机器学习结合经颅磁刺激在阿尔茨海默病中的应用进展2026

机器学习结合经颅磁刺激在阿尔茨海默病中的应用进展2026阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)是一种以进行性认知功能减退和记忆力下降为主要特征的神经退行性疾病，其发病机制复杂、临床表现异质性高，给疾病的早期诊断和个性化干预带来诸多挑战[1]。既往研究显示，经颅磁刺激(transcranialmagneticstimulation，TMS)作为一种非侵入性的多功能脑刺激技术，能够通过靶向调控关键脑区及功能网络，在一定程度上改善AD患者的认知功能[2-4]。因此，基于TMS评估的皮质兴奋性和可塑性指标有望成为识别AD和轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment，MCI)的生物标志物。然而，TMS在AD应用中面临着诸多难题，如TMS干预效果在不同个体间差异较大，靶点选择、参数设定以及疗效评估仍缺乏统一可靠的标准等。机器学习(machinelearning，ML)因其强大的数据分析能力和预测性能为解决TMS在AD应用中面临的难题带来了新契机[5]。在高维多模态复杂数据解析、疾病风险识别，以及协助临床医生完成神经退行性疾病的全周期管理(预防－诊断－治疗－预后评估)方面，ML已展现出不可忽视的应用潜力[6-7]。通过对影像、电生理及临床特征等多模态数据的整合分析，ML有望辅助TMS实现对AD的早期诊断、鉴别以及疗效评估。基于此，本文就ML联合TMS在AD早期诊断、鉴别及疗效评估中的研究进展进行综述，以期为AD的个体化调控策略的制定和优化提供参考。一、ML在AD中的应用(一)ML在AD风险预测及诊断中的应用相较于传统的临床统计方法，ML在处理高维及多模态数据方面具有独特优势，能为AD的风险预测及筛查提供高效的技术支持[8-9]。ML可依赖简易精神状态检查量表、蒙特利尔认知评估量表等基础认知功能评分，对未来2年内AD罹患风险进行预测：James等[10]通过对15307例受试者的追踪证明，ML对未来2年内AD罹患风险的预测准确率达到90%以上。ML也可以基于受试者的眼动或步态等行为学数据实现对AD的高效诊断，以辅助AD的早期筛查[10-11]。这些结果表明，ML在AD风险预测及筛查中的优势不再局限于对复杂生物标志物的挖掘，其通过整合分析低成本、易获取的临床信息即可实现对AD风险的有效预测。ML结合MRI能高效准确地诊断AD。既往有研究通过整合AD患者的人口学特征、认知功能评分以及皮层厚度、灰质体积等MRI指标构建ML模型，帮助实现对不同阶段AD的有效诊断和患病风险的可视化评估[13-15]。相较于仅根据人口学或临床特征构建模型，纳入MRI影像特征的ML模型在预测性能上表现出明显优势[16]。例如，有研究基于结构性MRI指标采用逻辑回归(logisticregression，LR)模型对AD患者的不同病程进行分类，其平均准确率达91.49%[17]。这些研究均证实ML结合MRI在AD的诊断中具有良好的应用前景。但需要注意的是，MRI相关核心指标已被证实具备一定疾病鉴别效能。一项纳入33项研究(共5157例受试者)的荟萃分析采用双变量随机效应模型，系统评估了海马体体积在AD、MCI与健康对照者鉴别中的应用价值，其结果显示海马体体积对AD的诊断效能良好，合并敏感度与特异度分别达82%和87%，而其对MCI也具有一定鉴别能力，合并敏感度与特异度分别为60%和75%[18]。传统MRI指标多依赖单一维度特征(如单纯体积测量)，而ML的核心优势在于能够整合多维度影像特征，进而弥补单一指标的局限，提升疾病分类模型的稳定性与可靠性。(二)ML在AD治疗中的应用目前AD的治疗多以延缓认知功能减退和改善行为症状为主，效果有限，且尚无治愈的方法[19]。ML通过整合多组学和临床信息，可帮助识别AD的潜在治疗靶点以及为个体化治疗提供新手段。既往有研究基于大规模全基因组数据，利用神经网络及梯度提升机等多种ML模型对已知AD风险位点进行验证，并初步识别出多个潜在的AD相关候选基因[如ARHGAP25、COG7、LY6H和超氧化物歧化酶1(superoxidedismutase1，SOD1)等][20]。其中，已知风险位点的验证结果为理解AD遗传机制提供了佐证，而新识别的候选基因则为后续探索AD发病机制及治疗靶向选择提供了潜在研究方向。类似地，有研究通过ML对蛋白组学、转录组学及代谢组学数据联合分析，从高维分子特征中筛选出与AD密切相关的蛋白生物标志物[如脂肪酸结合蛋白3(fatacidbindingproteins3,FABP3)、谷氨酸草酰乙酸转氨酶1(GOT1)、SOD1、乳酸脱氢酶A(lactatedehydrogenaseA，LDHA)和烯醇化酶2(ENO2)等][21-22]；还有研究通过ML模型对109万对代谢物－蛋白组进行分析，指出肠道微生物代谢产物与非嗅觉G蛋白偶联受体信号通路之间可能存在关联；这些都为潜在药物靶点的发现提供了线索[23]；此外，有研究基于血浆样本中的脂质代谢物及蛋白分子数据建立ML模型，结果揭示α-突触核蛋白、tau蛋白以及肽酶抑制因子-15等在与AD进展相关的神经元和胶质细胞炎症通路中起重要作用[24]。通过明确这些关键分子在MCI向AD转化中的表达变化，不仅为AD治疗提供潜在靶向靶点，也为早期干预、延缓AD进展提供部分依据。在临床转化层面，ML在优化药物选择及疗效预测方面有一定优势[25-26]。有研究基于ML框架开发的AD药物再利用(DRIAD)算法，分析了80种经美国食品药品监督管理局批准的药物对神经元基因表达的影响，评估其与AD相关分子机制之间的潜在关联，最终筛选出了15种AD治疗的潜在候选药物[27]。此外，针对AD及其相关痴呆(ADandrelateddementias，ADRD)患者常用对症治疗药物疗效不稳定的问题，Kengo等[28]利用结构性MRI特征建立弹性网络回归模型探究ADRD患者对常用药物的治疗反应，结果显示右侧前部基底前脑体积的增加与胆碱酯酶抑制剂的疗效相关(标准化β系数=0.0498)，而右侧伏隔核与选择性血清素再摄取抑制剂的疗效相关(标准化β系数=0.0601)，证实基于MRI特征建立的ML模型能够预测药物疗效，为临床用药决策提供支持。AD的高发年龄段主要集中在65岁及以上，此类患者常伴高血压、高脂血症及糖尿病等。Wang等[29]的研究创新性采用随机森林(randomforest，RF)模型，不仅用于比较不同个体对降压药物单药治疗或联合治疗方案的反应以筛选降低AD发病风险的策略，更借助其稳健的排列重要性评估能力与预测效能，清晰识别出各类疗法的相对重要性(与Cox回归结果一致)，且该模型预测AD发病的受试者工作特征曲线下面积达0.75，有较高准确性。该模型的分析结果提示，相较于单药治疗或血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-convertingenzymeinhibitors，ACEIs)与β受体阻滞剂的二者联合治疗，二甲双胍、ACEIs与β受体阻滞剂的三者联合使用更有助于降低AD发病风险，充分体现RF模型在多维度疗法疗效对比与发病风险预测中的独特优势。总之，利用ML结合患者的特异性特征进行个体化治疗，能帮助进一步改善AD患者的预后和生活质量。但此类研究多为横断面研究，其结论仍需在前瞻性研究中进一步验证。总的来说，ML在AD诊断、指导AD个体化治疗、优化药物选择及疗效预测等方面具有应用潜力，但同时其技术弊端也不容忽视：尽管ML能够较好地处理复杂且多维的数据，但多模态数据往往具有较高的异质性，可能会影响模型在不同人群中的稳定性。同时，多模态特征的联合建模尚无统一框架，虽然基于多模态特征建模有助于提升模型预测性能，但也带来了模型可解释性不足等问题[30-31]。在此基础上，现有研究还普遍面临模型泛化能力有限、临床可实践性不足、算法可靠性较差以及患者数据隐私暴露等问题[32-33]。因此，未来研究应在保证模型预测性能的前提下，通过平衡模型复杂性和增加可解释性满足临床应用需求，推动ML在AD治疗中的转化应用。二、ML结合TMS在AD中的应用(一)ML结合TMS在AD及相关疾病诊断中的应用1.ML结合TMS鉴别认知障碍及AD：ML结合TMS在鉴别认知障碍及AD上具有一定应用潜力，尤其适用于疾病早期阶段的识别。研究表明，TMS诱发的神经生理变化(如TMS诱发电位以及突触可塑性)并非只在AD患者中出现，在主观认知减退和高度疑似AD的早期认知障碍人群中亦可发现异常信号[34]。Chen等[35]的研究将主观认知减退患者经TMS治疗前后的海马亚区网络功能连接(functionalconnection，FC)作为特征，建立支持向量机(supportvectormachine，SVM)模型以实现对健康对照者和主观认知减退患者的区分，结果显示其准确率为86.0%，具有较高的鉴别能力。另有研究基于TMS诱发电位的时空特征，建立SVM、RF和K-近邻3种典型的ML模型在健康对照者与高度怀疑AD的认知障碍人群之间实现了较好的分类效能，其中SVM模型表现最佳，准确率高达88.37%[36]。在AD早期甚至临床前期阶段，ML不仅能敏感地捕捉到微弱的功能异常，还在多维特征的整合方面具有独特优势。有研究将TMS与EEG相结合，以EEG信号在TMS刺激后恢复到基线的时间为基础，基于目标参与持续时间指数、参与衰减指数及目标参与指数3个指标建立RF模型，实现了对健康对照者和AD患者的初步区分，但总体准确性有限(69.32%)[37]；随后该研究团队通过引入150多个时域特征以扩展特征维度，在相同的算法框架下将分类准确性提高至92.95%[38]。此外，也有研究将基于TMS的长时程增强样皮质可塑性与AD患者的临床认知症状相关联，通过ML分析发现该指标与临床症状严重程度高度相关，皮层可塑性较低的AD患者可能出现更快的病情进展[39]。这不仅证实了ML可以实现对AD病程进展的有效预测，更将TMS从“分类诊断工具”进一步推进到“动态评估工具”，为识别高风险进展人群，优化随访与干预策略提供辅助。2.ML结合TMS可辅助鉴别诊断AD与其他类型的痴呆：Benussi等[40]使用TMS评估皮层内兴奋性获得短潜伏传入抑制(shortlatencyafferentinhibition，SAI)、短周期皮层内抑制与促进(shortintervalintracorticalinhibitionandfacilitation，SICI-ICF)、长周期皮层内抑制(longintervalintracorticalinhibition，LICI)等参数，通过传统的方差分析进行组间比较以区分AD和额颞叶痴呆(frontotemporaldementia，FTD)。此类方法侧重于单参数或线性差异分析，无法处理多指标间的复杂关系，也无法从大量不同维度的参数中识别出对诊断最有价值的特征组合。随后，其开展的多中心研究引入RF模型对TMS联合特征(SAI、SICI-ICF及LICI)建模，实现了对AD、FTD及路易体痴呆(dementiawithLewybodies，DLB)的鉴别诊断，模型表现出较高的分类准确率(89%~92%)和精确率(86%~92%)[41]。该结果表明，ML的优势主要体现在通过多参数整合更全面地诠释不同痴呆类型的皮层兴奋性差异。进一步地，该研究团队又将相同的ML建模方法拓展至MCI阶段，针对MCI-AD、MCI-FTD、MCI-DLB患者以及健康对照者进行鉴别，采用了同样的RF模型和TMS指标进行诊断分类，结果显示模型在其鉴别诊断中显示出较高的准确率(83%~93%)[42]。这些结果均表明ML模型与TMS皮层兴奋性参数的结合不仅适用于不同痴呆类型的鉴别诊断，也有向临床前及MCI阶段拓展的潜力。总体来说，ML结合TMS为AD及相关疾病的早期识别与鉴别诊断研究带来新的希望，但受限于数据集的单一性和特征提取的复杂性，ML在更大规模人群中的稳定性和可重复性有待进一步验证。(二)ML结合TMS在AD治疗中的应用1.ML结合TMS在AD疗效预测与评估中的作用：ML可以从干预前的个体差异信息中提取关键特征，从而评估和预测AD患者的认知障碍症状能否得到改善。既往有研究基于基线期MRI数据建立LR模型，证实了特定脑区灰质体积或不对称指数与TMS疗效相关[43]。进一步研究发现，干预前的大脑皮层厚度和折叠指数等结构特征可显著预测TMS在AD伴抑郁患者中的治疗反应，其中左侧背外侧前额叶的皮层厚度和折叠指数增加可以显著预测患者临床症状缓解和认知症状改善(其比值比分别为0.310和0.318，95%置信区间分别为0.001~0.819和－4.989~－0.148)[44]。此外，基于AD患者的EEG数据建立SVM模型同样可以实现对TMS治疗反应的预测，预测准确性最高可达93%，其结果显示信息特征在不同频段间分布不均，θ频段在TMS的疗效预测中具有突出价值[45]。但是当前研究主要基于单中心样本，其模型在不同中心和不同刺激方案下的稳定性和泛化能力仍有待改善，未来仍需进一步推进和开展在多中心验证、参数优化及模型可解释性等方面工作。除大脑的神经生理特征外，网络FC也可作为预测TMS对AD患者治疗效果的重要参考之一。有研究者利用基线期功能MRI数据构建执行控制网络，分析其与全脑的FC，并构建SVR模型，以执行控制网络连接属性作为指标来预测TMS治疗后的认知评分，结果显示SVR模型能够预测干预后蒙特利尔认知评估量表评分[46]；此外，突显网络的FC也能够预测MCI患者对TMS的治疗反应，并有较高的准确率(84.91%)[47]。Chen等[48]的研究将FC细分为静态和动态指标，将二者作为特征指标输入SVR模型，可有效预测认知功能和记忆功能等认知指标的变化。从方法学上看，ML在TMS的干预疗效预测中发挥了关键的整合作用，使研究不再局限于单个脑区或单一指标，而是同时利用多个脑区间的交互信息更全面地刻画TMS对大脑整体功能的影响。2.ML结合TMS在AD个体化靶点选择和参数优化中的作用：当前针对AD患者的TMS治疗靶点和刺激参数并无统一标准，临床实践中多采用固定刺激频率、强度及靶点，难以充分考虑个体大脑结构、功能状态及动态反应的差异[49-50]。针对这一问题，有研究基于大脑脑区间的FC建立模型，实现了个体化多靶点选择(包括人类连接组计划多模态脑皮层分区中的L8Av、L55b、L8BL等区域)，从而提升TMS干预的精确性与疗效[51]；也有研究使用深度网络模型在毫秒级预测最优线圈放置位置及对应的电场分布，显著降低了计算参数所需的时间成本，为实时优化TMS刺激参数提供了技术基础[52]。目前对AD患者实施的TMS治疗多是“开环”的，主要通过手动调整参数以提供恒定的刺激参数[53]。但其实深度学习，作为ML一个子集，已开始被广泛应用于闭环刺激系统的设计中，已有研究通过实时分析EEG确定适应闭环调节的最佳大脑状态，从而动态调整刺激参数[54-55