单基因遗传病临床咨询和产前诊疗

遗传病诊断技术平台遗传学三大基本定律同对（同源）染色体在配子形成中分开——分离定律；不同对（非同源）染色体在配子形成中可分可合——自由组合定律；同一条染色体上的基因随着该染色体联合进入一个配子（单体型）——连锁定律；同一对染色体上（同一连锁群）的基因随着该对染色体之间的交换而改变连锁关系——交换定律（交换率一般低于50%）单基因遗传病定义单基因病是指由于单个基因的突变而引起的遗传病，又叫孟德尔遗传病。至2011年7月31日止，已确定的人类孟德尔遗传病总数为7150种，已克隆致病基因有3432个,已用于临床诊断的有2360种。主要遗传方式常染色体遗传性染色体遗传显性遗传杂和状态下即可致病隐形遗传纯和状态下才致病常染色体显性遗传病致病基因位于常染色体上，遗传与性别无关致病基因在杂合状态下，即可致病疾病连续相传，无间断现象

AD再发风险正常等位基因致病等位基因患病亲代正常亲代—夫妻之一患病,子女发病可能为1/21/2—夫妻均患病,子女发病可能3/43/4—夫妻均正常,子女一般不发病

正常子代(1/2)

患病子代(1/2)

一些常见的常染色体显性遗传病举例：常见的染色体显性遗传病疾病频率(‰)遗传性结肠癌 5遗传性乳腺癌 5耳硬化症 3家族性高胆固醇血症 2Vonwillebrand病 1.0成人多囊肾 1.0多发性外生骨疣 0.5Hautington病 0.5神经纤维瘤 0.4肌强直性肌营养不良 0.2先天性球形红细胞症 0.2结节性硬化 0.1家族性结肠息肉病 0.1显性先天性耳聋 0.1常染色体隐性遗传病致病基因位于常染色体上，遗传与性别无关

致病基因在纯合状态下才致病

患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者

患者分布散在，通常无连续遗传现象，有时甚至只有先症者一个患者近亲婚配发病率高AR再发风险--表型正常的非近亲夫妇(家系中无患者)，子女一般不发病。--生育过患儿的表型正常夫妇，子代再发风险为1/4，患者同胞2/3为携带者.--近亲婚配子女患病率显著上升。显性正常等位基因隐性致病等位基因杂合子携带者亲代正常子代

携带者

患者(1/4)

表型正常子代中携带者占2/3白化症I型

粘多糖积累症I型镰型红细胞贫血婴儿黑朦性白痴β-珠蛋白生成障碍性贫血同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症丙酮酸激酶缺乏症尿黑酸尿症半乳糖血症家族性非溶血性黄疸

肝豆状核变性常见的常染色体隐性遗传病X连锁显性遗传致病基因位于X染色体上，人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常较轻致病基因显性，患者的双亲中必有一名是该病患者疾病连续相传，无间断现象XD再发风险--男患者与正常女性婚配，儿子均正常，女儿全部发病。--女患者(杂合子)与正常男性婚配，子代不论男女发病率均为1/2隐性正常等位基因显性致病等位基因患病亲代正常亲代

患病女儿正常儿子患病女儿正常儿子

低磷酸盐血症（抗维生素D佝偻病）Albright遗传性骨营养不良（甲状旁腺功能减退）口面指综合征I型高氨血症I型（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏）局部皮肤发育不全症色素失调症常见的X连锁显性遗传病X连锁隐性遗传病人群中男性患者远比女性患者多，系谱中往往只有男性患者男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者血友病XR再发风险--表型正常夫妇,男孩可能发病,女儿一般不发病--生育过患儿的表型正常夫妇，可推定母亲为携带者,他们的儿子1/2是患者,女儿1/2是携带者显性正常等位基因隐性致病等位基因正常携带者

携带者患病儿子正常女儿正常儿子女儿

外耳道多毛症系谱Y连锁遗传病小结：对于典型的单基因遗传病：如果是常染色体遗传病，男女没有差别如果是伴性遗传病，男女有差别。如果是显性遗传病，则代代相传。隐性遗传病则隔代遗传。非典型的遗传方式基因组印迹（genomicimprinting)单亲二体型（uniparentaldisomy)嵌和体（mosaicism）线粒体基因突变的母系遗传（maternalinheritanceofmitochondrialmutations)假常染色体遗传（psudoautosomalinheritance)软骨骨生成障碍三联体重复病(tripletrepeatdiseases)

每对染色体中左侧表示母源染色体，右侧表示父源染色体，UPD是指单亲二倍体。（LedbetterDH，EngelE,1995，Uniparentaldisomyinhumans:Developmentofanimprintingmapanditsimplicationsforprenataldiagosis.HumMolGenet4:1757-1764）印迹缺陷（Imprintingdefects，ID）在15q11-13中存在印迹中心（imprintingcentre，IC)，通过顺式作用元件调节染色体结构，DNA甲基化及基因表达。IC包含两部分结构，一部分负责在配子形成时将父源印迹转化为母源印迹，另一部分则负责将母源转化为父源。非典型的遗传方式基因组印迹（genomicimprinting)单亲二体型（uniparentaldisomy)嵌和体（mosaicism）线粒体基因突变的母系遗传（maternalinheritanceofmitochondrialmutations)假常染色体遗传（psudoautosomalinheritance)三联体重复病(tripletrepeatdiseases)嵌和体（mosaicism）来源于同一合子但具有两种或两种以上的在遗传构成上有差异的细胞系的个体，称为嵌合体根据个体发育过程中嵌合体发生的时间和部位，嵌合体临床表现具有很大的差异性体细胞嵌合体(somaticmosaicism)生殖细胞嵌合体(Germlinemosaicism)

在DMD中有高达14~15%的散发患者的亲本尽管在体

细胞中没有嵌合，但有生殖细胞嵌合的现象线粒体基因突变的母系遗传（maternalinheritanceofmitochondrialmutations)在细胞分裂过程中，线粒体复制后，随机地分配到两个子细胞中。所以，每个子细胞所得到的突变和正常线粒体的比例可能出现差异。由于线粒体的功能是所有细胞活动所必须的，各种细胞对线粒体功能的依赖性不完全一致，所以线粒体病就表现出不同于核基因突变所致疾病的遗传特征假常染色体遗传

（psudoautosomalinheritance)软骨骨生成障碍-父子传递现象三联体重复病

(tripletrepeatdiseases)三联体重复病具有遗传早发现象(anticipation)，即在同一家系中，随着致病基因向后代的传递，后代的发病越来越早，病性越来越重，三联体重复次数越来越多。遗传早发现象可能导致疾病的传递偏离孟德尔规律。影响单基因遗传病分析的几个问题一、表现度(expressivity)

概念：基因决定的某一性状或疾病在个体中的表现程度。斑点狗斑点的表现不一致

每一只狗都有斑点决定基因，由于不同代斑点狗其它基因不同，导致其斑点表现不一致概念：某一显性基因在杂合状态下或某一隐性基因在纯合状态

下，所产生一定表型的频率，以百分比表示。

（很多单基因病，特别是那些迟发的显性遗传病，都具有外显不全，或年龄依赖性外显(age-dependentpenetrance)的特征，这可能与背景基因型、身体的生理机能状况以及环境因素等的影响有关。）相应表现型个体×100%基因型个体（Aa）

外显率100%为完全外显低于100%为不完全外显二、外显率（penetrance）如SOD1的基因突变I113T引起肌萎缩厕所硬化症的外显率只有40%左右。三、拟表型(phenocopy)概念：由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。

概念：同一个基因的突变可引起不同的疾病

举例：connexin31基因

四、基因的多效性（pleiotropy）Connexin31基因Connexin不同部位突变可导致：显性神经性耳聋显性红皮肤角化病隐性红皮肤角化病隐性神经性耳聋显性神经性耳聋-周围神经病概念：一种性状可以由多个不同的基因控制ALS的基因位点至少有6个以上；痉挛性截瘫(spasticparaplegia)的基因和小脑共济失调(spino-cerebellaataxia,SCA)的基因均可达10个以上。在分析这些具有遗传异质性的单基因病时，特别是当这种遗传病在人群中的发病率较高时，要注意同一家系中，存在两个不同致病基因的可能性。

五、遗传异质性（geneticheterogeneity)概念：位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。举例：原发性血色素病（AR）男女比约为10:1

六、从性遗传（sex-influencedinheritance）

概念：常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。举例：女性的子宫阴道积水症男性的前列腺癌七、限性遗传（sex-limitedinheritance）八、同一基因中的显性和隐性两种突变同一基因中不同位置的突变可产生不同特征的表型效应。以SOD1突变引起ALS为例，绝大多数的SOD1突变，在杂合状态下即可致病，即以显性遗传的方式遗传，但该基因中的D90A突变在北欧人群中只有成纯合状态时，才可致病，即呈隐性遗传的方式遗传。九、显性与隐性的相对性镰刀状红细胞贫血症(sicklecellanemia)

在纯合状态下(HbsHbs)表现出严重的贫血症

杂合子个体(HbAHbs)在临床上完全正常

在低氧或缺氧的条件

纯合子、杂合子在显微镜下观察均有红细胞镰刀状

单基因病的发病机理一、失去功能(lossoffunction)基因功能的丢失主要有下列两种方式:1、基因缺失(genedeletion)2、基因突变二、获得功能(gainoffunction)

获得功能的突变主要有两种形式:1、基因拷贝数增加2、突变蛋白质某种活性增强三、显性负性效应(dominantnegativeeffect)

在某些情况下突变的蛋白质不仅自身不能发挥其正常的生理功能，还影响其正常蛋白质而使正常蛋白质也不能正常地发挥功能，这种蛋白质相互作用中的干扰现象称为显性负性效应。显性负性效应通常是通过蛋白质亚单位形成多聚体的形式而实现的。四、获得新特性(gainofnovelpro