β受体阻滞剂与神经重症 （隆德概念）

β受体阻滞剂与神经重症治疗1概述β阻滞剂对TBI患者死亡率影响目录CONTENTSβ阻滞剂与TBI患者儿茶酚胺风暴23β阻滞剂在TBI患者其它方面的临床应用45如何在TBI患者临床使用β阻滞剂脑是人体最重要、最苛刻的器官

维持人类大脑正常功能需要付出高昂的成本：大脑重量仅占体重的2%，但脑的供血量却占心输出量的15%脑血流量必须处于恒定状态，不满足Starling定律生理状态下，器官的结构与功能总是相适应的！门-克里二氏学说

（MonroeKellieDoctrine）ICP：颅内压；CSF：脑脊液；Mass：肿块；Blood：血液颅脑顺应性：压力-容量曲线（Cushingreaction）1

2

脑容量1 2

ICP{{临界体积门-克里二氏学说(改良)v.颅内(恒量)=v.脑

+v.脑脊液

+v.血液

+v.肿块正常:脑

80%,脑脊液

10%,血液

10%体温,平均动脉压（MAP）,脑灌注压（CPP）,体位，癫痫,咳嗽等因素影响继发损伤病理生理学颅内压颅内容量临界体积颅内压(mmHg)baselineElevatedbloodpressureBaselinebloodpressurebaselineElevatedbloodpressureElevatedbloodpressureBaselinebloodpressure血压增加（30mmHg）对ICP的影响脑血管压力调节功能受损时，毛细血管内外水分的流动符合Starling定理，脑毛细血管的静水压∝体循环血压。图：血液动力学对封闭在硬脑膜/颅骨内脑的影响Pc：毛细血管静水压；Ponc：血浆胶体渗透压；PA：动脉流入压；Q：脑血流量；RA：动脉阻；力；RV：小静脉阻力；Pout：向静脉塌陷的压力；PV：静脉流出压脑血管自身调节机制ICP<20mmHg，死亡率是18%ICP>20mmHg，死亡率是45%ICP>40mmHg，死亡率是74%ICP>60mmHg，死亡率是100%

JennettB,TeasdaleG,GalbrainthS,etal.Severeheadinjuriesinthreecountries.JNeurosurgPsychiatr1997;40:291-298.死亡率与ICP的关系偏侧颅骨切除术减压脑组织膨出和低压性脑积水！Lund：控制颅内压为靶目标的治疗（ICP-targeted）美国：维持脑灌注/脑血流量为靶目标的治疗（CPP-targeted）脑水肿的控制脑水肿控制方案EkerC,AsgeirssonB,GrandePO,SchalenW,NordstromCH:Improvedoutcomeaftersevereheadinjurywithanewtherapybasedonprinciplesforbrainvolumeregulationandpreservedmicrocirculation.CritCareMed26:1881–1886,1998死亡率隆德概念降低颅脑损伤患者（TBI）死亡率隆德概念传统治疗方案隆德概念（Lundconcept）瑞典的隆德大学医院，针对于颅脑创伤提出了一种全新的治疗概念，又称“隆德概念”以控制脑容量为目标，增加经毛细血管的水吸收：进而达到控制颅内高压的治疗方法（Volume-targetedtherapyofincreasedICP）。瑞典隆德大学医院神经外科的NordstromCH.和麻醉ICU的GrandePO.两位医生1990年共同创立的。

控制脑容量降低毛细血管的静水压：降低平均动脉压以达到降低脑的灌注压维持脑的灌注压在50mmHg降低机体的应激反应及脑的能量代谢直接降低脑血容量隆德概念的治疗要点

芬太尼

2-5

g/kg/h

+

小剂量硫喷妥钠0.5-3mg/kg/h

+咪达锉伦5-20mg/h

+

1受体阻滞剂 +

2受体激动剂如可乐定0.4-0.8

g/kg/h4-6iv.隆德概念的“捆绑”式治疗急诊室手术室特护病房（ICU）康复院前非预期后果：1.危害程度待定2.容量

不足/超负荷3.血氧不足恶化4.继发损伤恶化5.亢奋/依赖通气6.低体温症7.外科手术延时8.肺炎/脑膜炎新陈代谢异常9.未发现损伤10.结局恶化/死亡β-受体阻滞剂TBI治疗1概述β阻滞剂对TBI患者死亡率影响目录CONTENTSβ阻滞剂与TBI患者儿茶酚胺风暴23β阻滞剂在TBI患者其它方面的临床应用45如何在TBI患者临床使用β阻滞剂TBI患者死亡非神经系统功能障碍呼吸系统衰竭循环系统衰竭神经系统功能障碍其他89%18%23%KrausJ,etal:Survivaltimesandcasefatalityratesofbrain-injuredpersons.JNeurosurg

63:537–543,1985

ZygunDA,etal:Non-neurologicorgandysfunctioninseveretraumaticbraininjury.CritCareMed33:654–660,2005CliftonGletal:Circulatingcatecholaminesandsympatheticactivityafterheadinjury.Neurosurgery8:10–14,1981TBI后常观察到肾上腺素能增高和交感神经亢奋状态是颅外损伤的罪魁祸首β受体阻滞剂使TBI患者获益TBI死亡率β受体阻滞剂减少TBI患者4%至23%绝对死亡率JTrauma.2007;62:26–35β受体阻滞剂暴露与严重外伤性脑损伤患者生存率改善相关研究设计JTrauma.2007;62:26–35应用β受体阻滞剂治疗患者基线特征JTrauma.2007;62:26–35应用β受体阻滞剂治疗显著降低患者死亡率适应症：没有明确阐明β受体阻滞剂在TBI患者明确的适应症脑损伤患者心肌肌钙蛋白I水平升高心肌肌钙蛋白I水平反应了儿茶酚胺的激增生理学指标：降低心率变异性（HRV）,恢复副交感神经系统功能降低交感神经活性JTrauma.2007;62:26–35β受体阻滞剂用于TBI患者的适应症JSurgRes.2016,200(2):586-92Presentedat10thAnnualAcademicSurgicalCongressFebruary3e5,2015,LasVegas,Nevada.美托洛尔改善外伤性脑损伤患者的生存非依赖心率控制研究设计研究背景有研究显示β受体阻滞剂能够改善sTBI患者的生存率，但是否与心率有关？研究对象>16岁的sTBI患者（脑简明损伤定级为4或5）患者纳入及分组严重颅脑损伤入住ICU患者N=914排除N=914纳入严重颅脑损伤患者N=903未使用β受体阻滞剂N=811接受美托洛尔N=178倾向得分匹配（1:1）接受美托洛尔N=178匹配配对未使用受体阻滞剂N=811匹配配对JSurgRes.2016,200(2):586-92美托洛尔组与对照组患者心率无显著差异JSurgRes.2016,200(2):586-92美托洛尔组患者生存率更高JSurgRes.2016,200(2):586-92美托洛尔能提高各个年龄组患者的生存率研究小结美托洛尔能够改善sTBI患者的生存率，但和控制心率无明显关系建议对于所有sTBI患者均使用β受体阻滞剂，无需考虑对心率的影响β受体阻滞剂详细的神经保护作用还不明确可能的作用机制为：降低脑耗氧量抑制血小板聚集诱导血清素释放影响钙离子内流β受体阻滞剂脑保护作用机制β受体阻滞剂降低严重颅脑损伤患者

肾上腺素分泌和交感神经兴奋

TBI后DASH研究

研究背景:严重TBI(GCS≤8)会发生以下情况：ICP增高激活交感神经系统（儿茶酚胺过度释放、高血压、心率变异和躁动）并导致不良的神经心理结果β阻滞剂和α2激动剂能够降低交感神经释放程度、减轻脑水肿和躁动。目前尚无TBI之后的前瞻性、随机对照性研究观察β阻滞剂和α2激动剂的可行性、有效性以及安全性DASH后TBI研究研究设计及方法:性质：单中心、随机、安慰剂对照、双盲时机：sTBI后48小时之内组1：普萘洛尔

(1mgivq6h×7d)和可乐定

(0.1mgivq12h×7d)组2：双安慰剂主要终点：

第8天血浆去甲肾上腺素的水平次要终点：血浆和尿液中去甲肾上腺素的水平，心率变异，心律失常，感染，躁动评分（使用RASS和躁动行为量表评估），药物使用量（降压药、镇痛、镇静药和抗精神病药物）

，清醒天数，脱机天数，住院时间和病死率。出院时、出院后3个月和出院后12个月的神经心理测量结果。排除严重TBITBI后24h内知情同意后24收集基线生理终点排除双安慰剂，7d（IV+perTube）肾上腺素能阻滞剂，7d（IV普萘洛尔+perTube可乐定）治疗后生理终点基线神经心理评估失访基线神经心理评估基线神经心理评估失访T=减48hT=0T=7免除3个月12个月研究设计血浆△去甲肾上腺素越大影响力越大

受影响样本数越多样本量第8天时样本量vs血浆去甲肾上腺素变化量影响力△血浆去甲肾上腺素样本量N严重TBI后交感神经过度激活模型儿茶酚胺过量异常心率变异交感风暴神经心理表现不良严重TBI免除交感神经亢进谱时间严重TBI后交感神经过度激活模型1概述β阻滞剂对TBI患者死亡率影响目录CONTENTSβ阻滞剂与TBI患者儿茶酚胺风暴23β阻滞剂在TBI患者其它方面的临床应用45如何在TBI患者临床使用β阻滞剂严重TBI与儿茶酚胺增加直接相关儿茶酚胺增加NeurosurgFocus2008,25:E8ArchPhysMedRehabil1992,73:917–921在TBI患者尤其是昏迷患者，96%会发生儿茶酚胺分泌增加，TBI和儿茶酚胺的关系与健康受试者比较，TBI患者儿茶酚胺水平显著增加（3-6倍），并可在颅脑损伤后持续14天儿茶酚胺与GCS评分负相关恶性高血压神经源性肺损伤免疫抑制代谢紊乱呼吸加快心肌损害儿茶酚胺Neil-DweyerG,et.Thestressresponseinsubarachnoidhemorrhageandheadinjury.ActaNeurochirSuppt(Wein).1990;47:102-110脑风暴=儿茶分酚胺激增Neurosurgry,1981,8:10-14脑损伤后循环儿茶酚胺和交感神经活性包括代谢亢进，心血管病变和儿茶酚胺对中枢神经系直接损害作用TBI患者去甲肾上腺素与脉搏呈正相关Neurosurgry,1981,8:10-14患者数量年龄去甲肾上腺素pg/ml头部损伤但无多重创伤患者脉搏和血浆NETBI患者去甲肾上腺素与GCS负相关去甲肾上腺素pg/ml去甲肾上腺素pg/ml格拉斯哥昏迷评分格拉斯哥昏迷评分在多发创伤患者血清NE和格拉斯哥昏迷评分在头部创伤患者血清NE和格拉斯哥昏迷评分Neurosurgry,1981,8:10-14Neurosurgry,1981,8:10-14DBH：多巴胺β-羟化酶在不伴多发损伤的脑部损伤患者血浆DBH含量是收缩压及舒张压的挑战脑损伤患者随血浆DBH增加血压升高儿茶酚胺激增和TBI儿茶酚胺激增脑血流量能量代谢BryanRM:Cerebralbloodflowandenergymetabolismduringstress.Am J Physiol259:H269–H280,1990儿茶酚胺激增=交感神经亢进=‘交感风暴’or‘自主风暴’=脑风暴频繁的‘攻击’或‘激动’BryanRM:Cerebralbloodflowandenergymetabolismduringstress.Am J Physiol259:H269–H280,1990儿茶酚胺系统性:肾上腺髓质中枢性:蓝斑核交感神经:颈上交感神经节儿茶酚胺激增和TBIβ阻滞剂降低TBI患者死亡率是系统性或中枢性原因尚不清楚儿茶酚胺

创伤脑损伤CNSα&β受体激活O2消耗脑局部缺血ICPβ阻滞剂××ArbabiS,CampionEM,HemmilaMR,etal.Beta-blockeruseisassociatedwithimprovedoutcomesinadulttraumapatients.JTrauma2007;62:56–61;discussion61–62.β阻滞剂MAPHR毛细血管静水压经毛细血管水的滤过减少、吸收增加脑水肿、ICP

儿茶酚胺降低衰弱心肌收缩力，降低心输出量，降低MABP介导系统性血管舒张和抑制中枢神经系统儿茶酚释放联合使用降低MABP，降低毛细血管静水压，使液体过滤暂停和增加液体重吸收。通过监测血流动力学和微量透析证实这个作用在IBI患者适用。美托洛尔可乐定

1概述β阻滞剂对TBI患者死亡率影响目录CONTENTSβ阻滞剂与TBI患者儿茶酚胺风暴23β阻滞剂在TBI患者其它方面的临床应用45如何在TBI患者临床使用β阻滞剂调查3000例患者（创伤、脓毒症、心梗、心脏骤停后综合征），发现具有共同的病理生理改变—内皮损伤内皮损伤是多种疾病共同的病理生理改变内皮损伤的程度与儿茶酚胺的浓度成正比！内皮损伤最终结果:毛细血管渗漏和凝血功能紊乱！内皮损伤与儿茶酚胺的浓度成正比降低儿茶酚胺可减轻内皮损伤大量的动物实验和临床研究证实：打压应激反应，降低儿茶酚胺的血浆浓度，有助于减轻内皮损伤！XuL,etal.Chemicalsympathectomyattenuatesinflammation,glycocalyxsheddingandcoagulationdisordersinratswithacutetraumaticcoagulopathy.BloodCoagulFibrinolysis.2015;26:152–60.ChatterjeeS,etal.Earlyintravenousbeta-blockersinpatientswithacutecoronarysyndrome–ameta-analysisofrandomizedtrials.IntJCardiol.2013;168(2):915–21MorelliA,etal.Effectofheartratecontrolwithesmololonhemodynamicandclinicaloutcomesinpatientswithsepticshock:arandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;310(16):1683–91.创伤、感染创伤：TBI,

感染：脓毒症/脓毒性休克交感神经激活宿主反应儿茶酚胺释放代谢紊乱炎症因子表达β受体阻滞剂--2016PMID:27172161β受阻滞剂治疗外伤和进行免疫调节的机制TBI的镇痛镇静“新”组合抗儿茶酚胺增加+交感神经亢进镇静镇痛吗啡/芬太尼

(Analgesia…)丙泊酚/咪达唑仑

(Sedation…)艾司洛尔/美托洛尔

(β-blocker…)可乐定/右美托咪定加巴喷丁新捆绑?TBI的镇痛镇静“新”组合新捆绑β-blockersin,2009.β1受体阻断剂对感染病人的代谢作用目前治疗方法应用β阻滞剂治疗新陈代谢脓毒症高动力性阶段失代偿性阶段时间代谢减退稳态代谢亢进当前治疗方法应用β受体阻滞剂治疗1概述β阻滞剂对TBI患者死亡率影响目录CONTENTSβ阻滞剂与TBI患者儿茶酚胺风暴23β阻滞剂在TBI患者其它方面的临床应用45如何在TBI患者临床使用β阻滞剂β受体阻滞剂适应症ΒB儿茶分安激增

交感神经过度激活交感风暴自主风暴脑风暴激动BB:β-blocker药物受体选择性代谢β1/2剂量说明普奈洛尔

1

、

2肝3-6h0.5-1mg滴定对室上性心动过速有效，COPD患者耐受性差，