伏立康唑对移植术后患者他克莫司谷浓度的影响研究

第一章前言材料和方法2.1纳入与排除标准2.1.1研究对象2010年1月1日至2017年1月1日中山大学附属第一医院器官移植科（肝移植、肾移植）及血液内科（造血干细胞移植）的患者。2.1.2纳入标准患者符合下列所有标准即可纳入。肝、肾或造血干细胞移植患者。年龄18-60岁，性别不限。移植术后免疫抑制治疗方案中包含他克莫司。移植术后常规监测他克莫司全血浓度，浓度检测时间点包括与三唑类抗真菌药联用之前，联用之后第1天、第3天、第7天及停用三唑类抗真菌药7天之后。移植术后出现真菌感染，且应用四种三唑类抗真菌药物之一进行抗真菌治疗。2.1.3排除标准患者符合下列任何一条标准即可排除。接受联合移植的患者。在联用三唑类抗真菌药物的同时，还联用其他影响他克莫司血药浓度的药物，如五酯片、利福平、地尔硫卓等。联用两种或以上的三唑类抗真菌药物药物治疗。患有严重胃肠道疾患者，有活动性消化性溃疡病者。过去5年中有恶性肿瘤病史。患有任何类型的精神病疾患。严重的心脏疾患伴心功能异常者。2.2数据收集患者的一般信息，包括住院号、科室、诊断、姓名、性别、年龄。患者的药物信息：两药联用前后他克莫司与伏立康唑的用法、用量；他克莫司谷浓度值（浓度检测时间点包括与三唑类抗真菌药物联用之前，联用之后第1天、第3天、第7天及停用三唑类抗真菌药7天之后）。2.3他克莫司采血时间点选择与浓度检测选择他克莫司的谷浓度数据，每个时间点采集外周静脉血2mL，置于肝素化抗凝真空管中，采用化学发光法检测他克莫司全血浓度。为便于比较,对他克莫司的浓度进行剂量校正，校正浓度=全血浓度∙体重∙剂量-1QUOTE2.4三唑类抗真菌药物的服用剂量伏立康唑服用剂量：200mg口服，每天2次ADDINNE.Ref.{43D3EA4B-6CF4-41D7-8EAC-BEFA0EFD9934}。2.5统计分析定量资料统计描述中正态分布资料采用均数±标准差（Mean±SD）表示，非正态分布资料采取中位数（第一四分位数—第三四分位数）表示，两组独立样本的均数比较采用t检验或秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。定性资料统计描述采用频数（百分比）的形式表示，无序分类资料使用c2检验或Fisher确切概率法；有序分类资料比较使用秩和检验，P<0.05表示差异有统计学意义。3结果与分析3.1他克莫司在移植术后服用三唑类抗真菌药物患者的用药研究纳入应用他克莫司常规免疫抑制治疗并合用三唑类抗真药物伏立康唑患者，肝移植471例、肾移植400例、造血干细胞移植254例。排除联用其他影响FK506血药浓度的药物：五酯片、利福平、地尔硫卓等：肝移植（240例）、肾移植（186例）、造血干细胞移植（79例）。排除存在下列情况的患者：患有严重胃肠道疾病患者，有活动性消化性溃疡病者：肝移植（41例）、肾移植（123例）、造血干细胞移植（55例）；过去5年中有恶性肿瘤病史：肝移植（25例）、肾移植（26例）、造血干细胞移植（45例）；患有任何类型的精神病疾患：肝移植（18例）、肾移植（6例）、造血干细胞移植（8例）；严重的心脏疾患伴心功能异常者：肝移植（23例）、肾移植（38例）、造血干细胞移植（46例）。最终纳入肝移植145例、肾移植21例、造血干细胞移植21例。3.2伏立康唑对肝移植术后患者他克莫司谷浓度的动态影响研究3.2.1研究对象的一般资料纳入研究的他克莫司+伏立康唑组患者共145例，其中有134名男性，占其中病例数的92%。患者的一般资料及临床指标见表1。FK506+伏立康唑组患者平均年龄49.6±12.0岁，经检验，患者的年龄、性别对FK506的全血谷浓度均无影响（P＞0.05）。表1肝移植患者的研究特点变量伏立康唑（n=145）男性患者例数134年龄（岁）49.6±12.0皮质类固醇的使用,n(%)145（100%）3.2.2三唑类抗真菌药物伏立康唑对他克莫司的剂量调整谷浓度影响他克莫司在他克莫司联用三唑类抗真菌药物伏立康唑治疗前，他克莫司联用三唑类抗真菌药物伏立康唑联合治疗后第1天、第3天、第7天和停用三唑类抗真菌药物伏立康唑后剂量（Dose，D）、谷浓度（troughconcentration，C0）、剂量校正谷浓度（dose-correctedtroughconcentration，C0/D）的变化见表2，图1。根据表2，可以清晰地看到联用伏立康唑后，他克莫司C0/D倍数变化，以及推荐剂量的调整（表3，图2）。表2伏立康唑联用于肝移植术后的他克莫司数据变量伏立康唑（n=145）用药治疗前D1.00（1.00-2.00）C03.60（2.40-4.80）C0/D3.30（1.90-4.80）用药后一天D1.00（1.00-1.50）C08.50（4.20-12.60）C0/D7.05（4.20-12.40）用药后三天D1.00（1.00-2.00）C010.85（7.43-14.40）C0/D9.15（4.75-13.60）用药后七天D1.00（0.50-1.50）C010.5（6.50-14.00）C0/D9.80（5.90-15.87）停药D1.00（1.00-2.00）C06.00（4.45-8.10）C0/D4.30（2.78-7.35）C0/D，dose-correctedtroughconcentration图1他克莫司数据（肝移植）表3伏立康唑联用他克莫司的剂量倍数变化(肝移植建议剂量调整)变量伏立康唑上调倍数（用药后一天）2.13(2.21-2.58)上调倍数（用药后三天）2.77(2.50-2.83)上调倍数（用药后七天）2.97(1.47-3.11)图2肝移植患者联用伏立康唑后他克莫司C0/D倍数变化如表3所示，与联用前相比，肝移植术后伏立康唑与FK506联用后C0/D在第1天、第3天和第7天分别上调了2.13倍、2.77倍和2.97倍，由于三唑类上调他克莫司的浓度具有时间依赖性，所以在第7天时偏向稳态，因此选择两药联用第7天的C0/D上调倍数作为推荐剂量调整，根据表3，肝移植术后FK506与伏立康唑联用时，服用他克莫司的剂量建议减少66.3%。3.3伏立康唑对肾移植术后患者他克莫司谷浓度的动态影响研究3.3.1研究对象的一般资料纳入研究的他克莫司与伏立康唑联合用药患者35例，其中24名男性，占病例数的68%，患者的一般资料及临床指标见表4。他克莫司联用伏立康唑组患者平均年龄41.5±10.3岁，经检验，患者的年龄、性别对他克莫司的全血谷浓度均无影响（P＞0.05）。表4肾移植患者的研究特点变量伏立康唑（n=35）男性患者例数（例）24年龄（岁）41.5±10.3皮质类固醇的使用,n(%)35（100%）3.3.2三唑类抗真菌药物伏立康唑对他克莫司的剂量调整谷浓度影响他克莫司在他克莫司联用三唑类抗真菌药物治疗前，他克莫司联用三唑类抗真菌药物治疗后第1天、第3天、第7天和停用三唑类后D、C0、C0/D的变化见表5、图3。根据表5，我们分析了联用三唑类抗真菌药物后FK506C0/D倍数变化，同时推荐剂量调整（表6、图4）。表1-5伏立康唑联用于肾移植术后的他克莫司数据变量伏立康唑（n=35）用药治疗前D2.00（1.00-2.25）C05.90（3.95-7.85）C0/D3.25（1.89-5.83）停药后一天D1.00（1.00-2.00）C010.5（5.20-14.75）C0/D7.25（3.35-17.50）停药后三天D1.00（0.50-1.50）C09.45（6.05-18.58）C0/D13.67（4.19-33.05）停药后7天D0.75（0.50-1.50）C010.45（6.25-13.95）C0/D12.50（6.32-22.50）停药D2.00（0.50-2.00）C06.30（5.00-9.70）C0/D3.20（2.65-19.40）图3他克莫司数据（肾移植）表6伏立康唑联用他克莫司的剂量倍数变化(肾移植建议剂量调整)变量伏立康唑 上调倍数（用药一天后）2.23(1.77-3.00) 上调倍数（用药三天后）4.20(2.22-5.67) 上调倍数（用药七天后）3.84(3.34-3.86)图4伏立康唑联用他克莫司的剂量倍数变化(肾移植建议剂量调整)如表6所示，相比于联用前，肾移植术后伏立康唑与FK506联用后C0/D在第1天、第3天和第7天分别上调2.23倍、4.20倍和3.84倍。由于三唑类上调FK506的浓度具有时间依赖性，在第7天时偏向稳态，因此选择两药联用第7天的C0/D上调倍数作为推荐剂量调整，根据表6，肾移植术后FK506与伏立康唑联用时，FK506的剂量建议减少74.0%。3.4他克莫司在造血干细胞移植术后服用三唑类抗真菌药物患者中的用药研究3.4.1研究对象的一般资料纳入研究的他克莫司联用伏立康唑组患者21例，其中7名男性，占病例数的33%。患者的一般资料及临床指标见表7。他克莫司联用伏立康唑组患者平均年龄为31.3±11.0，可见患者的年龄、性别对FK506的全血谷浓度均无影响（P＞0.05）。表7造血干细胞移植患者的研究特点变量伏立康唑（n=21）男性患者例数（例）7年龄（岁）31.3±11.0皮质类固醇的使用,n(%)21（100%）3.4.2三唑类抗真菌药物伏立康唑对他克莫司的剂量调整谷浓度影响他克莫司在他克莫司联合三唑类抗真菌药物伏立康唑治疗前，他克莫司联合伏立康唑联合治疗后第1天、第3天、第7天和停用三唑类抗真菌药物后D、C、C0/D的变化见表8、图5。根据表8，我们分析了联用三唑类抗真菌药物后FK506C0/D倍数变化，同时推荐剂量调整（表9、图7）。表8伏立康唑联用于造血干细胞移植术后的他克莫司数据变量伏立康唑（n=21）用药前D0.50（0.50-1.00）C07.30（3.90-12.20）C0/D9.20（5.23-10.5）用药后一天D0.75（0.50-1.00）C08.30（4.00-10.63）C0/D10.83（7.10-13.30）用药后三天D0.50（0.50-1.00）C07.90（6.85-11.60）C0/D13.60（6.89-18.00）用药后七天D1.00（0.50-1.13）C015.5（11.83-17.65）C0/D15.5（9.31-22.95）停药DC0/C0/D/“/”表示数据丢失未记录.图5他克莫司数据（造血干细胞移植）表9伏立康唑联用他克莫司的剂量倍数变化(造血干细胞移植建议剂量调整)变量伏立康唑上调倍数（用药后一天）1.18(0.93-1.26)上调倍数（用药后三天）1.47(1.32-1.71)上调倍数（用药后七天）1.68(1.78-2.19)图6伏立康唑联用他克莫司的剂量倍数变化(造血干细胞移植建议剂量调整)如表9所示，相比于联用前，造血干细胞移植术后伏立康唑与FK506联用后C0/D在第1天、第3天和第7天分别上调1.18倍、1.47倍和1.68倍。4讨论从上述部分的研究，我们可以清楚地看到肝移植术后他克莫司联合伏立康唑后，他克莫司的C0/D的结果分别增加大约2.97倍（表3），与在相关文献报道中从健康志愿者中观察到的三倍变化相对应，即他克莫司在联用伏立康唑后剂量减少66％ADDINNE.Ref.{625012AC-1E48-4C03-97FE-62458D756D03}[31]。他克莫司的肾移植术后他克莫司联合伏立康唑/后，他克莫司的C0/D的结果分别增加大约3.84倍（表6），造血干细胞移植术后他克莫司联合伏立康唑后，他克莫司的C0/D的结果分别增加大约1.68倍（表9）。4.1不同移植类型他克莫司的C0/D上调倍数不同（1）三种移植类型他克莫司的初始给药剂量不同：肝移植患者（0.15-0.30mg/d）、肾移植患者（0.05-0.2mg/d）、造血干细胞移植患者（0.12-0.15mg/kg/d）。（2）我们采用的是中位数评价C0/D倍数变化，并不能排除个体差异。（3）根据他克莫司群体药动学研究结果ADDINNE.Ref.{BFC39FE8-CC80-4F5F-AC5D-40CDB20134F4}[32]，他克莫司的半衰期及总体清除率在肝移植受者中高于肾移植受者。分析原因可能是糖皮质激素使他克莫司的代谢加速，也可能使Hct水平较低引起血浆中未结合的FK506增多而导致了总体清除率的增加。因此在维持治疗阶段为了达到相同的目标血药浓度，肝移植受者需要的药物剂量就比肾移植受者所需要的要高。4.2选择他克莫司与伏立康唑联用第7天作为达到稳态血药浓度时间由于伏立康唑的代谢具有饱和性，所以他的药代动力学呈非线性关系，即药物的消除半衰期随剂量的增加而延长。因此当每日两次多剂量给药后，大多数受试者的血药浓度在第6天时达到稳态ADDINNE.Ref.{64AC2358-7A63-4F59-90E3-E9DA1AF0F74A}[33]；他克莫司的半衰期长、差异大、清除率低，血浆半衰期从3.5h-40.5h不等，有时高达50h，因此不同移植术后他克莫司可在7天内可以达到稳态血药浓度。三唑类抗真菌药上调移植术后患者他克莫司的谷浓度具有时间依赖性，其中在第7天偏向稳态。4.3本部分研究的局限性如表3、表5、表8所示，我们采用中位数评价移植术后他克莫司与三唑类抗真菌药物联用后，C0/D的倍数变化。根据C0/D的倍数变化给予他克莫司的剂量调整建议，但是在同种移植术后他克莫司联用三唑类抗真菌药物或者不同移植术后他克莫司联用伏立康唑的中位数的取值置信区间范围大小不一，说明存在一定程度的个体差异。因此，我们后续需对引起个体差异的影响因素进行分析。结论根据上述的分析后，我们可以得出三唑类抗真菌药上调移植术后患者FK506的谷浓度具有时间依赖性。他克莫司的半衰期长、差异大、清除率低，血浆半衰期从3.5h-40.5h不等，有时高达50h，因此不同移植术后他克莫司可在7天内可以达到稳态血药浓度。不同移植类型他克莫司的C0/D上调倍数不同，可能是由于初始给药剂量不同；本文采用的是中位数评价C0/D倍数变化，并不能排除个体差异；他克莫司的半衰期及总体清除率在肝移植受者中高于肾移植受者，分析原因可能是糖皮质激素使他克莫司的代谢加速，也可能使Hct水平较低引起血浆中未结合的FK506增多而导致了总体清除率的增加。根据上述的数据分析后，我们可以得出：当肝移植术后FK506与伏立康唑联用时，FK506的剂量建议减少约66.3%；肾移植术后FK506与伏立康唑联用时，FK506的剂量建议减少约74.0%；造血干细胞移植术后FK506与伏立康唑联用时，FK506的剂量建议减少约40.5%。参考文献：KapturczakMH,Meier-KriescheHU,KaplanB.Pharmacologyofcalcineurinantagonists[J].TransplantProc.2004,36(2Suppl):25S-32S.陈晨,张晏洁,贺小露,.他克莫司个体化用药指南解读[J].医学研究生学报,2017,30(04):342-347.WallemacqPE,RedingR.FK506(tacrolimus),anovelimmunosuppressantinorgantransplantation:clinical,biomedical,andanalyticalaspects[J].ClinChem.1993,39(11Pt1):2219-2228.丁春雷,刘丽宏,马萍,李鹏飞.他克莫司治疗药物监测研究进展[J].中国药房,2008(20):1580-1583.KeownPA.Therapeuticstrategiesforoptimaluseofnovelimmunosuppressants[J].TransplantProc.1999,31(4):1790-1792.刘丽娟,赖雁威,李慧云.肝移植患者他克莫司谷血药浓度监测意义和临床个体化用药调节[J].现代生物医学进展,2015,15(12):2281-2285.李馥伶,林美钦,宋洪涛,周欣.影响他克莫司体内药动学参数、临床疗效的因素[J].中国药房,2016,27(02):279-282.陈建良.浅述他克莫司在皮肤科的临床应用[J].中国实用医药,2013,8(32):249-250.HengmingKe,QingHuai.Structuresofcalcineurinanditscomplexeswithimmunophilins–immunosuppressants[J].BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,2003,311(4).张咏赞,张翠欣.他克莫司药理作用及临床疗效的研究进展[J].中国医院药学杂志,2016,36(03):241-244.呼自顺.他克莫司的血药浓度监测方法在临床中的应用[J].天津药学,2004(03):44-45.汪涛.化学发光微粒子免疫法在测定他克莫司血药浓度中的作用[J].检验医学与临床,2015,12(23):3502-3504.苏琴,郭亚东,吴双凤,宾婕,帅莉,许彬.酶联免疫吸附法测定他克莫司血药浓度[J].中国民族民间医药,2010,19(23):54+57.彭本君,李艳玲.肾病综合征治疗中应用他克莫司联合糖皮质激素的疗效评价[J].泰山医学院学报,2018,39(06):631-633.王志宏,刘蕾.他克莫司的药物相互作用研究进展[J].临床合理用药杂志,2011,4(25):117-121.张弋,呼自顺,高仲阳.他克莫司的药物相互作用[J].中国医院药学杂志,2002(02):42-44.缪海均,刘皋林.他克莫司与其它药物的相互作用[J].中国医院用药评价与分析,2001(03):167-168.PageRL,KlemPM,RogersC.Potentialelevationoftacrolimustroughconcentrationswithconcomitantmetronidazoletherapy[J].Annpharmacother,2005,39(6):1109-1113王建军,崔雪林.钙离子拮抗剂与他克莫司的药物相互作用[J].兵团医学,2015,45(03):50-52.陆志城.他克莫司的药物相互作用[J].国外医学.泌尿系统分册,2001(05):239-242.陈江飞,苗彩云,徐萍.抗真菌药伏立康唑的临床药代动力学研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2015,20(09):1072-1080.陈恳,陈耀龙,张相林.伏立康唑个体化用药指南计划书[J].药物流行病学杂志,2017,26(04):289-293.魏栋,张耀文,陆文岐.伏立康唑用药安全性的评价[J].中国临床药理学杂志,2017,33(20):2077-2080.Dodds-AshleyE.Managementofdrugandfoodinteractionswithazoleantifungalagentsintransplantrecipients[J].Pharmacotherapy.2010,30(8):842-854.姚鸣,代会,费爱华.伏立康唑用药方案及临床疗效监测的研究进展[J].临床误诊误治,2018,31(10):102-105.吴昊,郑锐.伏立康唑谷浓度指导人群临床用药研究进展[J].国际药学研究杂志,2018,45(03):182-186.SaadAH,DepestelDD,CarverPL.Factorsinfluencingthemagnitudeandclinicalsignificanceofdruginteractionsbetweenazoleantifungalsandselectimmunosuppressants[J].Pharmacotherapy.2006,26(12):1730-1744.刘加涛,宋帅,苏涌.伏立康唑血药浓度监测及临床应用分析[J].安徽医学,2018,39(01):74-77.ChangH,LeeN,KoW,etal.Voriconazoleinhibitionoftacrolimusmet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