CN118852041B 6-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)(异丙基)氨基)-n-(甲基磺酰基)己酰胺晶型a及其用途和制备方法 （石家庄四药有限公司）

基)氨基)-N-(甲基磺酰基)己酰胺晶型A及其用磺酰基)己酰胺)晶型A及其药物组合物、用途和本发明的化合物I晶型A具有引湿性低和稳定性2。2.如权利要求1所述的式I化合物的晶型A，其特3.如权利要求2所述的式I化合物的晶型A，其4.如权利要求1所述的式I化合物的晶型A，其特征在于，所5.如权利要求1所述的式I化合物的晶型A，其9.根据权利要求6_8中任一项所述的晶型A的制备方312.根据权利要求6_8中任一项所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述加热溶解℃~10℃保温析晶1~24h。15.根据权利要求8所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述降温至117.一种治疗有效剂量的如权利要求1_5任一项所述的式I化合物晶型A或如权利要求16所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肺动脉高压、血小板聚集相关的心脑血管疾病18.一种治疗有效剂量的如权利要求1_5任一项所述的式I化合物晶型A或如权利要求4[0002]本申请要求申请日为2024年2月6日的中国专利申请CN20241016[0004]肺动脉高压(Pulmonaryarterialhypertension,PAH)是一种罕见的，难以治愈力(PVR)进行性增加从而导致右心衰竭，使其成为一种进行性和致命性疾病，PAH患者中好。化合物I靶点选择性强，前列环素IP受体的激动活性是其余7个前列环素受体靶点的5°°[0012]在一些实施方案中，化合物I的晶型A，其以2θ角度表示的X一射线粉末衍射图在°°熔点为130℃135℃。可以是先在一种溶剂中加热溶解后再加入另外一种或两种6[0028]在一些实施方案中，所述降温至25℃~45℃后缓慢降温析晶或保温析晶，可以是[0033]在一些实施方案中，所述继续降温至0℃~10℃保温析晶中，析晶的时间为1~可以是先在一种溶剂中加热溶解后再加入另外一种或两种合物I在溶剂中加热溶解，降温至10℃~25℃后，保温析晶7可以是先在一种溶剂中加热溶解后再加入另外一种或两种[0062]在一些实施方案中，所述降温至10℃~25℃后保温析晶，析晶的方式可以是静置[0066]在一些实施方案中，所述继续降温至0℃~10℃保温析晶中，析晶的时间为1~[0070]本发明第五个目的是提供了一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的化合物I晶[0072]本发明第六个目的是提供了一种治疗有效剂量的化合物I晶型A或所述的药物组[0075]本发明第七个目的是提供了一种治疗有效剂量的化合物I晶型A或所述的药物组8[0085]图6表示实验例7生物利用度试验中第1组动物静脉给药后血浆中化合物I的平均[0086]图7表示实验例7生物利用度试验中第2组动物口服给药后血浆中化合物I的平均[0087]下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发9样品的X射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样得样品的X射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A[0103]将10g化合物I原料药在30mL二氯甲烷中加热回流溶解，加入X射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型[0105]将10g化合物I原料药在150mL异丙醇与乙醇的混合溶剂(体积比1:1)中加热回流[0109]将10g化合物I原料药在60mL丙酮与水的混合溶剂(体积比5:3)中加热回流溶解，[0127]将10g化合物I原料药在100mL异丙醇与乙醇的混合溶剂(体积比1:1)中加热回流[0131]将10g化合物I原料药在55mL丙酮与水的混合溶剂(体积比5:3)中加热回流溶解，40分钟降温至20℃,并保温搅拌析晶1.0h，随后继续在冰浴中降温至10℃,保温搅拌析晶粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A分钟降温至10℃,并保温搅拌析晶8.0h，随后继续在冰盐浴中降温至0℃,保温静置析晶粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型分钟降温至10℃,并保温静置析晶15.0h，随后继续在冰浴中降温至3℃,保温搅拌析晶粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶X射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型[0147]将10g化合物I原料药在30mL二氯甲烷中加热回流溶解，加入60mL甲基叔丁基此方法所得样品的X射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型[0149]将10g化合物I原料药在100mL异丙醇与乙醇的混合溶剂(体积比1:1)中加热回流线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型[0153]将10g化合物I原料药在55mL丙酮与水的混合溶剂(体积比5:1)中加热回流溶解，方法所得样品的X射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型[0179]关于实施例1所制备的化合物I晶型A样品，参照2020年版《中国药典》四部通则[0182]关于实施例1所制备的化合物I晶型A样品进行稳定性研究，将样品在40℃±2℃/75％RH±5％RH条件下放置6个月进行稳定性加速实验，在30℃±2℃/65％RH±5％RH条件[0183]晶型A样品加速6个月和长期6个月的稳定性实验结果见表2和表3，其加速实验中第1组动物未禁食，单次静脉注射给予0.5mg/kg的化合物I(注射液)，采集血样至给药后析方法进行给药制剂均一性和浓度分析。采用验证过的液相色谱_串联质谱法(LC_MS/MS)分析方法检测血浆样品中化合物I的浓度。通过血药浓[0192]生物利用度试验中第1组动物静脉给药后血浆中化合物I的平均药时曲线图和第2组动物口服给药后血浆中化合物I的平均药时曲线[0194]