedlipocalin，NGAL）NGAL是一种糖蛋白，在中性粒细胞、肾小管上皮细胞受损时会被释放出来，可以调节机体铁代谢、参与炎症反应及肾小管修复。相关研究发现，在各种原因引起的缺血、中毒和感染所致肾损害患者的血尿中均可检测到NGAL水平明显升高，而且血、尿NGAL水平与肾损伤的程度成正相关［17］。SA-AKI患者的NGAL水平升高早于血清肌酐变化，其中尿NGAL的升高（肾损伤发生后24h内）超过非SA-AKI组患者水平，且以72h尿NGAL预测SA-AKI的AUC高达0.989［18］。血NGAL水平在6h内明显升高（AUC为0.781），与IL-18联合预测的AUC为0.939［19］。一项纳入365例患者的回顾性研究表明，血、尿NGAL水平均与SA-AKI的发生呈正相关，而血NGAL仅于SA-AKI患者的AKI3期升高，在AKI1～2期无明显变化，血NGAL水平与序贯器官衰竭评分呈正相关［20］。因此血NGAL水平可作为SA-AKI发生发展的良好预测标志物；而尿NGAL水平有助于SA-AKI的分期。尿NGAL是SA-AKI早期预测的可靠生物标志物，但当前多数研究为单中心且病例数有限，各检测方法（如酶联免疫吸附测定法、免疫比浊法等）之间存在临界值差异且没有统一标准，仍需通过更多研究来明确适用的临界值范围。2.2

尿肾损伤分子-1（urinarykidneyinjurymolecule-1，KIM-1）KIM-1是一种1型跨膜糖蛋白，含细胞外免疫球蛋白及黏附蛋白结构域，参与近端肾小管上皮细胞损伤的病理过程，在正常生理状态下的肾脏组织中表达水平极低，在肾损伤后表达水平升高。一项研究发现，尿液KIM-1水平升高具有较高的特异性，是鉴别肾前性与肾性AKI的有效指标，可作为早期诊断SA-AKI的良好生物标志物（AUC=0.86）［21］。但不可忽视的是，KIM-1作为SA-AKI生物标志物还存在一定的局限性。有研究指出，尿液KIM-1在SA-AKI不同病程阶段的变化尚不明显，所以其用于评价患者30d生存预后价值有限［22］。目前研究的数据大多来自单中心小样本研究，还需要多中心大样本数据的支持。2.3

肝型脂肪酸结合蛋白（liver-typefattyacidbindingprotein，L-FABP）FABP是脂质运载蛋白家族成员，在将脂肪酸转运至线粒体或过氧化物酶体进行β氧化过程中起重要作用。在缺血、氧化应激等病理情况下，L-FABP通过高亲和力结合脂肪酸过氧化物，发挥清除自由基抗氧化作用，减轻肾小管上皮细胞损伤。在SA-AKI的发生发展中，由于肾小管对缺血更敏感，L-FABP会迅速脱落进入尿液中，是反映肾小管损伤的一项特异性指标。一项队列研究报道，尿L-FABP诊断SA-AKI的AUC达0.94，显著高于血肌酐（AUC=0.64），且其还可预测患者是否需要肾脏替代治疗（AUC=0.74）［23］。相关动物实验研究发现，在持续输注4h牛胸腺组蛋白后发现低剂量组蛋白水平会导致尿液中L-FABP升高，但此时并未出现明显肾小管损伤，提示可能存在假阳性结果［24］。此外，因为L-FABP合成受到肝脏疾病的影响，所以对肾脏疾病的预测能力可能受到肝功能状态的干扰。当单独使用L-FABP时，需与临床情况结合分析，提高SA-AKI早期诊断效能。3

细胞周期阻滞标志物尿组织金属蛋白酶抑制剂2（tissueinhibitorofmetalloproteinase2，TIMP2）和胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-likegrowthfactorbindingprotein7，IGFBP7）作为介导G1期细胞周期阻滞的关键分子，在细胞应激保护中起重要作用。TIMP2可抑制内皮细胞增殖和基质金属蛋白酶的活性；IGFBP7能与胰岛素样生长因子结合，调节细胞间黏附和细胞增殖。TIMP2和IGFBP7水平变化提示SA-AKI患者病情进展，浓度降低时表明不良结局发生风险降低［25］。TIMP2和IGFBP7水平在SA-AKI发生前2～3d浓度明显升高，联合预测的AUC为0.78，可为临床早期干预提供依据［26］。TIMP2、IGFBP7可用于SA-AKI早期诊断及患者预后判断，但是对于低危患者具有较高的假阳性率，在后期还需要与临床风险分层结合后再使用。4

基因与基因转录相关标志物随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学的发展，研究者发现SA-AKI相关的差异基因可能在SA-AKI的诊断和预后评估中具有重要意义。通过加权基因共表达网络分析与免疫浸润分析基因表达数据库，研究者发现AFM和GSTA1两种基因与SA-AKI发生发展有关，可以作为肾脏受损的潜在分子生物学标志物［27］。另一项研究筛选出LTF、LCN2、ELANE、MPO和CEACAM8五个核心高表达基因预测脓毒症，并为早期识别和解析脓毒症发生的分子机制提供重要依据，有望成为预测SA-AKI的生物标志物［28］。通过脂多糖诱导的SA-AKI小鼠模型实验筛选出三个与SA-AKI的免疫和炎症通路相关的基因，分别为GBP2、PSMB8和PSMB9，可能成为潜在生物标志物或治疗靶点，但预测效能及具体作用机制有待进一步研究［29］。这些基因标志物具有一定的分子诊断价值，但因检测手段复杂、缺乏足够的临床证据而难以在临床实际中应用。为此，基于基因转录特征及传统生化指标建立多模态风险预测模型有望早期预测SA-AKI。5

多种标志物联合应用单一的生物标志物往往不能完全覆盖检测SA-AKI的复杂的多维病理过程，故只有多种指标联合检测才能更好地实现诊断和疗效评估目的。有研究采用评价脓毒症患儿死亡风险的预测模型，在加入sTM、血管生成素-2等内皮功能障碍指标后，能够更好地鉴别SA-AKI的发生发展，AUC达0.90［30］。circ-Ttc3和circ-Fryl等外泌体环状RNA在SA-AKI患者的表达量明显下调，IL-6、TNF-α等炎症标志物的含量明显上调［31］。