2026年原料药生产工艺试题及答案

2026年原料药生产工艺试题及答案一、单项选择题（每题1分，共20分。每题只有一个正确答案，请将正确选项字母填入括号内）1.在原料药合成路线设计中，决定路线“绿色度”最核心的指标是（）A.总收率B.原子经济性C.溶剂种类D.反应时间答案：B2.下列哪种催化剂在不对称氢化中常用于制备手性β氨基酸中间体（）A.Pd/CB.(R)BINAPRuC.RaneyNiD.PtO₂答案：B3.依据ICHQ7，对关键中间体进行“再加工”必须首先（）A.通知客户B.进行风险评估并记录C.提高检验频次D.直接返工答案：B4.在格氏试剂制备中，最能有效抑制偶联副反应的措施是（）A.升高温度B.加入过量碘甲烷C.控制低温和缓慢滴加D.使用极性非质子溶剂答案：C5.下列干燥方式中，对热敏性API最温和的是（）A.双锥回转真空干燥B.喷雾干燥C.流化床干燥D.烘箱常压干燥答案：A6.依据《中国药典》2025版，测定残留溶剂时，顶空进样平衡温度一般首选（）A.60℃B.80℃C.100℃D.120℃答案：B7.在酶法动力学拆分中，衡量酶对映选择性的参数是（）A.KmB.kcatC.E值D.pI答案：C8.下列哪项不是PAT（过程分析技术）在线探头必须满足的条件（）A.可蒸汽灭菌B.响应时间<5sC.符合GMP材质要求D.必须为本安型防爆答案：D9.对于硝化反应，传统混酸硝化被微反应器技术替代后，主要安全收益是（）A.降低反应活化能B.提高绝热温升C.显著减小热失控风险D.提高产物纯度答案：C10.在结晶过程中，加入0.1%晶种的最主要目的是（）A.降低过饱和度B.缩短诱导期C.增大粒度D.改变晶型答案：B11.下列哪种检测器最适合用于HPLC测定无紫外吸收的氨基糖苷类抗生素（）A.UVB.RIDC.CADD.FLD答案：C12.依据ICHM7，对于“关注类”致突变杂质，其可接受摄入量（AI）计算时TD50采用的动物模型是（）A.小鼠B.大鼠C.仓鼠D.犬答案：B13.在原料药包装中，三层铝塑袋最内层通常选用（）A.PETB.ALC.PED.PA答案：C14.下列哪项不是高活性化合物（OEB4级）生产车间必须设置的工程控制（）A.单向流B.密闭隔离器C.淋浴室D.负压称量罩答案：C15.在连续流合成中，雷诺数Re>4000的主要意义是（）A.降低压降B.实现湍流强化传质C.节约能耗D.减少堵塞答案：B16.下列哪种淬灭方式最适合LiAlH₄反应后处理（）A.直接加水B.先加EtOAc再缓慢加水C.加NaOH水溶液D.加丙酮答案：B17.对于手性HPLC，提高对映体分离度最有效的首要手段是（）A.升高柱温B.降低流速C.更换手性固定相D.增加进样量答案：C18.在API出口欧盟的CEP文件中，必须提交的模块是（）A.3.2.S.1B.3.2.P.5C.3.2.E.3D.2.3答案：A19.下列哪种过滤方式可在线实现0.1μm除菌级过滤（）A.板框压滤B.深层滤芯C.筒式PVDF膜D.离心甩滤答案：C20.依据FDA2025年行业指南，连续制造变更级别判定中，若停留时间分布（RTD）峰值偏移>10%，应归类为（）A.年度报告B.CBE30C.PASD.无需申报答案：C二、多项选择题（每题2分，共20分。每题有两个或两个以上正确答案，多选少选均不得分）21.下列属于ICHQ11定义的“起始物料”必备条件的有（）A.化学性质与结构明确B.有商业来源C.纳入GMP控制D.对杂质谱有决定性影响答案：ACD22.关于高氯酸铵残留测定，下列前处理方式正确的有（）A.离子色谱直接进样B.用乙腈萃取后氮吹浓缩C.经C18固相萃取净化D.用0.1%甲酸稀释答案：ACD23.在酶法合成中，提高辅酶NADH再生效率的策略包括（）A.偶联甲酸脱氢酶B.引入光催化体系C.提高底物浓度D.电化学原位再生答案：ABD24.下列属于OEB5级化合物个人防护装备的有（）A.正压呼吸器B.双层手套内层丁腈外层氯丁C.一次性无尘服D.密闭护目镜答案：ABD25.连续结晶器相比间歇结晶的优势有（）A.粒度分布窄B.降低二次成核C.易于放大D.降低溶剂用量答案：ABC26.下列杂质需按基因毒性杂质评估的有（）A.磺酸酯B.亚硝胺C.甲基磺酸甲酯D.苯胺答案：ABC27.关于冻干曲线设计，下列说法正确的有（）A.塌陷温度必须高于玻璃化转变温度B.一次干燥温度应低于共晶点C.二次干燥升温速率不宜>0.5℃/minD.残余水分应<1%答案：BCD28.在原料药溶剂回收中，符合ISPE溶剂回收指南的做法包括（）A.建立回收溶剂质量标准B.回收溶剂仅限同一产品C.每批回收后做风险评估D.回收溶剂可无限次循环答案：ABC29.下列属于PAT实时放行的关键质量属性（CQA）有（）A.粒径B.残留溶剂C.晶型D.重金属答案：ABC30.关于连续流硝化，下列说法正确的有（）A.可提高选择性B.降低持液体积C.必须采用柱塞流D.可实现温控<±1℃答案：ABD三、填空题（每空1分，共20分）31.在格氏反应中，若溶剂四氢呋喃含水量>________ppm，会导致产率骤降。答案：50032.ICHQ3C将N甲基吡咯烷酮（NMP）列为________类溶剂，限度为________ppm。答案：2；53033.依据《中国药典》2025版，API中钯残留限度为________ppm（口服）。答案：1034.在酶固定化中，载体孔径应大于酶分子直径的________倍，以减少内扩散限制。答案：1035.连续流反应器持液体积1mL，流速1mL/min，则理论停留时间为________min。答案：136.冻干制剂塌陷温度通常采用________仪测定。答案：冻干显微镜37.高活性化合物（OEB4级）称量操作应在________Pa以上负压下操作。答案：5038.在结晶热力学中，溶解度曲线与超溶解度曲线之间的区域称为________区。答案：介稳39.手性HPLC分离度Rs计算公式为________。答案：Rs=2(tR2tR1)/(w1+w2)40.依据ICHQ5C，API复验期应通过________稳定性数据外推。答案：长期41.微反应器通道水力直径一般小于________mm。答案：142.在酶法合成中，酶失活常数kd单位是________。答案：min⁻¹43.连续制造中，RTD曲线采用________函数描述。答案：E(t)44.原料药出口美国，DMF文件需缴纳________美元用户费（2026财年）。答案：9293645.依据FDA指南，连续工艺验证Stage3为________阶段。答案：持续确证46.在API包装中，铝桶轧盖后需进行________测试以确认密封性。答案：微生物挑战47.高氯酸铵与有机物混合可能形成________爆炸物。答案：敏感48.在溶剂回收塔设计中，回流比R=________时理论塔板数最小。答案：∞49.酶法合成中，酶比活单位定义为________。答案：μmol/min·mg蛋白50.依据ICHQ7，返工批次必须增加________项目检测。答案：杂质谱四、简答题（共6题，每题10分，共60分）51.（封闭型）说明微反应器在放热硝化反应中的三项本质安全原理，并给出数据对比示例。答案：1.极小持液体积：持液0.5mLvs釜式2000L，失控能量降低4×10⁶倍；2.高效传热：比表面积1000m²/m³，传热系数U>3kW/(m²·K)，温升<2℃；3.毫秒级混合：特征混合时间<10ms，消除局部热点，副产物由2.1%降至0.3%。52.（开放型）某API关键中间体在连续流反应器中出现转化率下降，请列出至少5条排查思路并说明理由。答案：1.检查泵流速准确度，因计量偏差导致停留时间不足；2.观察通道是否堵塞，微通道堵塞使传质受限；3.测定换热器结垢，传热下降致温度失控；4.核查原料浓度，原料水分升高使催化剂失活；5.在线拉曼监测催化剂配位状态，金属络合分解需即时补加；6.检查背压阀，压力下降导致气液两相流，反应不完全。53.（封闭型）写出采用甲酸脱氢酶（FDH）再生NADH的酶法还原反应方程式，并计算理论辅酶用量：若底物酮为100mmol，目标转化率99%，NAD⁺初始量1mmol，FDH活性100U/mg，需多少毫克FDH？答案：反应式：酮+NADH+H⁺→醇+NAD⁺HCOO⁻+NAD⁺→CO₂+NADH总：酮+HCOO⁻→醇+CO₂每转化1mol酮需1molNADH，循环次数=99mmol/1mmol=99；FDH需供应99mmolNADH，酶活定义1U=1μmol/min；若要求30min完成，需总活=99000μmol/30min=3300U；FDH用量=3300U÷100U/mg=33mg。54.（开放型）阐述连续结晶过程中如何通过调节晶种添加策略实现D90<150μm且Span<1.5，并给出至少4条工艺参数。答案：1.晶种量：2%w/w，过大导致细粉增多；2.晶种粒径：D50=30μm，与目标产物匹配；3.加种时过饱和度ΔC/C=0.15，过高会二次成核；4.停留时间τ=20min，通过溢流口高度调节；5.搅拌功率P/V=0.3kW/m³，过高破碎晶体；6.温度梯度0.5℃/min，缓慢降温维持介稳区；7.在线FBRM监测弦长分布，实时调整加种速率。55.（封闭型）解释为什么ICHM7允许“阶段性控制”策略，并给出亚硝胺杂质在临床试验Ⅱ期的限度计算示例（TD50=0.08mg/kg/day，人体重50kg，治疗期6个月）。答案：阶段性控制基于获益风险平衡，早期临床数据有限，允许放宽限度。计算：AI=TD50/50000×50kg=0.08mg/kg÷50000×50kg=0.08μg/day；6个月治疗属<12月，按ICHM7表A1可放宽3倍，限度=0.24μg/day；若日剂量500mg，则ppm=0.24μg÷500mg=0.48ppm。56.（开放型）某高活性API（OEB5级）需进行密闭转移，请设计一套包含RTP阀、连续内衬袋和负压称量罩的完整流程，并说明每步OEL控制指标。答案：1.原料桶在隔离器外表面擦拭<1μg/100cm²；2.通过RTP（快速转移端口）对接，泄漏率<10⁻⁶Pa·m³/s；3.内衬袋为五层共挤PE，厚度200μm，渗透系数<1×10⁻¹³g/(m·s·Pa)；4.负压称量罩面风速0.6m/s，腔体负压75Pa，HEPAH14泄漏<0.005%；5.操作后wipetest限值<0.1μg/cm²，符合OEL<30ng/m³要求；6.废料通过RTP返回桶内，热合封口，外表面冲洗至<0.01μg/cm²后转出。五、计算题（共3题，每题15分，共45分）57.某两步连续流合成API，第一步一级反应k₁=0.02s⁻¹，第二步一级反应k₂=0.01s⁻¹，若目标总转化率95%，求：（1）PFR所需停留时间；（2）若采用两个CSTR串联，求总体积与PFR比值（保持相同流速）。答案：（1）PFR：ln(1/(1X))=k₁t，t=ln(1/0.05)/0.02=149.8s≈150s；（2）CSTR：单级CSTRτ=(C₀C)/r，对一级反应τ=(X/(1X))/k；一级CSTR：τ₁=(0.95/0.05)/0.02=950s；二级串联：1X=(1/(1+kτ))²，解得τ=259s/级，总τ=518s；体积比=518/150=3.45。58.某API（分子量400）采用溶析结晶，溶剂为乙醇水，溶解度模型lnS=0.02T+0.05W（T：℃，W：水质量分数%）。初始温度60℃，W=10%，体积1m³，降温至10℃，同时滴加水至W=40%，求理论收率（忽略体积变化，初始溶液含API200kg）。答案：S₁=exp(0.02×60+0.05×10)=exp(1.7)=5.47kg/kg溶剂；溶剂质量=900kg，初始溶解量=5.47×900=4923kg＞200kg，全溶；S₂=exp(0.02×10+0.05×40)=exp(2.2)=9.03kg/kg溶剂；最终溶剂仍900kg，溶解量=9.03×900=8127kg，远大于200kg，收率=0%；发现模型错误，修正：模型应为lnS=0.02T0.05W，重新计算：S₁=exp(1.20.5)=exp(0.7)=2.01kg/kg，溶解量=2.01×900=1809kg，仍>200kg；S₂=exp(0.22.0)=exp(1.8)=0.165kg/kg，溶解量=0.165×900=148.5kg；析出=200148.5=51.5kg；收率=51.5/200=25.8%。59.某连续干燥机处理湿API100kg/h，湿含量15%→0.5%，干燥失重LOD在线仪显示标准差σ=0.08%，若采用3σ控制，求：（1）每小时需蒸发水量；（2）若热风温度80℃，湿度0.01kg/kg干空气，出口空气饱和，求所需干空气量（80℃饱和湿度0.29kg/kg）。答案：（1）蒸发水量=100×(0.150.005)/(10.005)=14.57kg/h；（2）空气湿度差ΔH=0.290.01=0.28kg/kg；干空气量=14.57/0.28=52.0kg/h。六、综合应用题（共2题，每题25分，共50分）60.某创新药API采用以下路线：A→B（硝化，放热ΔH=180kJ/mol，持液量2mL微反应器，k=0.05s⁻¹，Ea=45kJ/mol）B→C（氢化，H₂气液，催化剂Pd/C，kLα=0.3s⁻¹，需2barH₂）C→D（酯水解，酶法，固定化脂肪酶，Km=15mM，kcat=50s⁻¹，需pH7.5，T=35℃）请完成：（1）设计连续流工艺链，给出各单元类型、温度、压力、停留时间；（2）画出P&ID简图，标注PAT探头位置；（3）进行热失控风险评估，给出最坏情景绝热温升及紧急淬灭方案；（4）估算年产能（8000h），并讨论放大瓶颈。答案：（1）硝化：PFR，20℃，常压，τ=60s，持液2mL，模块串联10片；氢化：管式气液，填充Pd/C固定床，35℃，2bar，τ=120s；水解：CSTR酶膜反应器，35℃，常压，τ=30min，超滤循环。（2）P&ID：原料罐→高压泵→微混合器→PFR→冷却器→气液分离器→固定床→换热器→酶反应器→纳滤→喷雾干燥；PAT：FTIR在线硝化终点，Raman氢化转化率，酶反应器pH/电导探头。（3）硝化ΔTad=180000/(200J/kg/K×密度1000kg/m³×0.2m³/kg)=450K，微反应器持液仅2mL，最大温升0.9K