儿童川崎病并发巨噬细胞活化综合征的炎症网络协同效应及靶向治疗研究进展2026

究进展2026生可能是遗传易感性与环境诱因二者共同作用所致[1]。KD好发于5岁较高，约每10万名5岁以下儿童中有300例[2]。疾病急性期可表现为分KD患儿病程中可出现巨噬细胞活化综合征(macrophageactivationsyndrome,MAS)[5],临床表现为持续高热、血细胞减少、肝功能损害和高铁蛋白血症等[6]。川崎病合并巨噬细胞活化综合征(Kawasakidiseasecomplicated加重KD的病情进展，增加不良预后风险。近年来，KD-MAS在临床上日益受到重视。本文对KD-MAS的临床特征、致病机制及治疗策略进行1MAS及KD-MAS的定义与特征lymphohistiocytosis,HLH)的范畴，常见于全身型 (systemicjuvenileidiopathicarthritis,SJIA)或KD等自身免疫造血功能异常(两系或三系减少)、高铁蛋白血症、高甘油三酯血症、低生于sJIA患者，但近年来其在KD患者中的发生也逐渐受到重视。KD-MAS是指在KD基础上出现的一种继发性过度炎症状态，是由异常活化的巨噬细胞和T细胞介导，引起大量炎症因子释放和多个脏器受累，激活、自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞功能 (cytotoxicTlymphocyte,CTLIFN-y及TNF-a等多种炎症细胞因子在MAS和KD的发病过程中均发挥找KD-MAS诊断的早期标记物、开发靶向治疗方案，有望推动精准诊治2KD-MAS的临床异质性与亚型分类方面均存在显著差异的异质性疾病。既往KD主要是依靠临床症状进行诊断，而KD-MAS会存在明显的高炎症反应，因此临床表相对更加杂乱多样。对于KD-MAS进行更进一步分型有助于疾病的早期膜改变以及冠状动脉扩张或动脉瘤形成等KD典型症状，在全身炎症反应其他风湿免疫疾病合并MAS。研究显示不同细胞因子谱可能预示着不同患儿中，有部分出现了IL-1的异常增高，也有一些则以IL-18异常升高为主，亦有少数表现IL-6、IL-10升高或多种炎症因子同时升高[12-16]。有文献报道IL-1的异常升高与冠状动脉血管炎症的发生有关，这说明该类患儿的冠状动脉血管易损程度更高[17]。IL-18显著升高与NK细胞功能障碍密切相关[18],所以如何恢复NK细胞功能成为这一亚型患者的治疗重点。需指出的是，上述免疫分型的提出主要基MAS、HLH领域的研究结果，尚未得到循证医学证实，具体特征和临床3KD-MAS炎症网络的协同效应：免疫细胞交互驱动的炎症风暴尽管KD与MAS在病理表现上具有不同的特点，但二者在免疫细胞和炎3.1CTL功能紊乱CTL功能紊乱是KD-MAS发生发展的关键驱动机制之一。生理情况下，CTL通过穿孔素-颗粒酶途径清除被感染或异常活化的原体或自身抗原持续存在，延长了T细胞与抗原提呈细胞的接触，不断刺y、IL-1及IL-2等，这些炎症因子通过激活血管内皮细胞NF-KB通路来进一步损伤冠状动脉[17,19]。过多的IFN-γ通过JAK/STAT和NF-kB通路与巨噬细胞结合，使其分泌大量的TNF-a、IL-1β、IL-6、IL-18等细胞因子[20]。研究表明，IFN-y可诱导巨噬细胞产生TNF-a和其他促炎3.2NK细胞功能障碍NK细胞的功能障碍是KD-MAS发生发展的又一关键环节。生理情况下，NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶介导细胞毒性作用，清除受感染细胞和异常活化的免疫细胞，从而维持免疫稳态[21]。然而在KD患者中，NK细胞的功能受损，表现为细胞毒性作用降低激[22]。此时的巨噬细胞被过度激活，大量合成细胞因子风暴[10]。NK细胞的数目减少和功能缺陷，削弱了NK细胞对巨噬细胞活化的负调控作用，促使炎症级联反应不断放大。研究发现NK细胞耗竭可加速MAS样表型形成[21]。在KD、MAS的背景下，NK细胞功能障碍的影响尤为显著,KD特有的血管炎症为巨噬细胞的浸润和激活提供了基础，而MAS中因NK细胞功能下降导致的巨噬细胞过度活化使血管损伤进一步恶化，促使恶性循环，在泌IFN-y,激活巨噬细胞中的JAK/STAT和NF-KB通路，导致巨噬细胞大量分泌细胞因子如TNF-a、IL-1、IL-6等，在血管炎症基础上叠加全身性高炎症状态，最终产生MAS的多器官功能障碍以及高铁蛋白血症等典胞和CTL双管齐下的免疫调节失控所造成的炎症级联放大。NK细胞毒性的炎症网络可概括为：CTL功能紊乱和NK细胞功能下降导致巨噬细胞异4KD-MAS的炎症网络靶向治疗：现状与未来目前KD-MAS临床上根据KD的病理机制及国内外指南共识推荐采取分键在于及时抑制炎症并预防器官功能衰竭[24]。脉注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIG)为主。对于首选大剂量糖皮质激素联合IVIG作为基础免疫调节方案，若疗效不佳或病情危重，可加用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素[28]、JAK抑制剂HLH-2004方案，该方案用药包括依托泊苷、地塞米松及环孢素A,用于部分重度KD-MAS的治疗，在实际使用过程中，因其化疗强度高、不良对传统治疗反应不佳或病情进展迅速者而言，血血细胞减少、凝血功能障碍及多器官功能障碍具MAS的病例系列和回顾性研究表明，血浆置换常被用于对大剂量糖皮质症指标和临床状态可获得短期内的显著改善[33血浆透析滤过的改良血液净化模式可以在一定程度上减少炎性细胞负荷、现有的KD-MAS的治疗方案虽然可以一定程度上控制炎症反应，但还不能从本质上解决NK细胞与CTL双重免疫调控障碍。随着对KD-MAS致病机制的进一步深入研究，会发现单纯抑制下游状，却难以阻止由免疫细胞功能缺陷所造成的正反馈效应。NK细胞病进展的恶性循环。这些机制性突破不仅揭示了开发靶向免疫调控节点的新型治疗策略指明噬细胞极化及活性、打破IFN-y/TNF-a主导的炎症正反馈网络，从而实5KD-MAS的临床展望与未来研究方向长期发热或伴有冠状动脉损害的KD患者更容易发生MAS,说明其体内炎症因子风暴非常严重。同时由于MAS存在严重的炎症因子风暴，实验重免疫调控失衡触发炎症级联放大，以及巨胞因子如IL-1、IL-6、IL-18和IFN