肺动脉高压右心室纤维化的研究进展2026

肺动脉高压右心室纤维化的研究进展2026血流动力学上对肺高压的定义是指在海平面静息状态下，通过右心导管测量平均肺动脉压高于25mmHg［1］。肺动脉高压（pulmonaryhypertension，PH）作为肺高压的一大分类，其特征是远端肺小动脉闭塞，导致肺动脉压力升高与肺血管重构，患者最终因右心衰竭而死亡［2］。即使关于PH治疗方案已经在不断进步，但PH患者的死亡率仍然居高不下，5年内超过50%［3］。目前的治疗虽然可以暂时降低肺动脉压力，但无法逆转肺血管重构，PH患者最终因右心衰竭死亡。因此，右心室是PH患者功能状态和预后的主要决定因素。PH压力超负荷引起的右心室肥厚最初是代偿性的，但随着PH的发展，当肺血管阻力增加至正常的5～10倍时，右心室发生失代偿性肥大、心腔扩张、纤维化并最终衰竭［4］。大量研究表明，右心室纤维化是右心衰竭发展过程中一个非常重要的病理改变，是右心室非适应性重构的一个潜在重要特征［5］。近年来，以右心室纤维化作为切入点，改善PH预后逐渐成为被关注的热点问题。本文旨在讨论PH发生过程中右心室纤维化的机制与治疗靶点，希望能够为后续研究提供新的思路与方向。1右心室纤维化概述心肌纤维化可以由多种因素引起，其本质是细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的过度沉积和胶原网络的改变［6］。右心室ECM主要由Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白构成。其中，Ⅰ型胶原蛋白相对坚硬，能够增加心肌的拉伸强度；Ⅲ型胶原蛋白能形成细微的原纤维网，有助于增加心肌弹性［7］。虽然纤维化的过程涉及多种细胞，但心肌成纤维细胞是导致纤维化最主要的细胞，它活化为表达α-平滑肌肌动蛋白的肌成纤维细胞是发生纤维化的关键步骤。肌成纤维细胞能够产生大量的ECM，并且胶原表达和收缩能力均有所增强［8］。在PH右心室压力持续超负荷的状态下，胶原的增强最初是为了维持心室形状，保证心脏功能的正常运转。但随着时间的推移，心肌中胶原蛋白含量也逐渐增加，出现心肌僵硬与心脏重构，从而导致右心室舒张和收缩功能障碍，进一步加重PH严重程度。与此同时，右心室也因为代偿机制发生过度扩张。过度扩张和拉伸的心肌细胞会导致收缩速度减慢，损害心肌收缩功能，进而导致右心衰竭的发生［9］。扩大且僵硬的右心室还会间接促进室上性心律失常的发生，进一步加重右心衰竭［10］。所以，右心室纤维化是一个由适应性变化发展到非适应性变化的动态过程。无论在PH动物模型还是患者中，大量研究均已明确右心室纤维化的发生［11］。但目前关于心肌纤维化的研究主要集中在左心室，对右心室纤维化机制知之甚少。与左心室相比，右心室体积更大但质量更小。虽然两个心室具有相似的特征，但因为胶原含量的不同，两者对压力的适应性有所不同［12］。因此，针对PH中右心室纤维化的研究具有重要的意义。2、PH右心室纤维化的分子机制2.1转化生长因子β虽然许多因素都会触发右心室纤维化的发生或进展，但转化生长因子β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）是诱导肌成纤维细胞分化的主要细胞因子。TGF-β以复合物的形式分泌并储存在ECM中，只有激活后才能与受体结合发挥作用。激活后的TGF-β与质膜上的异源二聚体（Ⅰ型和Ⅱ型）受体结合形成复合物，活化下游转录因子Smad蛋白，并诱导Smad2和Smad3磷酸化，从而促进成纤维细胞中α-平滑肌肌动蛋白的转录［13］。当特异性敲除成纤维细胞TGF-β受体或其下游激活的转录因子Smad3蛋白时，压力超负荷引起的纤维化将明显降低［14］。Yung等［15］在3种不同的PH模型中使用TGF-β配体抑制剂后，结果显示均可减轻PH右心室纤维化并改善右心功能。由此可见，TGF-β作为一种强刺激剂，通过诱导成纤维细胞增殖、ECM积累，在促进右心室纤维化中起着至关重要的作用。2.2内皮素1内皮素1（endothelin-1，ET-1）位于TGF-β信号通路的下游，TGF-β通过Smad和胞外信号调节激酶（extracellularsignal-regulatedkinases，ERK）1/2诱导ET-1的分泌和产生，参与心肌纤维化［16］。内皮素受体（endothelinreceptor，ETR）在受到ET-1刺激后使成纤维细胞活化和肌成纤维细胞分化，导致ECM蛋白沉积。心脏成纤维细胞的ETR有ETAR和ETBR两种亚型［17］。ET-1通过激活ETAR亚型，从而激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI-3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，AKT）和丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信号通路，促进成纤维细胞增殖［18］。Dai等［19］在野百合碱（monocrotaline，MCT）诱导的PH大鼠体内抑制ET-1启动的信号转导后，大鼠的右心肥厚与纤维化均受到了抑制。他们在缺氧诱导的小鼠体内也得到了同样的结果。2.3肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensinaldosteronesystem，RAAS）的激活会使肺血管收缩与舒张之间的平衡被打破，从而促进PH的发展。在出现纤维化的心脏中，不断能观察到RAAS激活的表现。该系统活性主要是由肾小管上皮细胞分泌的肾素控制，肾素将血管紧张肽原裂解为血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），随后AngⅠ被血管紧张素转换酶裂解为血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）。AngⅡ结合血管紧张素1型受体（angiotensintype1receptor，AT1R）后刺激TGF-β下游信号通路促进心肌细胞纤维化。AngⅡ也可通过蛋白激酶C-p38途径增加心脏成纤维细胞增殖和胶原沉积［20］。此外，AngⅡ还可通过增加整合素表达促进成纤维细胞迁移，加速肌成纤维细胞转化并改善ECM结构［21］。醛固酮是RAAS的终末激素，通过盐皮质激素受体诱导纤维化，也可促进肺动脉平滑肌细胞增殖，并升高右心室收缩压，导致右心室肥大和肺小动脉重构［22］。2.4肾上腺素PH右心室压力超负荷时，会触发肾上腺素的激活。一方面，β-肾上腺素能受体的激活能刺激心脏成纤维细胞增殖，激活PI-3K［23］和MAPK通路［24］。另一方面，β-肾上腺素能受体反式激活表皮生长因子和下游ERK通路，也会刺激成纤维细胞的增殖［25］。所以，β-肾上腺素能受体对心肌纤维化的促进作用不可忽视。2.5炎症炎症是PH的一个特征，对于纤维化的启动和维持十分重要。单核细胞和巨噬细胞能产生和分泌大量的促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）。它们在纤维化中持续表达，并且表达水平越高，患者的预后就越差［26］。TNF-α通过激活基质金属蛋白酶以及依赖活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的途径，减少基质金属蛋白酶抑制剂的表达，从而间接促进心肌纤维化的过程。IL-1和IL-6通过激活TGF-β，促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞并促进ECM形成。除此之外，TNF-α和IL-1还会诱导促炎因子如IL-6产生，进一步促进纤维化发展［27］。2.6氧化应激随着众多研究的深入，氧化应激被认为是心脏纤维化发生和进展的重要病理生理途径。氧化应激产生的ROS打破机体氧化与抗氧化系统之间的平衡，影响细胞正常的生长、代谢和存活。增加的ROS会导致胶原合成增加和心室舒张功能障碍［28］。另有一些研究指出，抑制脂肪酸氧化能提高心脏功能并减轻纤维化。Fang等［29］在肺动脉环缩（pulmonaryarterybanding，PAB）大鼠模型中使用脂肪酸氧化抑制剂曲美他嗪，与对照组相比减轻了右心室纤维化的症状。2.7代谢近年来的一些研究显示，线粒体相关代谢是肌成纤维细胞形成至关重要的因素，同时线粒体也是ROS的主要来源。线粒体分裂在右心室纤维化中也发挥着作用，Tian等［30］研究线粒体分裂介质发动蛋白相关蛋白1，发现其可通过介导线粒体分裂促进PH大鼠右心室中成纤维细胞增殖和胶原生成，导致右心室纤维化产生。在MCT诱导的PH大鼠中，治疗剂量的二氯乙酸通过抑制磷酸丙酮酸脱氢酶的表达，降低右心室纤维化并改善右心功能［31］。Liu等［32］对PH大鼠右心室进行代谢组学分析，结果表明碳水化合物、脂质和氨基酸代谢失调均参与了PH的发病机制。综上所述，代谢特别是线粒体相关代谢的失调，在右心室纤维化发展中有着重要的作用。2.8其他整合素作为一种跨膜受体，能够与ECM中的配体结合，从而调控细胞的行为和功能。在机械压力的刺激下，整合素可直接激活TGF-β下游的纤维化相关信号通路，还可以激活Fak/Src级联反应加速纤维化进程。最近有研究发现，整合素通过介导成纤维细胞与心肌细胞之间的相互作用，促进心肌纤维化的发生［33-35］。雌激素激活雌激素受体调节MAPK信号通路减少纤维化已经得到证实，此外其还可通过调节Pak1/JNK/c-Jun信号通路抑制TGF-β1刺激的成纤维细胞的分化和胶原合成［36］。3、右心室纤维化的诊断评估右心室心肌纤维化与患者不良预后密切相关，早期诊断与评估有着十分重要的临床意义［37］。心内膜心肌活检是诊断心肌纤维化程度的金标准，由于其具有侵袭性，临床应用受限。一些具有纤维化活性的血浆生物标志物如羟脯氨酸、基质金属蛋白酶等已在多种心血管疾病当中得到研究，但它们不具有心肌特异性［38］。计算机断层扫描（computedtomography，CT）检测心肌纤维化已被证实，但不够敏感，而斑点追踪超声心动图对右心室纤维化的评估价值还需要进一步验证。心脏磁共振成像（cardiovascularmagneticresonance，CMR）作为一种无创操作，不仅能够显示心脏结构，还能准确评估右心室体积和功能，反映心肌纤维化［10］，目前在PH右心室评估中得到广泛研究［39］。剪切波弹性成像（shearwaveelastography，SWE）是一种通过测量目标组织中剪切波的传播速度来评估组织硬度的超声成像技术，拥有无创、实时、动态的特点，被应用于评估肝肾纤维化。Nakayama等［40］研究发现，MCT诱导的PH大鼠右心室纤维化，心肌剪切波弹性增大，剪切波弥散斜率减小，可见SWE也可能用于评估右心室纤维化。目前，国内临床常用的核素心肌显像是心肌灌注显像和18F-脱氧葡萄糖心肌代谢显像［41］，后者能够准确判断心肌细胞活性。最近，有学者在PAB大鼠模型应用成纤维细胞活化蛋白（fibroblastactivationprotein，FAP）免疫荧光和18F标记的FAP抑制剂-42正电子发射断层成像/计算机断层扫描（［18F］-FAPI-42PET/CT）动态评估右心室心肌纤维化，结果发现其敏感性和准确性均非常高［42］，但尚未应用于临床。国内外已有研究者使用［68Ga］Ga-FAPI-04-PET/CT评估患者心肌纤维化，并与磁共振成像进行比较，表明其在纤维化早期评估上具有广阔潜力［43-44］。FAP由活化的成纤维细胞特异性表达，成像FAP理论上可以比CMR组织表征技术更早地检测到心肌纤维化的过程。4、右心室纤维化的治疗4.1TGF-β抑制剂吡非尼酮是一种常见的TGF-β抑制剂，通过抑制TGF-β1/Smad3信号通路从而减轻右心室纤维化［45］。Poble等［46］使用PH大鼠评估吡非尼酮的治疗效果，在每日3次连续3周注射后，吡非尼酮逆转PH，降低肺血管重构和右心室纤维化。与此同时，吡非尼酮还能减弱PH患者肺动脉平滑肌细胞产生ECM的能力。但是，抑制TGF-β将导致正常生理过程紊乱，会对细胞产生不良影响。然而，在不同PH模型中吡非尼酮对右心室纤维化的作用存在相互矛盾的结果，如Andersen等［6］在PAB大鼠模型中使用吡非尼酮，发现并不能减轻纤维化或改善右心室血流动力学。所以，TGF-β抑制剂在减轻右心室纤维化中作用还有待于进一步证实。4.2RAAS抑制剂RAAS抑制剂是非常经典的降血压药物，也是治疗心力衰竭的基础药物。AngⅡ作为RAAS的主要活性成分，不仅能够介导血管收缩、调节水钠潴留，也能促进炎症和纤维化的进程。在PAB兔模型中，使用AngⅡ受体阻断剂氯沙坦明显减轻右心室纤维化，并改善右心功能［47］。Clements等［48］在SU5416联合缺氧（SuHx）诱导的大鼠PH模型中使用沙库巴曲/缬沙坦抑制AngⅡ信号转导后，右心室重构、肺血管重构和血流动力学均有所改善。醛固酮拮抗剂可降低患者左心衰竭的死亡率和发病率，Boehm等［49］发现在SuHx诱导的PH小鼠中预防性使用醛固酮受体拮抗剂依普利酮可延缓PH的发展，但对右心室纤维化及其功能没有影响。但在此之前，Preston等［50］在缺氧诱导的PH小鼠与MCT诱导的PH大鼠中使用醛固酮受体拮抗剂螺内酯治疗PH，右心室纤维化均明显减轻。由于存在相互矛盾的结果，RAAS抑制剂能否改善PH患者右心室纤维化的结论尚不明确，还需进一步的研究去证实。4.3肾上腺素能信号调节剂肾上腺素可能对促进PH右心室纤维化具有一定作用。Hermida等［51］认为，针对β3肾上腺素能受体（β3-adrenergicreceptor，β3AR）的特异性激动剂可能为预防心肌纤维化提供一种新的治疗方法。他们研究表明，心肌细胞中β3AR通过调节旁分泌信号来减轻心肌纤维化，同时间质纤维化和胶原含量也会减少。与此一致的是，β3AR在人类纤维化的心肌细胞中出现上调。Okumura等［52］研究了β肾上腺素受体拮抗剂卡维地洛对PH大鼠左右心室纤维化和功能的影响，发现它能改善双心室的TGF-β信号传导、ECM重构和纤维化。β肾上腺素能受体阻滞剂在左心衰竭治疗上的作用不可忽视，但因其具有负性变力和负性变时作用，明显降低心输出量，所以并不推荐在PH中使用。4.4抗炎治疗抗炎治疗一般是通过抑制成纤维细胞活化的MAPK或ROCK信号通路来介导的。一种藏族草药青唐舍曼唐（TsantanSumtang）就是通过抑制ROCK信号通路，避免了炎症信号的激活，从而抑制PH右心室纤维化，并减轻细胞凋亡和氧化应激［53］。Kojonazarov等［54］使用p38MAPK抑制剂PH797804对PAB小鼠进行治疗，并且在分离的小鼠右心成纤维细胞中研究抑制或敲除p38MAPK的影响。他们的数据表明，抑制p38MAPK能够减少TGF-β诱导的右心室成纤维细胞胶原生成，从而抑制右心室纤维化的发生发展。一些具有抗炎活性的化合物也能改善PH中的右心室纤维化表现，如Fu等［55］研究的从植物厚朴中提取出的主要有效成分厚朴酚。以上研究表明，通过抑制炎症通路阻止纤维化的发展会是一个不错的方案，但是否可以逆转纤维化尚需更多的研究。4.5代谢调节钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucosecotransporter2，SGLT2）抑制剂最初用于治疗2型糖尿病，近年来作为治疗心力衰竭药物已被纳入临床指南。SGLT2抑制剂还可降低氧化应激和炎症，并减弱TGF-β诱导的成纤维细胞活化。Chowdhury等［56］在MCT注射21d后给予SGLT2抑制剂恩格列净治疗后，大鼠右心室纤维化减轻，生存率也有所提高