ABO血型不相容肝移植免疫抑制策略

ABO血型不相容肝移植免疫抑制策略【摘要】近年来，器官移植技术不断进步与发展，国内外各类器官移植技术日趋成熟。自全球首例肝移植手术实施至今，肝移植已成为治疗急性肝衰竭和终末期肝病的重要手段，如今在各大移植中心已常规开展。然而，目前全球面临供肝短缺问题仍严峻，同时亚洲国家慢性乙型病毒性肝炎发病率高，等待肝移植患者数量日益增加，其中多数急危重症肝病患者难以及时匹配血型相合的供肝，因病情恶化而失去最佳手术时机甚至死亡。供体少于受体的供需失衡现状亟待解决，ABO血型不相容肝移植（ABOi-LT）作为扩大肝脏供体来源的有效策略，为等待肝移植患者带来新的希望。但与此同时，ABOi-LT术后易发生肝坏死、肝内胆道并发症、ABO血型抗体介导的排斥反应（AMR）、术后感染、肾损伤等并发症，其中最为严重的是AMR。因此，预防AMR的发生是ABOi-LT成败的关键所在。本文旨在结合国内外相关文献总结ABOi-LT及其免疫抑制策略的最新研究结果，为临床肝移植研究提供参考。【关键词】ABO血型不相容肝移植；抗体介导的排斥反应；免疫抑制；儿童肝移植随着移植技术的不断发展，肝移植已成为终末期肝病和急性肝衰竭患者的最有效治疗方式之一，且移植后的存活率较前显著提高。然而，亚洲国家乙型肝炎发病率高，并且由于文化、法律、风俗习惯等多方面的差异，许多亚洲国家缺乏供肝，从而制约了这些国家在肝移植领域的进一步发展，也说明了为何活体肝移植（LDLT）成为这些国家肝移植治疗中供肝的主要来源，且LDLT可能是唯一的生存选择，很多急危重症患者无法及时获得与自身血型匹配的供肝而失去最佳治疗时机。因此，通过打破ABO血型限制扩大肝源为等待供肝患者提供了再次生存机会。过去ABO血型不相容肝移植（ABOincompatiblelivertransplantation，ABOi-LT）是在急性情况下挽救生命的一种潜在方法。如今，ABOiLT不再是禁忌证，尤其在日本和韩国，已成为常规手术。本文通过对国内相关ABOi-LT文献进行总结与探讨，为临床肝移植团队提供更多参考。一、ABOi-LT研究现状1979年Starzl在全球首次报道了11例小儿ABOi-LT研究结果，且术后受者没有发生显著的急性免疫排斥反应，但有2例患者发生了移植物功能不良，其病理结果提示局部的梗死或坏死[1],从此有关ABOi-LT的临床研究逐渐开展。多数研究结果显示，与ABO血型相容肝移植（ABOcompatiblelivertransplantation,ABOc-LT）相比，ABOi-LT术后更容易发生急性免疫排斥反应、术后感染、胆管狭窄及肝动脉血栓形成等一系列并发症[2,3]。1986年Gordon等[4]回顾性分析672例（31例ABOi-LT）肝移植患者的临床资料，研究结果显示ABOi-LT的3年生存率明显低于ABOcLT组，并提出ABOi-LT适合紧急情况下进行。1989年Gugenheim等[5]报道了ABOi-LT有较高的免疫排斥发生率和移植物低存活率，提出免疫损伤是移植物存活率较低的原因，1990年Gugenheim等[6]再次报道了17例紧急行ABOi-LT与55例紧急行ABOc-LT的临床结局比较的研究结果，发现ABOi-LT的2年生存率仅为30%，而ABOc-LT为76%，表明了ABOi-LT术后免疫排斥反应的发生及受者生存率与紧急行肝移植并无直接联系。1992年Reding等[7]报道了70例紧急肝移植，其中16例为ABOi-LT，其1年移植物存活率仅为19%，而ABOc-LT为47%。此外，Egawa等[8]对66例ABOi-LT的临床结局分析发现，ABOi-LT组、ABOc-LT组和ABO血型相同肝移植组的移植物5年生存率分别为59%、76%和80%（P<0.01）,ABOi组中，年龄<1岁、1~7岁、8~15岁和≥16岁受者5年生存率分别为76%、68%、53%和22%,ABOi-LT移植物肝内胆道并发症（18%）和肝坏死的发生率（8%）明显高于ABOc-LT组和ABO血型相同组，同时病死率和并发症发生率增加的预测危险因素是年龄>6岁和移植前抗ABO血型抗体滴度升高。前期大量临床研究已证实ABOi-LT术后肝坏死、肝内胆道并发症及患者的预后主要与抗体介导的免疫排斥反应有关。ABO抗原是表达在红细胞膜上的一类决定人类血型的特殊抗原，也多表达在其他组织和细胞中，在肝脏中ABO血型抗原主要在肝脏血管内皮细胞、胆管上皮细胞、肝窦内皮细胞表达[9]，当血型不合的供体肝脏植入受者体内后，受者体内存的抗血型抗体与供肝所含的特异性抗原结合，启动机体的一系列免疫反应[10]。这些抗体与肝脏移植物中的非自身抗原结合，形成抗原-抗体复合物，启动补体的经典途径，最终形成膜攻击复合物，由此导致血管内皮损伤，损伤部位血栓形成，从而减少移植肝脏的血液供应[11]。当循环障碍局限于小动脉时，可导致肝内胆道受损，肝脏纤维化甚至硬化，严重时还会引发肝坏死。这类由抗体介导的移植物损伤被称为抗体介导的排斥反应（antibody-mediatedrejection，AMR），ABO血型抗体和供体特异性抗体均可诱发AMR的发生。因此，通过免疫抑制策略有效地控制抗ABO血型抗体水平对ABOi-LT手术成败至关重要。二、免疫抑制策略近年来，随着肝移植技术的持续进步与围手术期管理水平的不断提高，各移植中心实施ABOi-LT的数量日益增多，针对ABOi-LT免疫抑制策略成了新的研究热点，多数研究显示，通过血浆置换及免疫吸附、利妥昔单抗、脾切除术、静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）以及移植物局部灌注等多种免疫抑制策略的联合应用，能有效地降低ABOi-LT术后AMR的发生，极大改善患者的预后[12-14]。1.血浆置换及免疫吸附：ABOi-LT术后AMR和相关并发症的发生与术后高水平抗血型抗体密切相关，且这些并发症的发生随着抗血型抗体滴度的升高而增加。因此，需术前减少抗体效价同时维持术后抗体低水平，或去除抗ABO抗体预防AMR的发生进而提高ABOi-LT的成活率[15,16]。目前可通过移植前血浆置换、双重血浆置换及免疫吸附等方法有效降低循环中抗血型抗体滴度。单纯血浆置换是利用血液分离器快速清除血液中已产生的抗体，但只能在短期内维持抗血型抗体处于低水平状态，不能作为长期降低抗血型抗体水平手段，无法作为有效延缓和预防AMR发生的策略。同时也有相关研究已证明，即使在ABOi-LT术前通过血浆置换降低了抗体滴度，但抗体滴度可在术后3~7d内可再次升高，其主要原因是血浆置换能够在ABOiLT之前将外周血中的抗体去除，但不能抑制先前存在的浆细胞产生新的抗体[17]。因此，对于ABOiLT后抗体滴度升高的患者，双重血浆置换被认为是一种有效的治疗方法[18]。双重血浆置换是在膜式血浆分离技术的基础上发展的一项新技术，将患者血浆从全血中分离，去除血浆中的相关成分，再与血细胞相混重新回输至患者体内，相对于单纯血浆置换术，安全性更高，适用范围广，营养物质丢失少，最重要的是血浆使用量较少，从而减少不良反应的发生。Kim等[19]报道了22例ABOi-LT研究中所有患者移植前接受单次静脉注射利妥昔单抗（375mg/m2）和血浆置换降低抗血型抗体滴度至≤1∶8，同时术后监测抗血型抗体滴度，在移植术后2周内将抗血型抗体滴度维持在小于或等于1∶32,结果发现受者和移植物的存活率均为100%，术后平均随访10个月，均没有发生AMR。所以，血浆置换联合利妥昔单抗在ABOi-LT移植成功中发挥着重要的作用。Lee等[20]分析了91例ABOiLT患者的围手术期资料，其中所有受者均接受脱敏治疗，其中包括利妥昔单抗联合血浆置换，结果发现与抗血型抗体滴度低（≤1∶64）的受者相比，抗血型抗体滴度高（≥1∶128）的受者在术后死亡风险和AMR发生率更高，进一步强调了移植前降低受者体内预存的抗血型抗体滴度至安全水平在预防术后AMR发生中的必要性。虽然血浆置换在ABOi-LT之前将外周血中预存的抗血型抗体清除，但仍需警惕的是血浆置换不能抑制产生新的抗体，并且各中心针对血浆置换后抗血型抗体的目标滴度有所差异，标准滴度目前尚未明确，目前大多数只是建议目标值小于1∶8、1∶16、1∶32或1∶64，可以达到预防移植后的AMR的发生，改善ABOi-LT的预后。免疫吸附是血液净化技术中的一种，通过其吸附柱特异性吸附能力，可选择性地清除血液中的抗血型抗体，其余成分回输体内，其具有特异性结合抗体、选择性高、血浆中有用成分丢失少及不良反应较血浆置换术小等优点，因此，在血浆置换治疗欠佳时可考虑应用该治疗方案。Makroo等[21]报道了3例ABOi-LT受者术前接受免疫吸附+利妥昔单抗诱导，术后接受他克莫司、莫替酚酸酯和糖皮质激素联合免疫方案，术前抗体滴度≤1∶16，平均住院时间17.3d，无急性排斥反应发生，无需血浆置换。Agarwal等[22]对2018年1月至2021年6月在印度北部肝病中心实施的6例ABOi-LT的研究中发现，通过免疫吸附疗法可以降低术前抗血型抗体滴度，并提出术前目标值需小于等于1∶16，而移植后抗体滴度可≤1∶32,认为此时大多数急性排斥反应已经消失，如果抗体滴度一旦超过1∶32，就需要进一步的临床检测并进行适当的干预。因此，通过选择性的免疫吸附，不仅可有效缩短移植前的脱敏时间，提高耐受性，还能减少额外的费用。同时免疫吸附疗法的疗效在众多研究中已得到证实。2.利妥昔单抗：利妥昔单抗是嵌合鼠和人抗CD20的单克隆抗体，最初主要用于淋巴瘤、自身免疫性和类风湿性疾病的治疗[11,14,23,24]。2002年Sawada等[25]将利妥昔单抗用于血型不相容肾移植获得成功。2003年Monteiro等[26]首次报道了利妥昔单抗在ABOi-LT中的应用。利妥昔单抗可选择性地与B细胞表面CD20抗原结合，CD20抗原多数表达在成熟的B淋巴细胞表面，而在干细胞、浆细胞或其他细胞几乎不表达。利妥昔单抗与CD20阳性细胞结合后通过直接信号传导、补体依赖的细胞毒性、抗体依赖的细胞毒性等多种途径导致细胞损伤和死亡，选择性地清除受者体内的B细胞。B细胞参与人体多种免疫调节的过程，因此通过清除受者体内B细胞从而降低ABOi-LT术后AMR的发生[27-29]。此后有较多利妥昔单抗用于ABOi-LT的研究被发表。Usuda等[30]报道ABOi-LT患者应用利妥昔单抗能够有效降低AMR的发生。Egawa等[31]对33例成人ABOi-LT临床资料分析结果认为，在血浆置换、脾切除术、IVIG、利妥昔单抗、移植物局部输注等众多免疫抑制策略中，只有利妥昔单抗对降低AMR的发生率有意义，并提出200mg/m2剂量的利妥昔单抗与AMR风险增加无关。利妥昔单抗作为静脉制剂在ABOi-LT中的给药时间和剂量仍存在争议。最初从淋巴瘤治疗方案中采用术前7~14d给予375mg/m2的治疗剂量，并且多数移植中心也采用此剂量的研究方案[32]。但大剂量的利妥昔单抗可能会使免疫抑制的强度增加及中性粒细胞减少导致受者免疫功能急剧下降，从而造成受者真菌、病毒等感染的风险增加。因此，对于感染风险较高的患者可采用较低剂量的利妥昔单抗预防AMR的发生[16,33]。Yamamoto等[34]在一项40例ABOi-LT患者研究中发现接受利妥昔单抗联合或不联合血浆置换的患者的生存率和AMR发生率相似，且未接受血浆置换的患者真菌和巨细胞病毒感染率较低。因此，利妥昔单抗在ABOi-LT中能有效预防AMR的发生，显著提高移植受者存活率，且得到广泛的认可，但仍需注意其面临患者术后感染的风险。3.脾切除术：脾脏是人体最大的免疫器官，为浆细胞的储存库，是人体产生抗体的主要场所，在ABOi-LT中同期行脾切除术可以减少抗血型抗体产生的来源，降低AMR的发生，从而减少移植物的损伤，提高受者的存活率。在未使用利妥昔单抗的时期，脾切除术是多数移植中心开展ABOi-LT方案中的一部分。但是脾脏中所储存的B淋巴细胞是外周组织中的四分之一，所以脾切除术只能减少一部分抗体生成，而对骨髓中存在的记忆性B淋巴细胞无效。Shimazu等[35]报道了4例ABOi-LT中行脾切除术后无免疫排斥反应的发生，受者生存均良好。但值得关注的是脾切除术对于肝移植患者又是一次较大的创伤，且术后长期使用免疫抑制剂情况下，更易发生术后感染。随着利妥昔单抗的应用，Raut等[36]发现在给予相同剂量的利妥昔单抗时脾切除术组和非脾切除术组的受者在抗ABO血型抗体滴度、AMR的发生率、生存率间无明显差异。然而，一些中心仍倾向在利妥昔单抗和血浆置换的基础上行脾切除术，但是综合考虑脾切除术利弊发现，随着利妥昔单抗的出现，ABOi-LT中同期行脾切除术已无明显优势，结果还需大样本量研究进一步证实。4.IVIG：IVIG主要从健康人群血浆中分离提取的，作为免疫调节剂在器官移植中发挥多种作用[37]。最早应用于肾移植中,研究发现给予高剂量IVIG可以显著降低抗血型抗体滴度，减少AMR的发生[38]。IVIG作用机制尚不完全清楚，目前研究指出IVIG主要通过抑制同种异体反应性T细胞、阻断和中和同种异体抗体，阻断单核吞噬细胞上的Fc受体，并引起补体抑制等途径发挥作用[39,40]。2018年Kim等[41]在43例成人ABOi-LT术前接受利妥昔单抗（300mg/m2），术后第一天和第四天给予IVIG（0.8g/kg）且应用三联免疫抑制剂，发现ABOi-LT组无AMR发生，尽管有30%患者发生胆管狭窄，但是ABOi-LT组与ABOc-LT组在总体并发症发生率和3年生存率方面无显著差异。而且观察到该剂量使术后早期的抗血型抗体滴度明显下降。除了利妥昔单抗的作用外，免疫球蛋白也发挥了关键作用。因此，当血浆置换时间不足时，IVIG也是降低抗A抗体或抗B抗体的有效手段之一。5.移植物局部灌注：移植物局部灌注是术后通过移植肝门静脉或者肝动脉输注甲磺酸加贝酯、前列腺素E1、甲泼尼龙的治疗方法，其中甲磺酸加贝酯抑制血小板聚集和凝血因子，前列腺素E1舒张和预防血小板血栓形成，甲泼尼龙发挥抗炎、免疫抑制作用，3种药物的联合使用主要是预防ABOiLT术后肝脏弥散性血管内凝血和肝血管内血栓形成，降低AMR的发生，提高ABOi-LT的成功率[42,43]。日本通过上述三联免疫抑制剂移植物局部灌注联合其他免疫抑制策略使ABOi-LT的结局显著改善，将其生存率由40%提高至60%[43]。然而，也有相关文献报道在16%的肝动脉和37%门静脉插入导管行移植物局部输注治疗的患者中有出血、感染和血栓形成等导管相关的并发症发生。并且门静脉血栓形成的发生率较高，尤其是联合脾切除术[44]。随着利妥昔单抗的应用，Song等[16]发现在ABOi-LT术后实施与不实施移植物局部灌注治疗患者术后AMR的发生率无显著差别。因此，移植物局部灌注疗法需进一步完善，权衡在ABOiLT中的应用价值。三、A2型供者ABOi-LT在实体器官移植中，不同血型亚型组合的配对在移植成功率方面有所差异。早在1967年在皮肤移植研究中发现A2型供者-O型受者与O型供者-O型受者两组移植物生存率无明显差异，而A1型或B型供者与O型受者的皮肤移植会立即发生免疫排斥反应，并提出主要是在ABO血型中A2型亚群个体的红细胞表面A抗原表达比A1型亚群低[45,46]。1974年在瑞典开展了一项针对血型不合肾移植的临床研究，在20例A2型供者-O型受者或A2B型供者-B型受者配对肾移植中不实施额外的免疫抑制策略，移植成功率也能达到与血型相合肾移植的水平[47]。随后1999年Fishbein等[48]报道了6例A2型供者-O型受者肝移植且术前只采取常规免疫抑制策略，术后2年内无移植失败和致死性并发症发生，证明了将A2亚型供肝移植至O型受者是安全可行的。Skogsberg等[49]在10例A2-O型的肝移植中提出使用常规免疫抑制方案，即使在术后较高的抗A或抗B抗体滴度下也能获得满意的结果。Toso等[50]对14例ABOi-LT研究发现在ABO血型系统中，供者为A2型，受者为O型时，患者的生存率明显高于其他ABO血型不合型。Kluger等[51]在一项利用美国器官与移植共享网络数据库（UnitedNetworkforOrganSharing,UNOS）评价A2型供肝安全性的研究中分析比较了358例A2型供者-O型受者肝移植与43335例O型供者-O型受者肝移植，两组间移植物生存率无明显差异；因此，由上述可以得出A2型供肝移植给O型受者术后AMR发生的可能性较低，使得移植物存活率更高。然而能否进一步广泛开展需要更多的证据验证。四、儿童ABOi-LT2009年Stewart等[52]通过UNOS分析报道指出，儿童ABOi-LT的生存率明显高于成人，年龄小于1岁的婴儿和2~17岁的儿童受者移植肝脏存活率与ABOc-LT相当。Egawa等[14]回顾分析了从1991年11月至2006年3月31日来自28个医疗机构的291例ABOi-LT的患者临床资料，发现免疫抑制策略在受者年龄、移植中心和时间方面是不同的，且在生存率方面发现年龄小于1岁的婴儿5年生存率为85%，而成人为52%，主要死亡原因是感染和AMR,多因素分析显示年龄对AMR的发生率有显著影响。同时有相关文献报道通过UNOS数据库中ABOi-LT数据的分析发现<2岁的儿童在ABOi-LT后的结局最好[53]。2018年Mysore等[54]根据抗血型抗体滴度将10例接受ABOi-LT儿童分为两组，抗血型抗体滴度高于1∶32组的儿童给予血浆置换、利妥昔单抗、IVIG和吗替麦考酚酯维持免疫抑制治疗，而抗血型抗体滴度小于1∶16的组儿童只接受糖皮质激素和他克莫司，结果两组术后并发症的发生率无明显差异，移植物存活率为100%，中位随访时间为3.3年。因此，认为免疫系统功能未完全成熟，且抗血型抗体滴度低是儿童ABOi-LT术后AMR的发生率较低的主要原因。五、小结曾经被认为肝移植禁忌证的ABOi-LT如今已经成为多数肝移植中心扩大肝源，缓解肝源紧张的安全且有效的手段之一，并且通过移植技术的不断进步，围手术期管理，免疫抑制策略的联合应用，使ABOi-LT移植受者存活率、防止术后免疫排斥反应发生，预防术后并发症等方面有所提高，为更多终末期肝病等待肝移植的患者带来新的希望。同时观察到ABOi-LT在婴儿和成人之间表现为婴儿相对更加安全，结局也更令人满意。然而，目前针对ABOiLT免疫抑制策略各大移植中心没有统一的实施方案，因此今后需要对目前所采用的免疫抑制策略进一步优化，同时应加大基础研究提出新的更加安全有效的免疫抑制方案，将AMR发生尽可能降到最低，防止术后并发症的发生，提高ABOi-LT的成功率以改善ABOi-LT患者的预后。此外，在不同血型亚型的供肝选择上也需不断探索，促进ABOi-LT迈入新阶段，挽救更多危重症肝病患者的生命。参考文献[1]StarzlTE,KoepLJ,HalgrimsonCG,etal.Fifteenyearsofclinicallivertransplantation[J].Gastroenterology,1979,77(2):375-388.[2]JadaunSS,SaigalS,AgarwalS,etal.PracticeofABO-incompatiblelivingdonorlivertransplantinIndia:aninitialexperiencebasedonasurvey[J].JClinExpHepatol,2023,13(5):927-929.DOI:10.1016/j.jceh.2023.04.007.[3]XiaoM,WanZ,LinX,etal.ABO-incompatiblelivertransplantationunderthedesensitizationprotocolwithrituximab:effectonbiliarymicrobiotaandmetabolites[J].JClinMed,2022,12(1):141.DOI:10.3390/jcm12010141.[4]GordonRD,IwatsukiS,EsquivelCO,etal.LivertransplantationacrossABObloodgroups[J].Surgery,1986,100(2):342-348.[5]GugenheimJ,SamuelD,FabianiB,etal.RejectionofABOincompatibleliverallograftsinman[J].TransplantProc,1989,21(1Pt2):2223-2224.[6]GugenheimJ,SamuelD,ReynesM,etal.LivertransplantationacrossABObloodgroupbarriers[J].Lancet,1990,336(8714):519-523.DOI:10.1016/0140-6736(90)92082-s.[7]RedingR,VeyckemansF,deVilledeGoyetJ,etal.ABO-incompatibleorthotopicliverallograftinginurgentindications[J].SurgGynecolObstet,1992,174(1):59-64.[8]EgawaH,OikeF,BuhlerL,etal.ImpactofrecipientageonoutcomeofABO-incompatibleliving-donorlivertransplantation[J].Transplantation,2004,77(3):403-411.DOI:10.1097/01.TP.0000110295.88926.5C.[9]RougerP,PouponR,GaneP,etal.ExpressionofbloodgroupantigensincludingHLAmarkersinhumanadultliver[J].TissueAntigens,1986,27(2):78-86.DOI:10.1111/j.1399-0039.1986.tb01502.x.[10]WatkinsWM.TheABObloodgroupsystem:historicalbackground[J].TransfusMed,2001,11(4):243-265.DOI:10.1046/j.1365-3148.2001.00321.x.[11]MontgomeryRA,CozziE,WestLJ,etal.Humoralimmunityandantibody-mediatedrejectioninsolidorgantransplantation[J].SeminImmunol,2011,23(4):224-234.DOI:10.1016/j.smim.2011.08.021.[12]IkegamiT,TaketomiA,SoejimaY,etal.Rituximab,IVIG,andplasmaexchangewithoutgraftlocalinfusiontreatment:anewprotocolinABOincompatiblelivingdonorlivertransplantation[J].Transplantation,2009,88(3):303-307.DOI:10.1097/TP.0b013e3181adcae6.[13]RautV,UemotoS.ManagementofABO-incompatibleliving-donorlivertransplantation:pastandpresenttrends[J].SurgToday,2011,41(3):317-322.DOI:10.1007/s00595-010-4437-3.[14]EgawaH,TeramukaiS,HagaH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