炎症相关因素对骨质疏松症影响研究进展2026

炎症相关因素对骨质疏松症影响研究进展2026

骨质疏松症是一种骨组织微结构异常的进展性全身疾病，临床表现主要为骨脆性增加和骨量减少。据报道，全球平均每3秒发生一次骨质疏松性骨折，在原发性骨质疏松症患者中，50岁以上男性的发病率约为20%，而女性的发病率约为50%。此外，约50%的原发性骨质疏松性骨折患者未来可能发生继发性骨质疏松性骨折[1]。最新的研究表明，其发病机制涉及多种因素，如营养状态（如体重过轻）[2]、表观遗传变化（如miR-100水平升高）[3]、肠道菌群（如缺乏肠道微生物群）[4]、激素水平变化（如雌激素水平下降）[5]等。尤其在类风湿关节炎等全身性炎症性疾病中，慢性炎症被认为是一个极其重要的危险因素[6]。随着人口的老龄化，骨质疏松症的发生率逐渐增加，研究者因此加大了对这一问题的关注[7]。

近年来的研究表明，骨质疏松症的发病情况与全身免疫炎症指数呈正相关，白细胞类群在调控全身免疫炎症中发挥着关键作用[8]。抗原呈递细胞群也可参与调控免疫炎症反应[9-10]，近年来的研究多集中于NLRP3炎性小体，该复合体在调控炎症过程中具有不可替代的作用[11]。此外，衰老免疫细胞的积累、骨髓微环境的改变以及免疫细胞中与年龄相关的变化（如炎性细胞因子水平的增加）共同推动了慢性炎症的发展[12]。慢性炎症的持续存在，进一步促进了炎症反应的加剧，形成了一个自我延续的循环[13]。本文综述了炎症相关因素对骨质疏松症调控的研究进展，整合了炎症与骨代谢失衡的级联放大机制的研究现状，提出慢性低度炎症是骨质疏松症的重要驱动因素，而NLRP3炎性小体的激活则进一步加剧炎症介导的骨质疏松，以期为骨质疏松症的精准免疫调控提供新的思路和方向。1炎症相关因素对骨质疏松症的影响概述

慢性低度炎症在骨质疏松症的发生与发展中起关键调控作用。其通过免疫细胞网络、炎症因子级联反应及信号通路交互作用，形成“破骨增强—成骨抑制”的恶性循环，其中白细胞类群、抗原呈递细胞类群和NLRP3炎性小体的作用尤为重要。1.1白细胞类群对骨质疏松症的影响1.1.1T淋巴细胞通过炎症因子网络调控骨代谢平衡：T淋巴细胞是炎症驱动骨代谢平衡的关键媒介。CD4+T细胞亚群中辅助性T细胞（Th17）通过分泌IL-1、IL-6、IL-17、RANKL及TNF-α等促炎因子直接激活破骨细胞分化，并刺激成骨细胞和骨细胞分泌RANKL，形成破骨生成的级联放大效应[14]。Th17是一种具有促炎作用的CD4+CD28−T细胞亚群，这一独特亚群具有强大的促炎和促骨吸收特性，可以显著加剧骨质流失[15]。其不仅直接表达RANKL、促进RANKL与RANK结合，而且还通过分泌IL-17、TNF-α、IL-6等炎症因子刺激破骨细胞（OC）生成促破骨细胞生成细胞，促进炎症浸润，同时增加NF-κB的表达，进一步上调RANKL的表达，促进OC的成熟和分化[16]。作为Th17产生的重要细胞因子，IL-17作为一种促炎介质，可以刺激IL-6、IL-8和集落刺激因子（CSF）的表达，介导炎性细胞浸润和组织损伤[17]。而调节性T细胞（Treg）与Th17的作用相反，Treg具有通过抑制过度炎症反应发挥保护作用[18]。其通过抑制RANKL和M-CSF的表达，同时分泌IL-35并减少IL-17的产生，进而通过细胞因子机制直接或间接抑制OC的产生，并且Treg通过直接接触与OC前体结合，从而抑制OC[19-20]。最新的研究证实，通过肠道菌群调节Th17/Treg平衡可以对骨质疏松症起到治疗效果[21]。总体而言，这些研究充分证实T淋巴细胞介导的“Th17/Treg”轴通过炎症因子网络调控骨代谢稳态平衡对于骨质疏松症患者骨骼健康的维持至关重要[22]。1.1.2B淋巴细胞与其他免疫细胞调控骨代谢失衡：B淋巴细胞与其他免疫细胞（如中性粒细胞、肥大细胞）驱动骨质疏松症进展。一项最新的横断面研究表明，特定B淋巴细胞亚群（如IgD⁺CD24⁺、CD24⁺CD27⁺，其可以通过表面受体介导骨微环境信号识别）与骨质疏松症存在密切联系[23]。B淋巴细胞通过RANKL/OPG信号系统在调节破骨细胞生成方面发挥重要作用[24]。B淋巴细胞通过分泌骨保护素（OPG）抑制破骨细胞生成，但在炎症环境下转而释放RANKL和G-CSF，与单核/巨噬细胞来源的炎症因子形成协同效应，直接激活破骨细胞并促进其前体增殖，动态调控骨重塑平衡[25]。而RANKL和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）能直接促进破骨生成，同时减少OPG表达，打破RANKL/OPG平衡，该失衡是骨吸收加速的核心病理特征[26]。在类风湿关节炎等自身免疫性疾病中，B淋巴细胞产生的自身抗体与RANKL协同作用，进一步加剧骨吸收[27]。而骨矿物质密度低，也与绝经后女性的中性粒细胞与淋巴细胞比率增加有关[28]。中性粒细胞可以通过诱导间充质干细胞（MSCs）分泌转化生长因子β（TGF-β）和IL-1α，驱动成骨分化并抑制骨吸收[29]。最新的OVX小鼠研究表明，中性粒细胞释放的NETs通过cGAS-STING/AKT2通路诱导破骨细胞生成，最终导致骨吸收和骨质疏松[30]。而肥大细胞是骨质疏松条件下成骨细胞/破骨细胞失衡的驱动因素。研究表明，肥大细胞在雌激素缺乏的情况下释放促炎、抗合成代谢和破骨细胞生成因子Mdk、CXCL10、IL-6及RANKL。破骨细胞生成潜力似乎依赖于肥大细胞ERα信号传导[31]。现有研究证据表明，B淋巴细胞及中性粒细胞和肥大细胞通过调控RANKL/OPG平衡和分泌促炎因子，协同促进破骨细胞生成与骨吸收，从而引发骨代谢失衡和骨质疏松症的进展。1.2抗原呈递细胞类群对骨质疏松症的影响1.2.1巨噬细胞极化状态对骨代谢的双向调控：巨噬细胞对骨细胞分化具有双向调控作用。巨噬细胞源自单核细胞谱系（与破骨细胞同源），在骨的炎症和协调组织再生方面发挥着重要作用[32]。尤其是，极化巨噬细胞具有向破骨细胞分化的潜能，这使它们成为骨质疏松症发病机制中的关键细胞[33]。极化巨噬细胞能分泌多种细胞因子和趋化因子，有助于骨形成和骨吸收过程[34]。极化巨噬细胞可分为M1型和M2型两种主要亚型[35]。M1型巨噬细胞分泌的IL-6通过上调RANKL和JAK2活性，增强破骨细胞的骨吸收功能[36]。M1型巨噬细胞也可以通过TNF-α和IL-6等细胞因子，抑制骨细胞活性并干扰正常的骨转换过程[37]。而M2型巨噬细胞则通过IL-4、IL-10和IL-13激活，分泌抗炎分子，如CCL18、CCL22、IL-10和促成骨分子，包括骨形态发生蛋白2（BMP-2）、TGF-β和骨桥蛋白影响骨细胞[38]。在这一过程中，M1型巨噬细胞促进骨吸收和增强破骨细胞的活性，M2型巨噬细胞则分泌抗炎因子抑制骨吸收并促进成骨，M1/M2巨噬细胞比值的变化可以直接影响骨代谢[39]。而有研究表明，微环境中的细胞因子也可以影响巨噬细胞极化[40]，研究发现NF-κB信号通路的激活与骨髓巨噬细胞（BMM）的破骨细胞分化密切相关[41]。因此，巨噬细胞被视为骨质疏松症的一个潜在治疗靶点[42]。1.2.2树突状细胞通过免疫激活驱动骨流失：树突状细胞既是炎症的放大器，又是破骨细胞生成的直接执行者。在OVX小鼠模型中，树突状细胞通过分泌高水平的IL-17和IL-15，加剧了炎症介导的破骨细胞生成和骨质流失。此外，RANKL和M-CSF等细胞因子也可以促进树突状细胞的分化，并刺激其向破骨细胞转化[43]。巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）在破骨细胞分化过程中参与破骨细胞前体向成熟破骨细胞的转化，并在破骨细胞的存活和增殖中发挥重要作用[44]。最新的研究表明，树突状细胞可以通过炎症微环境中的TGF-β/IL-17信号替代通路，绕过经典TRAF6依赖的RANKL-RANK轴，直接分化为破骨细胞[45]。在一项TRAF6基因敲除骨髓嵌合体（T6KO-bmChi）的试验中，证实了树突状细胞通过炎症微环境中的TGF-β/IL-17信号代偿通路绕过经典TRAF6依赖的RANKL-RANK轴，直接分化为CD11c⁺TRAP⁺双阳性破骨样细胞（mDDOCp）[46]。这表明树突状细胞通过“双轨机制”驱动骨吸收——既通过免疫调控（IL-15/IL-17-TNF-α轴）放大炎症性骨质流失，又作为具有前体功能的mCD11c+DCs/mDDOCp，在缺乏单核/巨噬来源经典破骨前体时，通过TGF-β/IL-17介导的替代途径直接分化为功能性破骨细胞[47]，与RANKL/M-CSF经典通路共同加剧骨质疏松。并且在糖皮质激素诱导的骨质疏松症（GIOP）研究中发现，糖皮质激素通过GR激活APCs中的炎症通路（SGK1-ENaC-NADPH氧化酶轴），导致系统性炎症和氧化应激，进而与皮质醇的直接骨毒性协同加剧骨质疏松[48]，而在类风湿关节炎相关骨质疏松症（RAOP）的研究中，APCs（如单核细胞、T细胞、巨噬细胞）通过分泌炎性因子（TNF-α、IL-6）、激活破骨细胞分化（RANKL）及调控Wnt信号通路（DKK-1），间接参与RAOP的发病[49]。这些都体现了抗原呈递细胞通过多通路交互调控影响骨质疏松症。1.3NLRP3炎性小体炎症信号动态网络对骨质疏松的影响1.3.1NLRP3炎性小体的调节机制及其驱动骨代谢失衡的作用：NLRP3炎性小体通过级联效应驱动骨代谢紊乱。NLRP3炎性小体是一种集中在细胞浆中的超分子复合体，通过减少成骨细胞分化、引起成骨细胞功能障碍和加速破骨细胞分化，从而促进骨吸收并导致骨形成受损[50]。有研究表明，NLRP3炎性小体参与破骨细胞生成[51]。其主要通过NF-κB依赖性途径激活，招募和激活caspase-1后，促使pro-IL-1β和pro-IL-18转化为成熟形式，最终导致破骨细胞的分化和骨吸收的上调[52]。NLRP3炎症小体不仅通过Caspase-1/IL-1β/IL-18激活途径加剧细胞炎症反应，还可以通过细胞焦亡方式等多种调节机制参与骨代谢[53]。研究表明，没有雌激素的情况下（如绝经后骨质疏松），NLRP3炎性小体诱导的成骨细胞焦亡促进了炎症反应，从而抑制了成骨细胞分化。有趣的是，抑制NLRP3炎性小体可防止卵巢切除小鼠体内的骨质流失[54]。NLRP3炎性小体也与炎症性骨丧失存在关联，TTC4基因研究证实，其可以通过HSP70/NLRP3通路降低类风湿关节炎模型中的氧化反应和炎症反应，从而减轻炎症性骨病的炎症性骨丧失[55]。而在"肠道菌群—骨轴"调控机制的研究中[56]，一些研究者发现肠道通过调节免疫的方式发挥骨量调节作用[57]。可能是通过调节NF-κB/NLRP3通路的活性，减少炎症因子（如IL-1β、IL-18）的释放，从而抑制细胞焦亡和炎症反应[58]。有研究在NLRP3炎性小体活性和炎性细胞因子产生上取得了积极进展，这显示了对骨代谢及骨质疏松症发展的有益影响[59]。深入研究NLRP3炎性小体在未来治疗骨质疏松症方面具有积极意义。1.3.2NLRP3炎性小体与促炎信号动态网络交互作用：NLRP3炎性小体与促炎细胞因子动态网络通过级联效应驱动骨代谢紊乱。NLRP3炎性小体与IL-1β的表达密切相关[60]。NLRP3炎性小体还可以与IL-1β协同增强RANKL/G-CSF表达，同时下调OPG，导致骨重塑缺陷[61]。IL-17则可通过NLRP3炎性小体介导的途径诱导小鼠原代成骨细胞焦亡，进而促进IL-1β和核因子κB受体活化剂配体(RANKL)的释放，加剧骨质疏松症的进展[62]。有研究表明，NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号可能和血清中促炎细胞因子TNF-α和IL-1β有关[63]。值得注意的是，TNF-α也可诱导IL-6和IL-1分泌，三者形成正反馈循环，持续放大炎症反应[64]。最新的研究利用针对NLRP3炎症小体对其上游NF-κB信号通路的抑制剂，抑制骨相关疾病中因细胞焦亡引起的细胞因子风暴，显示出令人满意的治疗效果，实验证实NLRP3炎症小体影响NF-κB信号通路从而加速了骨的炎症[65-66]。NLRP3炎症小体可通过过度活化多种信号通路（NF-κB、STAT3、PI3K-AKT及YAP/β-catenin），调控骨的炎症反应和病理损伤，最终影响骨重塑与软骨稳态[67]。NF-κB信号转导是NLRP3炎性小体激活所必需的，抑制软骨细胞焦亡有可能减轻软骨损伤并减少骨赘的形成从而减轻骨质疏松症[68]。这些信号通路的交叉作用加剧了炎症与骨代谢失衡，促进骨质疏松症的进展。通过干预这些关键通路的交叉点，有望重建骨吸收-形成偶联平衡，减缓骨质疏松症的进展。2讨论

骨质疏松症作为一种与慢性炎症密切相关的骨代谢疾病，其核心病理机制已从传统的“骨吸收-形成失衡”拓展至“免疫-骨交互作用”的骨免疫学范畴。当前研究揭示了免疫细胞（如Th17/Treg失衡、M1/M2巨噬细胞极化）及其分泌的炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-17等）通过RANKL/OPG、NF-κB、Wnt等信号通路，形成“破骨增强-成骨抑制”的恶性循环。临床证据表明，绝经后雌激素缺乏、衰老等诱发的慢性低度炎症是骨质疏松症的关键驱动因素，而NLRP3炎性小体的激活进一步加剧了炎症介导的骨吸收。尽管靶向炎症通路（如IL-17抑制剂、NLRP3炎性小体拮抗剂）已在动物模型中展现潜力，但临床转化仍面临特异性不足与安全性风险。最新前沿的研究中，单细胞测序揭示了NLRP3炎性小体