规范抗菌药物应用的难点课件

规范抗菌药物应用的难点及其对策---药代动力学、药效学在临床的实践南方医科大学南方医院药剂科2008-08-17规范抗菌药物应用的难点内容：药物人体药代动力学与药效学特点利奈唑胺的药代/药效学特点及优势规范抗菌药物应用的难点抗菌药物正确应用基础

－正确选用抗菌药物二大标准药物人体药代动力学特点药物药效学特性规范抗菌药物应用的难点药物人体药代动力学特点

药代动力学是药物代谢动力学的简称。它用数学方程或定量地描述药物在体内吸收、分节、排泄及结构转化等过程的动态规律。体内药物浓度随时间变化的规律规范抗菌药物应用的难点药物人体药代动力学四大参数吸收A：absorption分布D：distribution代谢M：metabolism清除E：excretion

此四参数决定了抗菌药物以何种速度、何种浓度到达目标器官，以及在目标器官中出现和保留时间。任何抗菌药物，除口服或局部应用不吸收者外，在体内均有ADME过程，即抗菌药物的体内过程。规范抗菌药物应用的难点A吸收吸收是指药物从给药部位进入血循环的过程

吸收部位：消化道（口服给药，口腔、胃、小肠、大肠）、呼吸道（鼻腔给药，肺）、肌肉（肌肉注射）、粘膜（栓剂）。

吸收部位不同，药物被吸收的程度和快慢，有差异（静注、肌注；皮下给药，口服。）

共性：药物是通过生物膜吸收的。规范抗菌药物应用的难点静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：

吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤

吸收规范抗菌药物应用的难点吸收衡量指标：生物利用度，即药物吸收入血的剂量的比例生物利用度反映了药物到达作用部位或进入将药物带至作用部位的体液的程度规范抗菌药物应用的难点D分布分布是进入血循环的药物离开血液进入组织的过程分布的主要因素：蛋白结合率和疏水性低蛋白结合率和高疏水性则常表现为良好的分布特性规范抗菌药物应用的难点M代谢代谢是指药物化学转化成其他形式化合物，即代谢产物的过程，多数药物主要在肝脏代谢药物代谢的结果是药物的失活、活化或产生新的毒性。

代谢产物保持有一定的抗菌活性能够增强治疗效果，也能增加毒副作用，或两者皆有规范抗菌药物应用的难点E排泄排泄是指药物排出机体的方式许多药物经肾排泄，因此受肾功能不全影响，也会与其它竞争肾清除通路的药物发生相互作用受影响规范抗菌药物应用的难点药代动力学对临床用药的指导意义药物选择：需根据病原菌对抗菌药物的敏感情况，选用在相应组织或体液中分布良好的抗菌药物（尤其是特殊部位感染，如脑组织、骨、前列腺等）用药途径：口服吸收良好的药物可用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染时，不必用注射剂；但处理严重感染时，静脉给药保证疗效。尽量避免局部用药。规范抗菌药物应用的难点药效学药效动力学（药效学，药物效应动力学，pharmacodynamics）用以研究药物对机体的作用，即药效和药物浓度之间的关系。规范抗菌药物应用的难点药效学、药代动力学与疗效的关系规范抗菌药物应用的难点药效学、药代动力学与疗效的关系根据药敏试验中抗菌药对细菌的MIC值结合药物在常用剂量时的血药浓度判断该菌对某抗菌药敏感或耐药，从而指导临床选用合适抗生素。抗菌药的体内杀菌活性：抗菌药物依照药效学特征可分为浓度依赖型和时间依赖型两大类。

规范抗菌药物应用的难点抗菌药物药效学与药代动力学分类抗菌药类别PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）T>MIC％青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶时间依赖性（长PAE）AUC/MIC四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素BT>MIC％=ln[Dose/(Vd×MIC)]×T1/2/ln2×100/DI规范抗菌药物应用的难点在治疗细菌性感染时，根据体内杀菌活性合理用药

时间依赖性抗菌药：药效学中有关时间依赖性抗生素的作用指标是抗生素浓度大于MIC时间的百分比，简称T>MIC，半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间（T）>MIC的时间延长，达到最佳疗效；浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水平，易达到最大杀菌作用。规范抗菌药物应用的难点内容：药物人体药代动力学与药效学特点斯沃（利奈唑胺）的药代/药效学特点及优势规范抗菌药物应用的难点斯沃药代动力学优越性优良生物利用度，且食物对吸收无明显影响低蛋白结合率呈非浓度依赖性良好组织穿透力不通过P450酶代谢，且对P450酶无诱导性，也不抑制其活性。潜在药物相互作用发生率低。双通道清除，包括非肾清除与肾清除，提高临床应用安全性老年患者药代力无明显变化，故老年患者应用无需调整剂量规范抗菌药物应用的难点斯沃药动学优越性（一）

--吸收1口服吸收迅速完全，生物利用度100%，故可进行序贯治疗，达峰时间：1-2hr食物影响：与高脂饮食同服，Tmax略有推迟，从1.5hr延至2.2hr。峰浓度约下降17%，但AUC0-∞与空腹相比无变化规范抗菌药物应用的难点斯沃药动学优越性（二）

--吸收2每12小时口服一次，达稳态时利奈唑胺的血药浓度（平均值±标准差，n=16)规范抗菌药物应用的难点斯沃药动学优越性（三）

--分布1强大体液和组织穿透性，能迅速广泛分布于不同脏器组织中低血浆蛋白结合率31%，且有非浓度依赖特性稳态时平均分布容积40-50L唾液/血浆浓度比高达1.2:1，汗液/血浆浓度比为0.55:1，提示广泛分布能力规范抗菌药物应用的难点斯沃药动学优越性（四）

--分布21.AdaptedfromHoneybourneD,etal.JAntimicrobChemother.2003;51:1431-4and[erratum]2003;52;536.2.GeeT,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-6.3.LoveringAC,etal.JAntimicrobChemother.2002;50:73-7.4.PfizerInc.,dataonfile.5.GendjarSR,etal.ASN/ISNWCN2001,Abstract2205.组织/体液利奈唑胺给药剂量药物浓度(mg/L)血浆/血清

组织/体液穿透率(%)上皮细胞衬液1600mgq12hPO(6剂)13.425.1200炎性水泡液2600mgq12hPO(5剂)18.316.4104骨3600mgq12hIV(2剂)15.88.660肌肉3600mgq12hIV(2剂)15.813.494脑脊液410mg/kg(

600mg)IV(4-5剂)10.37.571腹膜透析液5600mgPO(1剂)11.26.961强大的体液和组织穿透性，保证足量药物到达感染部位规范抗菌药物应用的难点斯沃药动学优越性（五）

--分布3Conte等人的研究Conte等在25例健康男性成年志愿者中进行了一项前瞻性、开放性研究利奈唑胺(斯沃)600mg每12小时口服给药一次共5次，以评价稳态下利奈唑胺(斯沃)血浆和肺内浓度规范抗菌药物应用的难点斯沃药动学优越性（六）

--分布4MIC90＝抑制90％细菌生长的最低药物浓度上皮内液血浆金葡菌肺炎链球菌末剂给药后时间（小时）平均浓度（μg/mL）ConteJEJr,GoldenJA,KippsJ,ZurlindenE.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.利奈唑胺(斯沃)在血浆及肺上皮衬液（ELF）中的半衰期接近7小时，在12小时的给药间期内药物浓度始终高于MIC90规范抗菌药物应用的难点斯沃药动学优越性（七）

--分布5Honeybourne等人的研究Honeybourne等在10例健康志愿者进行了类似研究，发现利奈唑胺(斯沃)在给药后至少8小时内，所有受试者（10/10）血清和支气管内膜内药物浓度均大于金葡菌和肺炎链球菌的MIC90（≤4μg/mL）大部分受试者的ELF及肺泡巨噬细胞内药物浓度可达到上述浓度，比例分别为90％（9/10）和60％（6/10）

HoneybourneD,TobinC,JevonsG,etal.JAntimicrobChemother.2003;51:1431-1434.规范抗菌药物应用的难点斯沃药动学优越性（八）

--分布6GeeT等人的研究GeeT等测定了利奈唑胺(斯沃)多剂给药后的药代动力学特性。研究中，6例健康志愿者接受利奈唑胺(斯沃)600mg每12小时口服给药共5剂监测血浆和炎症水疱液内的药物浓度GeeT,EllisR,MarshallG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-46规范抗菌药物应用的难点斯沃药动学优越性（九）

--分布7MIC90＝抑制90％细菌生长的最低药物浓度水疱液（炎症）血浆金葡菌化脓性葡萄球菌末剂给药后时间（小时）MRSA亚组GeeT,EllisR,MarshallG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-46利奈唑胺(斯沃)对革兰阳性菌的血浆浓度和MIC90规范抗菌药物应用的难点斯沃药动学优越性（十）

--分布8LoveringAM等人的研究该研究入选了12例行全髋置换术并接受利奈唑胺(斯沃)600mg静脉滴注的患者检测利奈唑胺(斯沃)在患者血、骨骼、脂肪和肌肉组织内的穿透性和浓度

LoveringAM,ZhangJ,BannisterGC,etal.JAntimicrobChemother.2002;50:73-77.规范抗菌药物应用的难点斯沃药动学优越性（十一）

--分布9结果高效液相色谱（HPLC）分析显示利奈唑胺(斯沃)能够快速、有效的进入骨、脂肪、肌肉组织，在静脉给药结束后10min内局部浓度即可超过MIC（4μg/mL）。利奈唑胺(斯沃)可迅速穿透骨组织，在10、20、30分钟后平均浓度分别达到9.1、8.6、6.3mg/L。利奈唑胺(斯沃)也能够迅速穿透肌肉组织，在静滴结束后10分钟达到10.4mg/L，30分钟后达到峰浓度13.4mg/L。在手术期间，利奈唑胺(斯沃)的脂肪组织浓度接近敏感病原菌的MIC。然而，肌肉组织浓度可超过其MIC的3~4倍，说明利奈唑胺(斯沃)在骨骼周围组织具有良好的穿透性。

LoveringAM,ZhangJ,BannisterGC,etal.JAntimicrobChemother.2002;50:73-77.规范抗菌药物应用的难点斯沃药动学优越性（十二）

--代谢肝代谢50-70%，吗啉环开环氧化不经P450酶代谢，且对P450酶无诱导作用对重要P450酶同功酶1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及3A4均无抑制作用。因此潜在药物相互作用发生率较低代谢物为非活性物规范抗菌药物应用的难点斯沃药动学优越性（十三）

--排泄肾清除占所给剂量80-85%其中30%为原型药物余为各种代谢物粪便排出所给剂量7-12%（主要为代谢物）T1/2β成人5hr（4.26-5.4hr）3个月-16岁儿童：2.7hr(1.1-4.8hr)血透可清除规范抗菌药物应用的难点斯沃药动学优越性（十四）

---特殊人群药代动力学特点肾功能不全患者无需调整剂量

--不同肾功能不全患者，斯沃的药代动力学性质不发生改变轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量

--斯沃不通过人体细胞色素P450酶代谢，也不抑制有临床意义的人体细胞色素同功酶老年患者（〉65岁）无需调整剂量规范抗菌药物应用的难点斯沃药效学优越性具杀菌和抑菌双重特性，取决于感染病原体与应用条件对链球菌具杀菌效应独特作用机制，与其它类别抗菌药物不具有交叉耐药性与糖肽类药物不同，本品不具有肾毒性本品可应用于序贯治疗规范抗菌药物应用的难点时间依赖性抗生素时间依赖性的抗生素抗菌活性主要与其抗生素浓度大于细菌MIC时间长短有关，利奈唑胺（斯沃）是时间依赖性抗生素，利奈唑胺(斯沃)的半衰期约为4.69