【《光动力治疗光敏剂研究的文献综述》3300字】

光动力治疗光敏剂研究的文献综述作为光动力治疗中的至关重要的因素之一，光敏剂的研究和应用激发了众多研究者的兴趣。根据光敏剂的分子结构和性质进行分类，我们将其分为如Table1.1所示的两种类别：有机光敏剂和无机光敏剂[26]。好的PDT的光敏剂应满足以下若干条件[27]：（1）化学结构稳定性；（2）水溶性良好；（3）1O2量子产率(Փ△)高；（4）没有细胞暗毒性；（5）肿瘤选择性好；（6）能靶向肿瘤组织并快速富集；（7）体内代谢清除快；（8）在长波长（600-800nm）处有较高的摩尔吸光系数（ε），可以穿透更深的组织。Table1.1Asummaryofrepresentativeorganic/inorganicPSsforPDT[28]TypesClasssificationRepresentativePSsAbsorptionOrgannicPSsPorphyrinderivativesPhotofrin,HP,PpIX~630nmPhthalocyaninederivativesZnPC,SPCD,Al4C4Pc~660nmChlorinederivativesCe6,mTHPC~660nmBiologicaldyesMB,RB~660nmBenzoporphyrinderivativesVisudyne~690nmNIR-absorbingPSsICG,Cypate,Tookad,Naphthalocyanines~700–800nmInorganicPSsMetallicoxidesTiO2,W18O49UV,NIR(~980nm)SemiconductorsCdSe,ZnOUVMetalnanoparticlesAu,Ag,Pt~398–530nmFullerenecagesC60,C70UV1.1有机光敏剂纵览PDT治疗所应用的光敏剂的发展历程，目前主要可将光敏剂分为三代。第I代光敏剂为血卟啉衍生物。1975年，Dougherty等人[29]报道了第一个血卟啉衍生物(HematoporphyrinDerivative,HpD)成功治愈动物使其能够长期存活的案例。在接受了血卟啉2.5mg/kg的剂量注射24小时后，光照治疗，共计治疗3次，有48％的小鼠肿瘤被治愈且在6个月的监测期内没有复发。1983年，该课题组将这种HpD进行分离纯化鉴定[30]，研制出了第一个应用于临床的光敏剂：光敏素（Photofrin）。尽管血卟啉衍生物在临床上取得了一定的治疗效果，但其仍存在许多缺陷[31,32]。首先，它们的化学结构和组成形式并不完全确定，不是单一的结构而是复杂的卟啉混合物；其次，它吸收波长为630nm的激光的能力较低，同时630nm激光穿透组织的能力也有限，这也导致了其需要较长的照射时间，容易灼伤皮肤；再者，它的光毒性副作用较大，体内新陈代谢缓慢，治疗后一个月内对皮肤都有光敏副作用，因此患者在治疗过程中需要长时间避光[33,34]。鉴于此，人们开始了第二代光敏剂的研究来克服其存在的不足。第II代光敏剂为酞菁类化合物、卟吩及其衍生物、竹红菌素等。这些光敏剂的最大吸收通常在630–800nm的范围内，从而扩展了PDT治疗的深度[35]。以酞菁（Phthalocyanine,Pc）化合物为例，如Figure1.3中第一个化合物所示。它是由氮原子桥连的四个异吲哚环组成的芳香族大杂环分子，作为第II代光敏剂，酞菁在PDT应用中有许多优点，如最大吸收波长的红移（λmax>670nm）和高摩尔消光系数（ξmax>1×105M-1·cm-1）等，使其仅需要少量剂量就可以达到良好的治疗Figure1.3Structuralformulasofsomecommonorganicphotosensitizers效果[36]。而酞菁在除了在光疗窗口中的具有很强的吸收外，在太阳光强度最高的波段400-600nm处几乎不吸收，因此，能大大降低对皮肤的光毒性。而且，它们的化学结构很容易通过引入中心金属原子（Zn、Fe、Ti、Al、Si等），以及连接轴向、外围和非外围取代基改性[37]。因此，酞菁可以通过上述方式调整自身的物理和化学性质以改善自身的药代动力学和生物分布[38]。这也是酞菁从1907年被首次发现以来至今，依然吸引着众多研究者兴趣的原因[39]。但是，这些疏水性光敏剂具有两个主要缺点：循环半衰期差和严重的自我聚集，均会损害治疗效果。第III代光敏剂为在第II代光敏剂的基础上引入靶向基团，提高了药物的靶向性与选择性。伴随着纳米药物的蓬勃发展，多种无机/有机纳米载体（例如脂质体，胶束，树枝状大分子，介孔二氧化硅等）已经开发出来用于包载纳米粒子。在过去的十年中，人们通过连接抗体[40]、糖[41]、氨基酸[42]、多肽[43]、蛋白质[44,45]等官能团，以改善光敏剂的亲水性、稳定性以及对病灶组织的选择性等。此外，通过各种形式的药物载体如脂质体[46]、胶束[47]、聚合物纳米粒子[48]等负载的光敏剂也属于第III代光敏剂的范畴，以下列举几类近期报道的第III代光敏剂进行简要介绍。经过化学基团修饰的靶向光敏剂2021年KaiLin等人[49]报道了一种成纤纳米光敏剂（PQCNF），它由靶向线粒体的两亲性小分子组成(Figure1.4)。利用特定的线粒体靶向作用，在细胞中光激活PQCNF产生的ROS比游离的光敏剂大约高110倍，可诱导线粒体破坏继而引发细胞凋亡，体外抗癌能力比传统的光敏剂高20–50倍。作为纤维状纳米材料，PQCNFs还显示出在肿瘤部位较强的滞留性，解决了小分子光敏剂在体内代谢清除快速的缺点，实验表明在肿瘤部位使用PQCNFs仅进行一次治疗即可达到100％的完全治愈率。这种类型的单个小分子组装线粒体靶向纳米纤维为改善传统PDT的体内治疗效果提供了一种有效的策略。Figure1.4Schematicdiagramoftheassemblyofindividualsmallmoleculestargetingmitochondrialnanofibers(PQCNFs).PQCmonomerisaconjugateofPAandquinoline[49]。与纳米载药技术结合的光敏剂2020年，韩国首尔国立大学的WooseungLee等人[50]开发了一种放射性标记的二亚乙基三胺五乙酸螯合的Eu3+（Eu-DTPA）/光敏剂（PS）脂质体（Eu/PS-lipo），该脂质体利用放射性同位素的电离辐射进行有效的体内成像和放射性发光诱导的PDT(Figure1.5)。作者利用Victoriablue-BO（VBBO）作为光敏剂，并观察到Eu-DTPA和VBBO之间的有效发光共振能量转移。此外，Cu-64标记的Eu脂质表现出较强的放射发光性能，其强度比游离Cu-64的Cerenkov发光强度高2倍。在该文所制备的放射性发光脂质体中，放射性发光能量转移到VBBO的能量转移效率是切伦科夫发光能量转移（CLET）的6倍。体内正电子发射断层扫描显示，Cu-64标记的Eu/VBBO脂质（Cu-64-Eu/VBBO脂质）通过EPR效应，在肿瘤部位显示出高达19.3％ID/g的吸收。最后，与使用Cu-64-VBBO脂质体的与切伦科夫发光诱导的PDT相比，前者表现出更高的治疗效果。这项研究通过建立具有高肿瘤靶向性和放射性同位素有效能量转移能力的放射性发光脂质体，为临床PDT应用提供了广阔的前景。Figure1.5SchematicdiagramofsynthesisandexperimentaldesignofRLliposomenanoplatformloadedwithEu/PS[50]。（3）与免疫治疗联合的光敏剂ZhenweiSu等人[51]在2021年3月份报道了分级合并光敏剂和PD-L1抗体的纳米药物用于肿瘤免疫光动力协同疗法。如Figure1.6所示，文中设计了具有可脱落PEG涂层的pH/酶双敏感聚合胶束，用于在肿瘤中共递送PD-L1抗体和酞菁锌（ZnPc）。具有低pH值和高基质金属肽酶2（MMP-2）的肿瘤微环境依次触发PEG脱落和PD-L1抗体的释放，从而在肿瘤组织中发挥局部免疫检查点阻断（ICB）的作用，之后剩下的带有ZnPc的纳米药物容易进行电荷转移传递到肿瘤细胞中。在光照射下，sAMPc的光动力治疗作用诱导了肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡，并进一步促进了CD8+T细胞在肿瘤内的蓄集，从而实现了ICB的协同免疫光动力治疗。这种pH/MMP-2双重敏感性PEG可脱落的纳米药物为ICB治疗和PDT的良好结合提供了一种有前景的策略，以改善的抗癌免疫光动力疗法，并减少不良反应。Figure1.6Thepreparationofagradednanomedicinecombiningphotosensitizer,PD-L1antibodyandshedPEGanditsgradedreleasebehavior.[51]1.2无机光敏剂由于有机光敏剂易于光诱导和酶促降解，一些无机聚苯乙烯已被积极地开发用于具有更高稳定性的PDT。例如，TiO2是典型的光催化剂，在紫外线照射下可以直接产生ROS，诱导对癌症的显着光杀死作用[52]。吸收能力强的半导体（例如CdSe，ZnO等）在指定的波长处也具有巨大的潜力，因为这些光敏剂的吸收光谱可以精确调节不同成分比例使其荧光发射波长可分布于从紫外到近红外区域[53]。此外，一些金属纳米粒子也可以被光敏化产生ROS(Figure1.7)。2011年，Hwang[54]等人，观察到由Ag，Pt和AuNPs激发后生成1O2，这些金属纳米颗粒的消光系数为4-6个数量级比有机光敏剂的强度高导致高1O2产生效率[55]。Figure1.7(a)TEMimageofAuNRs.(b)Photo-degradationrateofABDAinthepresenceofAuNRsandICG[56].参考文献[1] 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