基于无机硫源合成苯并噻唑类化合物的研究

基于无机硫源合成苯并噻唑类化合物的研究摘要：苯并噻唑类化合物是一类非常重要的杂环化合物，它广泛存在于大量的生物活性药物以及天然产物中。长期以来，研究者们对于该类杂环化合物的合成方法进行了深入的研究,发展了一些有效的合成方法。本论文发展了以硫化钾为无机硫源，DMSO作为溶剂的条件下，以芳香胺为原料，反应合成苯并噻唑类化合物。该方法具有原料简单易得，产率高，反应条件温和，底物适应性良好等优点。关键词：苯并噻唑；无机硫源；硫化钾；DMSO

StudyonsynthesisofbenzothiazolecompoundsbasedoninorganicsulfursourceAbstract:Benzothiazolecompoundsarekindsofveryimportantheterocycliccompounds,whicharewidelyfoundinalargenumberofbioactivedrugsandnaturalproducts.Foralongtime,thesyntheticmethodsofheterocycliccompoundshavebeenstudieddeeply,andsomeeffectivesyntheticmethodshavebeendeveloped.Inthispaper,benzothiazolecompoundsweresynthesizedbyreactionofaromaticaminewithpotassiumsulfideasinorganicsulfursourceandDMSOassolvent.Themethodhastheadvantagesofsimplerawmaterials,highyield,mildreactionconditionsandgoodsubstrateadaptability.Keywords:benzothiazole;inorganicsulfursource;potassiumsulfide;DMSO目录1前言 前言苯并噻唑类化合物是一类重要的含氮含硫的杂环化合物，也是一类重要的有机合成中间体。长期以来，合成化学和药物化学等众多领域的科学家对其合成方法进行了深入的研究[1]。由于苯并噻唑类化合物具有独特的化学性质，使得其在医药、农药以及材料等诸多领域具有广泛的应用价值[2-6]。苯并噻唑类化合物具有良好的生物活性和药理活性(图1.1)。例如，唑泊司他(A)可用于神经系统调节及修复损伤[7]；利鲁唑(B)可用于治疗肌萎缩侧索硬化症[8]；苯并噻唑衍生物BD759[9]、BD960[10]对T细胞增殖有抑制作用，可开发用于自身免疫性疾病与器官移植的新型药物。同时，已有大量苯并噻唑类化合物用于农业生产方面[11]，如苯噻菌胺(C)是一种杀虫剂；苯噻隆(D)、甲基苯噻隆(E)等被用作除草剂；含酰胺基苯并噻唑类化合物(F)可抑制烟草花叶病毒。另外，苯并噻唑类化合物在材料领域也得到了广泛应用，例如，一种具表面活性噻唑衍生物(BTC6T)对45#碳钢具有良好的抗腐蚀性能[12]；苯并噻唑乙酰胺三硫代碳酸酯衍生物可用于润滑油添加剂[13]。因此，发展苯并噻唑类化合物高效绿色的合成方法具有极其重要的意义[14-18]。图1.1含苯并噻唑结构的药物分子1.1基于有机硫源合成苯并噻唑类化合物1.1.1基于N-芳基硫酰胺合成苯并噻唑类化合物。2012年，YannanCheng等[19]报道了利用光催化N-芳基硫酰胺合成苯并噻唑类化合物的方法(图1.2)。该方法的优点在于反应条件温和，产率高，副产物较少且无害。图1.2光催化N-芳基硫酰胺合成苯并噻唑类化合物2017年，Xiang-YangQian等[20]报道了以N-芳基硫酰胺为原料，以TEMPO为催化剂的条件下反应合成苯并噻唑和吡啶噻唑类化合物的方法(图1.3)。该反应无需添加过渡金属催化剂，减少了对环境的污染。图1.3TEMPO催化N-芳基硫酰胺反应合成苯并噻唑类化合物1.1.2基于邻氨基苯硫酚合成苯并噻唑类化合物。2016年，Soliman等[11]报道了以邻氨基苯硫酚和醛为原料，以β-环糊精聚合物为催化剂，以空气为氧化剂的条件下反应合成苯并噻唑类化合物的方法(图1.4)。该反应的优点是产率高，反应条件简单，且对环境污染较小。图1.4β-环糊精聚合物催化邻氨基苯硫酚反应合成苯并噻唑类化合物2012年，RenheHu等[22]报道了以邻巯基苯胺为原料，与芳香醛反应合成苯并噻唑类化合物的方法(图1.5)。该方法无需催化剂，且官能团容忍性良好，产率高图1.5邻氨基苯硫酚与芳香醛反应合成苯并噻唑类化合物1.1.3基于邻巯基席夫碱合成苯并噻唑类化合物2008年，C.Praveen等[23]报道了以邻巯基席夫碱为原料，氯铬酸吡啶作催化剂的条件下反应合成苯并噻唑类化合物(图1.6)。该方法具有产率高，反应速度快等优点。图1.6氯铬酸吡啶催化邻巯基席夫碱反应合成苯并噻唑类化合物同一年，MitsuhiroOkimoto等[24]报道了以电化学的方法合成苯并噻唑类化合物的方法(图1.7)。该方法不需要任何氧化剂和催化剂，且反应条件简单，在室温下即可进行。图1.7电化学合成苯并噻唑类化合物1.2基于无机硫源合成苯并噻唑类化合物201年，JiangtaoZhu等[25]报道了以三氟甲基亚胺为底物，与硫氢化钠在氯化钯作催化剂的条件下反应合成苯并噻唑类化合物的方法(图1.8)。该方法利用氯化钯作为唯一催化剂，无需添加其他氧化剂等，且产率较高。图1.8氯化钯催化三氟甲基亚胺与硫氢化钠反应合成苯并噻唑类化合物2016年，HosseinNaeimi等[26]报道了以硫氢酸钾与苯胺衍生物作原料，在纳米三氟化硼或二氧化硅作催化剂条件下反应合成苯并噻唑类化合物的方法(图1.9)。该方法具有反应条件温和，反应时间较短，产率较高等优点。图1.9催化苯胺衍生物与硫氢酸钾反应合成苯并噻唑类化合物2017年，JingjingJiang等[27]报道了以二萘胺与苯乙炔为原料，在碘化铵作催化剂条件下，以硫单质为硫源，反应合成苯并噻唑类化合物的方法(图1.10)。该反应的优点是原料简单易得且比较稳定，缺点是反应条件比较苛刻且底物适应性较差。图1.10二萘胺与苯乙炔反应合成苯并噻唑类化合物2017年，XingzongChe等[28]报道了以芳香胺和芳香醛为原料，以DMSO或氧气作为氧化剂，催化剂为碘化铵或碘化钾的条件下反应合成2-芳基苯并噻唑和2-芳基萘并[2，1-d]噻唑的方法(图1.11)。图1.11芳香胺和芳香醛反应合成苯并噻唑类化合物1.3研究意义及研究内容在合成苯并噻唑类化合物的方法中，利用无机硫源，基于C-H硫化/环化反应，通过两次构建C-S是合成苯并噻唑类化合物的一种简便、绿色的合成方法。2013年，张晓均等发表了利用硫氢化钠作为无机硫源，氮气环境下以DMF为溶剂，在铜催化下与碳二亚胺发生偶联反应来合成苯并噻唑的的方法(图1.12)。2016年，姜鹏程[29]发展了以芳香胺，苯乙烯为原料，以及单质硫为原料，单质碘为催化剂，添加两个当量的乙酸为添加剂，氯苯做溶剂，160℃下氧气氛围中反应12小时合成苯并噻唑类化合物的方法(图1.13)。图1.12铜催化碳二亚胺反应合成苯并噻唑类化合物图1.13碘催化苯胺、苯乙烯反应合成苯并噻唑类化合物基于以上研究背景，本论文主要从绿色化学角度出发，利用容易获得的苯胺类物质为底物，硫化钾为硫源，在氮气环境下，以DMSO作为溶剂合成了苯并噻唑类化合物(图1.14)。图1.14醋酸铵催化苯胺类物质合成苯并噻唑类化合物

2实验部分2.1实验仪器和药品表2-1主要实验仪器实验仪器生产厂家ME204E型电子分析天平梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司AvanceⅢHD500MHz型核磁共振仪瑞士布鲁克公司ZF-20D型暗箱式紫外分析仪巩义市予华仪器有限公司2X-Z0.5型旋片真空泵浙江黄岩求精真空泵厂RE-52AA型旋转蒸发仪上海亚荣生化仪器厂SHZ-D型循环水式真空泵巩义市予华仪器有限公司DGG-9070BD型电热恒温鼓风干燥箱上海森信实验仪器有限公司HWCL1型电热恒温磁力搅拌器郑州长城科工贸有限公司表2-2主要药品试剂名称纯度/规格生产厂家苯胺99.5%安耐吉2-萘胺98%安耐吉硫化钾AR沪试醋酸铵AR百灵威氢氧化铜95%中国医药集团有限公司二甲基亚砜AR百灵威2.2实验操作2.2.1苯并噻唑类化合物的合成将二萘胺(0.3mmol，0.0429g)，K2S(0.9mmol，0.099g)，NH4OAc(1.2mmol，0.0924g)，DMSO(2mL)和H2O(80mL)加入到25mLSchlenk管中，在氮气环境140℃条件下反应12h，然后将反应液冷却至室温，经过饱和食盐水洗涤和无水硫酸铜干燥后，取有机层液体在旋转蒸发仪上浓缩得到粗产品，将粗产品利用柱层析进一步纯化，得到目标产物苯并噻唑类化合物。2.3.2硫代苯并噻唑类化合物的合成将2-萘胺(0.2mmol，0.0286g)，Cu(OH)2(20mmol%，0.0039g)，K2S(1.2mmol，0.1320g)和DMSO(2mL)加入到干燥的25mLSchlenk管中。在140℃条件下反应23h，之后，将反应液冷却至室温，加入1,3,5-三甲氧基苯(0.5mmol，0.0085g)，经过饱和食盐水洗涤和无水硫酸铜干燥后，在旋转蒸发仪上浓缩。得到的粗产品用氘代DMSO溶解，通过核磁测试判断得到目标产物硫代苯并噻唑类化合物。2.3结果与讨论2.3.1反应条件的优化苯并噻唑类化合物合成的反应条件的优化为得到最佳反应条件，我们利用2-萘胺与硫化钾在乙酸铵催化下反应作为模板来进行条件探究。首先，对反应温度进行优化，通过控制变量法，不改变其它反应条件。实验结果如表2-3所示。表2-3不同温度对反应的影响EntrySolventTemperatureYield(%)1DMSO80℃Trace2DMSO100℃Trace3DMSO120℃374DMSO140℃92Reactionconditions：β-Naphthylamine(0.2mmol),K2S(0.9mmol),NH4OAc(1.2mmol),DMSO(2mL),H2O(80μL),undernitrogenatmosphereinsealedSchlenktubefor12h.Isolatedyields.从表2-3中我们可以看到，当反应温度降低至120℃时，产率降低到37%；当温度降低至100℃以下时，只有微量产品。根据以上实验结果，我们确定最佳反应温度为140℃。然后，我们研究了不同添加剂对反应的影响。在确定了140℃为最佳反应温度的条件下，分别选用了I2,NH4I等作为添加剂，实验结果如表2-4所示。表2-4添加剂对反应的影响EntryTemperatureAdditiveYield(%)12140℃140℃I2NH4ITraceTraceReactionconditions:β-Naphthylamine(0.2mmol)，K2S(0.9mmol),NH4OAc(1.2mmol),Additive(50%),DMSO(2mL),H2O(80μL),undernitrogenatmosphereinsealedSchlenktube,at140℃for12h.Isolatedyields.根据表2-4的实验数据我们可以知道，加入添加剂后该反应都会得到一定程度的抑制，导致产率非常低。因此，我们选择不加入添加剂。最后，我们对反应的溶剂进行了优化选择。在确定不加入添加剂之后，利用2-萘胺与硫化钾在醋酸铵的催化下，加入不同溶剂进行反应，实验结果如表2-5。表2-5不同溶剂对反应的影响EntryTemperatureSolventYield(%)1140℃DMFTrace2140℃CH3CN23%3140℃DMSO92%Reactionconditions:β-Naphthylamine(0.2mmol),K2S(0.9mmol),NH4OAc(1.2mmol),Solvent(0.4mL),H2O(80μL),undernitrogenatmosphereinsealedSchlenktube,at140℃for12h.Isolatedyields.分析表2-5中的数据我们可以得知，当以CH3CN和DMF作为溶剂时目标产物的产率都有所降低，因此我们选择DMSO作为该反应的溶剂。通过以上反应条件的优化，最后我们确定该反应的最佳反应条件为：二萘胺(0.3mmol)，K2S(0.9mmol)，NH4OAc(1.2mmol)，DMSO(2mL)和H2O(80mL)在140℃、氮气气氛下反应12h。硫代萘并噻唑类化合物合成的反应条件的优化为得到最佳反应条件，我们利用2-萘胺与硫化钾在催化剂催化下反应作为模板来进行条件探究。首先，我们对催化剂进行了优化选择。利用K2S作为硫源，以DMSO为溶剂，选用各种催化剂，如氢氧化铜、碘化亚铜、六水合氯化钴以及乙酸锰等，在140℃条件下下反应23h。实验数据如表2-6所示。表2-6不同催化剂对反应的影响EntryCatalystSolvent Yield(%)1234Cu(OH)2CuICoCl2·6(H2O)Mn(CH3COO)2DMSODMSODMSODMSO502800Reactionconditions:β-Naphthylamine(0.2mmol)，K2S(1.2mmol)，Catalyst(20mmol%)，DMSO(2mL)，underairatmosphereinsealedSchlenktube,at140℃for23h.Isolatedyields.从表2-6可以看出，当使用氢氧化铜作催化剂时目标产物的产率最高，达到50%；当使用碘化亚铜作催化剂时，产率有所降低；当使用六水合氯化钴、乙酸锰作催化剂时，该反应没有发生，没有得到目标产物。基于此，我们选择氢氧化铜作为该反应的催化剂。在确定以氢氧化铜作催化剂之后，我们研究了不同氮配体对反应的影响。利用氢氧化铜作催化剂，DMSO为溶剂，选用各种含氮配体，例如：邻菲罗啉，N,N,N,N-四甲基乙二胺(TEMED)，N,N-二甲基乙二胺，L-脯氨酸，2-二联吡啶和8-羟基喹啉等。在140℃条件下反应23h。实验结果如表2-7所示。表2-7不同的氮配体对反应的影响EntryCatalystLigandSolventYield(%)1234Cu(OH)2Cu(OH)2Cu(OH)2Cu(OH)21,10-PhenTEMEDL-Proline2,2'-pyDMSODMSODMSODMSO20504343Reactionconditions:β-Naphthylamine(0.2mmol),K2S(1.2mmol),Cu(OH)2(20mmol%),ligand(40mmol%),DMSO(2mL),underairatmosphereinsealdeSchlenktube,at140℃for23h.Isolatedyields.根据表2-7我们可以知道，当配体为N,N,N,N-四甲基乙二胺(TEMED)时，目标产物的产率达到50%，使用其他配体时，产率都有所降低。因此，我们选择N,N,N,N-四甲基乙二胺(TEMED)作为该反应的配体。最后，我们研究了溶剂对反应的影响。利用K2S作为硫源，以氢氧化铜作催化剂，选用各种溶剂，如DMSO与NMP、氯苯等的混合溶剂，在140℃条件下反应23h。实验结果如表2-8所示。表2-8各种不同溶剂对反应的影响EntryLigandSolventYield(%)1234TEMEDTEMEDTEMEDTEMEDDMSO(2mL)DMSO:NMP(1:1)DMSO:PhCl(1:3)DMSO:PhCl(3:1)20504343Reactionconditions:β-Naphthylamine(0.2mmol),K2S(1.2mmol),Catalyst(20mmol%),TEMED(40mmol%),Solvent(2mL),underairatmosphereinsealdeSchlenktube,at140℃for23h.Isolatedyields.从表2-8中我们可以得知，当使用DMSO作为溶剂时，目标产物的产率达到了最高的50%，而当我们使用DMSO与NMP、氯苯等混合溶剂时，产率均有所降低。因此，确定DMSO为最优溶剂。通过以上反应条件的优化，最后我们确定该反应的最佳反应条件为：2-萘胺(0.2mmol)，Cu(OH)2(20mmol%)，K2S(1.2mmol)，N,N,N,N-四甲基乙二胺(40mmol%)和DMSO(2mL)，在140℃、空气气氛条件下反应23h。2.3.2苯并噻唑类化合物合成的底物适应性研究在确定了最优条件之后，我们进一步对最优条件下底物的适应性进行了探究。首先是对苯胺类物质中苯环上的取代基的拓展。实验结果如表2-9所示。实验结果显示，大多数一取代苯胺在最优条件下反应能得到相应产物，但产率均不高，在中等偏下。当邻位的取代基本别为N,N-二甲基、乙酰氨基、甲氧基时，分别以48%、30%、22%的产率得到目标产物(2-2b、2-2c、2-2d)，根据此实验结果我们可以知道，不同的邻位取代基对反应效果的影响是不同的。各种二取代苯胺在最优条件下基本不能发生反应得到产物，只有3,4-二甲氧基苯胺（2-1f）能发生反应得到目标产物(2-2f)并达到86%的产率，这说明取代基的数量及位置对反应效果有较大的影响。另外，3,4,5-三甲氧基苯胺(2-1i)在最优条件下也能发生反应，并以44%的产率得到目标产物(2-2i)。表2-9苯胺类的底物拓展EntrySubstrateProductYield(%)1482303224Trace5866Trace7Trace844Reactionconditions:β-Naphthylamine(0.3mmol),K2S(0.9mmol),NH4OAc(1.2mmol),DMSO(2mL),H2O(80μL),undernitrogenatmosphereinsealedSchlenktube,at140℃for12h.Isolatedyields.为进一步对该反应方法的适应性进行研究，我们探究了萘胺类物质苯环上的取代基对反应的适应性。实验结果如表2-10所示。表2-10萘胺类的底物拓展EntrySubstrateProductYield(%)124231369420Reactionconditions:β-Naphthylamine(0.3mmol),K2S(0.9mmol),NH4OAc(1.2mmol),DMSO(2mL),H2O(80μL),undernitrogenatmosphereinsealedSchlenktube,at140℃for12h.Isolatedyields.根据表2-10我们知道，各种萘胺类底物在最优反应条件下基本能发生反应并生成目标产物，但产率普遍不高，为中等偏下，其中只有6-溴萘胺(2-1l)在该条件下发生反应并以较高产率(69%)得到目标产物(2-2l)。结论本文研究了在醋酸铵做催化剂的条件下，基于无机硫源合成萘并噻唑及硫代萘并噻唑的方法。1.总结了苯并噻唑类化合物合成方法的研究进展，在阅读和参考了大量引用文献的基础上，明确了选题意义，提出了论文的选题思路。2.利用无机硫化钾与二萘胺在醋酸铵的催化作用下，反应合成了萘并噻唑。通过条件优化得到反应的最优条件，大量的底物适应性研究现实了该反应条件适用范围的广泛性，且得到较高产率的目标产物，为合成萘并噻唑类化合物提供了一种简单有效的方法。3.利用无机硫化钾与二萘胺在氢氧化铜的催化作用下，反应合成了硫代萘并噻唑，通过条件优化得到反应的最优条件，由于产率不高，未做底物适应性研究。由于本人的知识水平及其他条件的限制，在研究过程中，仍然遗留了一些没有解决的问题，在今后的学习与工作中，将针对这些不足进行弥补，提升自己独立解决问题的能力。化合物的结构表征naphtho[2,1-d]thiazole(2-2a):whitecrystal(63%);mp:139-141oC;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.06(s,1H),8.15(d,J=9Hz,1H),8.06(d,J=500Hz,1H),7.99(d,J=500Hz,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.63-7.56(m,2H).13CNMR(CDCl3,125MHz)δ(ppm):152.46,151.54,151.35,131.21,128.93,128.09,127.34,127.05,126.22,125.22,121.85.naphtho[2,1-d]thiazole-2(3H)-thione(3-2a):whitecrystal(63%);mp:180-182oC;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):14.02(s,1H),8.04(d,J=8Hz,1H),7.97(d,J=9Hz,1H),7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.64(t,J=7Hz,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.51(d,J=8Hz,1H).13CNMR(CDCl3,125MHz)δ(ppm):188.86,139.34,130.31,129.57,128.77,128.45,126.63,126.23,124.83,123.66,113.06.5-methoxy-7-methylbenzo[d]thiazole(2-2c):1HNMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):8.96(s,1H),7.45(d,J=2Hz,1H),6.91(s,1H),3.89(s,3H),2.55(s,3H).13CNMR(CDCl3,125Hz)δ(ppm):159.21,154.24,154.15,132.33,126.47,116.04,103.07,55.60,21.44.5,6-dimethoxybenzo[d]thiazole(2-2f):Whitesolid(50mg,86%);mp:95-98oC;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.78(s,1H),7.54(s,1H),7.29(s,1H),3.93(s,3H),3.91(s,3H);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ(ppm):151.69,149.30,148.78,147.64,125.59,104.68,102.23,56.15,55.98.5,6,7-trimethylbenzo[d]thiazole(2-2h):1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.86(s,1H),7.80(s,1H),2.54(s,3H),2.44(s,3H),2.32(s,3H);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ(ppm):152.45,150.70,135.76,132.95,132.48,129.02,121.59,21.25,20.10,15.58.5,6,7-trimethoxybenzo[d]thiazole(2-2i):Brownsolid(30mg,44%);mp:38-41oC;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):8.86(s,1H),7.37(s,1H),4.07(s,3H),3.94(s,3H),3.91(s,3H);13CNMR(CDCl3,125Hz)δ(ppm):153.96,153.53,149.75,139.90,119.18,100.73,61.36,60.51,56.21.6-bromonaphtho[1,2-d]thiazole(2-2l):Yellowsolid(55mg,70%);mp:105-107oC;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ9.03(s,1H),8.10(d,J=9Hz,1H),8.05(s,1H),7.80(d,J=9Hz,1H),7.70(d,J=9Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H);13C(CDCl3,125MHz)δ(ppm):152.69,151.61,132.23,131.27,130.89,130.13,126.60,126.45,126.23,122.86,119.96.anthra[2,1-d]thiazole(2-2m):Brownsolid(14mg,20%);mp:153-156oC;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ9.05(s,1H),8.53(s,1H),8.49(s,1H),8.07(d,J=9.5mHz,1H),8.02(d,J=7.5Hz,2H),7,97(d,J=9Hz,1H),7.56-7.51(m,2H);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ(ppm):152.06,151.21,131.99,131.63,131.03,129.61,128.23,127.88,127.77,127.72,126.30,126.27,125.76,123.26,121,80.

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