胎盘大量绒毛周围纤维蛋白沉积研究进展

胎盘大量绒毛周围纤维蛋白沉积研究进展【摘要】胎盘大量绒毛周围纤维蛋白沉积（massiveperivillousfibrindeposition，MPFD）是一种较罕见的胎盘病理变化。大体检查，胎盘切面呈特殊的大理石样外观，镜下显示纤维蛋白/纤维蛋白样物质广泛沉积在绒毛周围，与复发性流产、胎儿生长受限、胎儿宫内死亡等不良产科结局密切相关。由于MPFD具有复发特性，因此准确诊断对于患者的治疗和管理至关重要。本文综述了MPFD的发病机制、临床表现、病理特征以及新近的研究进展，旨在增强病理医师对该疾病的诊断意识，加深临床医师对该疾病的理解，并为未来的相关研究提供理论支持。胎盘病理不仅能解释不良妊娠结局，还能预测可能重复出现的产科疾病［1］。胎盘大量绒毛周围纤维蛋白沉积（massiveperivillousfibrindeposition，MPFD）是一种较罕见的胎盘病理改变，与不良产科结局，如复发性流产、胎儿生长受限、胎儿宫内死亡等密切相关［2］。MPFD具有复发特性，准确诊断对患者和临床医师具有重要意义。目前关于MPFD的相关研究较少，主要为个案报道、病例对照和病例系列的回顾性研究。在国内，胎盘病理学的发展相对缓慢，目前关于MPFD的文献报道十分有限。本文对MPFD的发病机制、临床表现、病理特征及研究进展进行综述。一、定义MPFD是一种胎盘病变，以绒毛周围或绒毛间隙内异常沉积大量无定形嗜酸性的纤维蛋白/纤维蛋白样物质为特征，占据至少25%胎盘体积，导致绒毛间隙阻塞并引发胎盘功能障碍［24］。二、诊断标准及分级标准MPFD的诊断及分级标准尚无统一指南。有研究指出，至少1张切片中观察到纤维蛋白/纤维蛋白样物质从母体面延伸至胎儿面，并包裹超过50%的绒毛，即可诊断MPFD［5］。也有学者认为无论受累范围如何，只要病变累及至少25%的胎盘实质，几乎总是伴随着严重的胎儿生长受限和宫内胎儿死亡的高风险［6］。MPFD的病理诊断需要基于对整个胎盘进行大体和镜下观察综合评估来完成。依据当前较为公认的诊断标准：大体检查，胎盘切面呈特殊的大理石样外观；镜下观察，当从母体面到胎儿面观察到至少25%的胎盘绒毛被无定形嗜酸性纤维蛋白/纤维蛋白样物质包裹并阻塞时，诊断MPFD［23］。同时，强调规范的胎盘病理取材，取材范围应包括肉眼可见的病变组织以及中央区相对正常的胎盘组织。Katzman和Genest［3］根据纤维蛋白/纤维蛋白样物质的沉积部位和范围将MPFD分为3级：经典型（重度）：≥3mm的纤维蛋白/纤维蛋白样物质包绕整个近胎盘母体面的绒毛；透壁型（中度）：病变从母体面延伸至胎儿面，累及≥1张切片上≥50%的绒毛；临界型（轻度）：与透壁型相同，病变仅累及25%~50%的绒毛。该分级标准对MPFD的严重程度进行了分层，但目前仍缺乏高质量的研究来验证病变的严重程度与产科结局之间的关联强度。MPFD病变通常累及整个胎盘厚度，当主要累及胎盘底板时，则称为“母体底板梗死（matermalfloorinfarction，MFI）”［5］。需要注意的是，该术语基于胎盘肉眼可见的形态学特征提出，实际反映的是纤维蛋白沉积，并非真正的梗死。MFI与MPFD属于同一疾病谱系，是MPFD分级中的重度病变。三、病因及发病机制纤维蛋白/纤维蛋白样物质可分为2种主要类型［7］：一种是纤维蛋白型，为母体凝血过程激活的纤维蛋白；另一种是基质型，由绒毛外中间型滋养细胞分泌的细胞外基质组成。除此之外，纤维蛋白样坏死组织，如绒毛外中间型滋养细胞及平滑肌坏死也可形成类似纤维蛋白样物质。纤维蛋白/纤维蛋白样物质通常共存，表明它们在形态发生和功能方面存在密切的联系。在正常妊娠过程中，纤维蛋白/纤维蛋白样物质主要分布于胎盘床区域，具体包括胎盘底板靠近绒毛间隙的罗氏层（Rohrslayer）以及邻近蜕膜的尼氏层（Nitabuchlayer）。除此之外，纤维蛋白样物质还可出现在蜕膜及浅肌层的中间型滋养细胞周围，是由中间型滋养细胞所分泌，其作用类似“黏合剂”，将胎盘牢固地锚定于子宫壁，并且可能与母胎免疫反应相关［7］。在重塑后的螺旋动脉管壁观察到的纤维蛋白样物质，通常被认为是基质型纤维蛋白样物质及坏死的平滑肌组织。在正常早、中孕期，绒毛周围较少观察到纤维蛋白沉积。在正常足月胎盘中，纤维蛋白/纤维蛋白样物质通常分布于胎盘边缘及绒毛膜板下区域，并少量存在于绒毛周围，称为绒毛周围纤维蛋白斑块，也称为局限性绒毛周围纤维蛋白/纤维蛋白样物质沉积。其形成机制可能与母体绒毛间隙内的血流涡流现象以及合体滋养细胞损伤有关。适量的绒毛周围纤维蛋白/纤维蛋白样物质能够填充合体滋养细胞的缺损间隙，修复绒毛结构，从而防止胎儿抗原暴露于母体免疫系统，降低潜在的免疫损伤风险［89］。通常情况下，该病变不具有显著的临床意义，只有在胎盘体积较小或合并母胎灌注不足的其他病变时，可能与胎盘功能不全相关。从生理性纤维蛋白/纤维蛋白样物质沉积到MPFD的确切发病机制尚未完全阐明，可能涉及滋养细胞损伤、母体高凝状态及绒毛间隙循环异常等多种病理生理过程。潜在病因多样，包括母体感染、易栓症、自身免疫性疾病以及胎儿遗传异常等。母体感染的病原体可直接损伤滋养层细胞。如肠道病毒、巨细胞病毒、梅毒和柯萨奇病毒A16等感染发生后，病原体可通过血流途径进入绒毛间隙，损伤滋养层细胞［1013］。近年来的研究发现，在2019年新型冠状病毒大流行期间，以严重急性呼吸综合征（SARS）CoV2的Alpha变异株为主的病毒感染发生后，MPFD的发病率显著增加［14］。此外，母体易栓症及自身免疫性疾病如抗磷脂抗体综合征、雷诺现象和系统性红斑狼疮等与MPFD的发生发展密切相关［1517］。母体的自身抗体可能通过干扰纤溶酶原的功能，参与MPFD的病理过程［18］。MPFD主要由母体因素引发，但在少数情况下，胎儿或遗传因素也可能参与其中。有研究发现，在MPFD的胎盘组织中检测到补体成分C4裂解产物C4d的沉积以及针对胎儿抗原的抗HLA抗体，提示MPFD可能是由胎儿抗原引发的母体免疫排斥反应的一种表现形式［19］。有研究发现，在卵子捐赠（完全同种异体移植）妊娠的胎盘中，纤维蛋白沉积增加是一种常见现象［2021］。关于双胎妊娠胎盘中MPFD的研究相对较少。目前，有个别病例报道显示2个胎盘不同时出现MPFD的现象［2225］。另外，根据Griffin等［26］的研究，胎儿长链3羟酰基辅酶A脱氢酶基因LCHAD突变可能与MPFD相关并可能是其致病原因。Tjon等［27］报道了一对近亲夫妻，孕育的6个胎儿均出现胎儿运动不能畸形序列征（fetalakinesiadeformationsequence，FADS）和胎盘MPFD，对其中5个胎儿的基因分析显示，在VARS1和ABCF1这2个基因中均存在纯合性突变，而父母双方均为这些变异的杂合子携带者。这一发现提示，胎儿和/或遗传因素可能在部分MPFD的发病机制中起到一定作用。对于胎儿宫内死亡病例，胚胎死亡后的反应性绒毛周围纤维蛋白沉积是弥漫性的，属于继发性改变。有研究者在检查流产胎盘标本时观察到大量绒毛周围纤维蛋白沉积局限于某些区域，而存活的绒毛未受累，支持了MPFD在胚胎死亡之前发生的观点［9］。笔者在工作中观察到，胎儿宫内死亡时间超过1周，绒毛周围可见到弥漫性的纤维蛋白沉积，此时绒毛高度退变，推测如果在新鲜绒毛周围观察到纤维蛋白沉积，可能为原发病变。四、临床表现由于并非所有胎盘均接受组织病理学检查，目前尚无法获得胎盘MPFD的准确流行病学发病率数据。现有少量文献报道其总体患病率为0.03%~0.50%［3，25，2829］。MPFD的患病率可能因分娩时的孕周和临床背景的不同而有所变化，有文献报道孕早期流产标本中，MPFD的发生率为2.7%［9］。具体的患病率数据仍需要进一步研究。MPFD的临床表现缺乏特异性，可能伴随母体疾病，如感染、自身免疫性疾病、母体易栓症等，还可能伴随胎儿羊水过少、单脐动脉等异常，并出现与不良妊娠结局相关的临床表现。MPFD缺乏有效的产前诊断方法，尽管有限证据表明与产前某些生化标志物（如甲胎蛋白）升高相关，但目前尚没有确定的生物标志物协助早期诊断［3031］。MPFD的超声检查可能发现胎盘内血流减低或异常，这种表现并不特异。Fujii等［32］描述了1例MPFD的MRI表现：在T2加权磁共振成像（T2WI）中，胎盘呈现线性及区域性低信号强度，提示可能存在纤维蛋白沉积，并指出在具有流产史的患者中，这一影像学特征应引起特别关注，可能与胎盘MPFD相关，需要进一步进行临床评估和监测。五、病理特征及鉴别大多数MPFD的胎盘重量偏轻，但也可以正常，少数偏重。MPFD具有独特的病理特征。大体检查，胎盘切面可见白色与橙红色相间的大理石样或网格状花纹，从底板延伸至胎盘中部或绒毛膜板下区域（图1）。严重病变胎盘底板处可见厚的带状纤维蛋白层，质地较硬。镜下观察，绒毛膜绒毛被大量无定形嗜酸性物质包绕，并阻塞绒毛间隙（图2）。与胎盘梗死不同在于绒毛间隙未塌陷，绒毛结构保持完整。有时，还可同时观察到慢性组织细胞性绒毛间隙炎，尤其在早期妊娠阶段。在陈旧性病变中，绒毛外滋养细胞增生并长入纤维素内，合体滋养层细胞缺失，绒毛间质血管消失［2］。MPFD需要与绒毛周围纤维蛋白斑块、胎盘梗死、绒毛间隙血栓、无血管绒毛、胎盘内圆形血肿、病因不明的慢性绒毛炎（villitisofunknownetiology，VUE）、慢性组织细胞性绒毛间隙炎（chronichistiocyticintervillositis，CHI）和胚胎死亡后的反应性绒毛周围纤维素沉积鉴别（表1）。六、不良妊娠结局及复发性MPFD胎盘存在慢性胎盘功能不全综合征，与胎儿生长受限、胎儿宫内死亡和早产密切相关。文献报道胎儿生长受限的发生率为8.9%~92.0%，胎儿宫内死亡的发生率为15%~80%，早产的发生率为16.7%~60.0%［2，6，9，28，30，3335］。由于MPFD目前缺乏统一的诊断标准，不同研究团队的研究结果呈现出较大的差异，难以在临床实践中提供有效指导［36］。在少数情况下，MPFD可能对妊娠没有影响，无明显临床症状，可能是胎盘通过代偿机制维持了正常的生理功能。目前关于MPFD复发特性的研究较为有限，可能与母体凝血、免疫等持续异常相关。文献报道的复发率范围为13%~78%，且病变出现的孕周越早，复发风险越高［25，3738］。然而，由于诊断标准相对主观，以及后续妊娠胎盘组织学评估难以系统追踪等因素，上述统计数据的准确性可能受到一定程度的影响。因此，未来仍需开展更多高质量的研究以进一步明确MPFD的复发规律及其相关机制。值得注意的是，与病毒感染相关的MPFD在后续妊娠中的复发率相对较低［11］。然而，关于不同病毒对MPFD的致病性差异及其潜在机制的研究仍有待深入探讨。七、防治策略MPFD引起的反复不良妊娠结局缺乏最佳预防和治疗方案。目前，对具有MPFD病史的高危患者，在妊娠期间每日口服30mg阿司匹林和150mg双嘧达莫，或每日静脉注射10000IU肝素，可能有助于预防MPFD及其导致的胎儿宫内生长受限［5，29］。此外，在妊娠期间应用普伐他汀纠正血管生成/抗血管生成因子的失衡，可能对缓解MPFD的病理程度及其对妊娠结局的不良影响具有积极作用［33］。西地那非治疗可以降低MPFD的发生率，但相关机制仍需进一步研究［39］。对MPFD的防治策略较为重要，当出现既往MPFD病史、母亲易栓症、母亲自身免疫性疾病、胎儿遗传学异常等高危因素，妊娠期甲胎蛋白水平升高或MRI检查胎盘出现线性及区域性低信号强度等可能提示MPFD时，建议结合超声、胎心监护监测胎儿生长状况，预防潜在的复发风险并提供适当的干预措施和新生儿护理。八、目前存在的不足和展望由于病理学、产科与影像学之间的跨学科信息共享机制尚未完善，相关研究呈现碎片化特征，从而限制了对MPFD病理生理过程的系统性阐释和深入解析。从生理性纤维蛋白沉积向病理性纤维蛋白沉积转变的具体机制仍需进一步研究阐明。当前的研究多聚焦于围产期结局，大量绒毛周围纤维蛋白沉积对母婴远期健康的影响（如母体代谢综合征和子代神经发育障碍等），尚未得到充分验证和评估。此外，关于孕期不同阶段，尤其是孕早期阶段纤维蛋白沉积与不良产科结局之间关联性的研究仍显不足，尚需进一步深入探讨。目前，关于“弥漫性”纤维蛋白沉积的定量标准尚未达成国际共识。为提高MPFD诊断的准确性，并为临床管理提供科学依据，未来的研究与实践应关注以下几个方面：（1）达成诊断共识与报告规范：产科病理学专家需就MPFD的诊断标准及报告规范达成一致意见，以确保诊断的标准化和可重复性。（2）评估复发风险并制定管理策略：MPFD具有复发特性，病理学与产科学专家应协同合作，制定有效的复发风险评估与管理策略，以降低复发概率并改善患者的长期预后。（3）与影像学建立联系，探索宫内诊断的可能性，进一步优化管理流程。（4）构建标准化病理数据库：通过整合组织病理形态学特征（如沉积范围、分布模式）与不同孕期、临床风险参数等信息，开发基于人工智能技术的病理分级系统，建立MPFD的定量与定性分层模型，支持精准医疗决策的实施。总之，MPFD与不良产科结局及复发性流产密切相关。通过加强跨学科合作和开展标准化研究，在MPFD的诊断、治疗和管理方面取得突破性进展，将有助于改善母胎健康结局。参考文献[1]陶祥,周先荣.胎盘病理的临床意义[J].中华妇产科杂志,2022,57(5):389-391.DOI:10.3760/112141-20220427-00275.[2]CheloufiM,CoulombA,AbisrorN,etal.Massiveperivillousfibrindeposition:diagnosis,obstetricalfeatures,andtreatment[J].EurJObstetGynecolReprodBiol,2024,292:125-132.DOI:10.1016/j.ejogrb.2023.11.024.[3]KatzmanPJ,GenestDR.Maternalfloorinfarctionandmassiveperivillousfibrindeposition:histologicaldefinitions,associationwithintrauterinefetalgrowthrestriction,andriskofrecurrence[J].PediatrDevPathol,2002,5(2):159-164.DOI:10.1007/s10024001-0195-y.[4]CornishEF,McDonnellT,WilliamsDJ.Chronicinflammatoryplacentaldisordersassociatedwithrecurrentadversepregnancyoutcome[J].FrontImmunol,2022,13:825075.DOI:10.3389/fimmu.2022.825075.[5]Faye-PetersenOM,ErnstLM.Maternalfloorinfarctionandmassiveperivillousfibrindeposition[J].SurgPatholClin,2013,6(1):101-114.DOI:10.1016/j.path.2012.10.002.[6]DevismeL,ChauvièreC,Franquet-AnsartH,etal.Perinataloutcomeofplacentalmassiveperivillousfibrindeposition:acase-controlstudy[J].PrenatDiagn,2017,37(4):323-328.DOI:10.1002/pd.5013.[7]KaufmannP,HuppertzB,FrankHG.Thefibrinoidsofthehumanplacenta:origin,compositionandfunctionalrelevance[J].AnnAnat,1996,178(6):485-501.DOI:10.1016/S0940-9602(96)80102-6.[8]NelsonDM.Apoptoticchangesoccurinsyncytiotrophoblastofhumanplacentalvilliwherefibrintypefibrinoidisdepositedatdiscontinuitiesinthevilloustrophoblast[J].Placenta,1996,17(7):387-391.DOI:10.1016/s0143-4004(96)90019-3.[9]KimEN,LeeJY,ShimJY,etal.Clinicopathologicalcharacteristicsofmiscarriagesfeaturingplacentalmassiveperivillousfibrindeposition[J].Placenta,2019,86:45-51.DOI:10.1016/j.placenta.2019.07.006.[10]YuW,TellierR,WrightJRJr.CoxsackievirusA16infectionofplacentawithmassiveperivillousfibrindepositionleadingtointrauterinefetaldemiseat36weeksgestation[J].PediatrDevPathol,2015,18(4):331-334.DOI:10.2350/15-01-1603-CR.1.[11]TaweevisitM,ThawornwongN,ThornerPS.Massiveperivillousfibrindepositionassociatedwithplacentalsyphilis:acasereport[J].PediatrDevPathol,2021,24(1):43-46.DOI:10.1177/1093526620957523.[12]FeistH,TurowskiG,HusseinK,etal.Massiveperivillousfibrindepositionofanenterovirusa-infectedplacentaassociatedwithstillbirth:acasereport[J].PediatrDevPathol,2019,22(2):142-145.DOI:10.1177/1093526618798772.[13]TaweevisitM,TansatitM,SutthiruangwongP,etal.Combinedplacentalmaternalfloorinfarctionandcytomegalovirusplacentitis:acasereport[J].FetalPediatrPathol,2022,41(4):651-656.DOI:10.1080/15513815.2020.1857487.[14]Kotiloglu-KaraaE,KeleB,Kulasegaran-ShyliniR,etal.Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2(SARS-CoV-2)placentalinfectionisassociatedwithmassiveperivillousfibrindepositionatthematernal-fetalinterface:apreliminarystudy[J].ClinInfectDis,2022,75(1):e1176-e1179.DOI:10.1093/cid/ciac173.[15]SebireNJ,BackosM,GoldinRD,etal.Placentalmassiveperivillousfibrindepositionassociatedwithantiphospholipidantibodysyndrome[J].BJOG,2002,109(5):570-573.DOI:10.1111/j.1471-0528.2002.00077.x.[16]RandJH,WuXX,AndreeHA,etal.Pregnancylossintheantiphospholipid-antibodysyndrome--apossiblethrombogenicmechanism[J].NEnglJMed,1997,337(3):154-160.DOI:10.1056/NEJM199707173370303.[17]GogiaN,MachinGA.Maternalthrombophiliasareassociatedwithspecificplacentallesions[J].PediatrDevPathol,2008,11(6):424-429.DOI:10.2350/07-09-0345.1.[18]BendonRW,HommelAB.Maternalfloorinfarctioninautoimmunedisease:twocases[J].PediatrPatholLabMed,1996,16(2):293-297.[19]RomeroR,WhittenA,KorzeniewskiSJ,etal.Maternalfloorinfarction/massiveperivillousfibrindeposition:amanifestationofmaternalantifetalrejection?[J].AmJReprodImmunol,2013,70(4):285-298.DOI:10.1111/aji.12143.[20]GundoganF,BianchiDW,ScherjonSA,etal.Placentalpathologyineggdonorpregnancies[J].FertilSteril,2010,93(2):397-404.DOI:10.1016/j.fertnstert.2008.12.144.[21]PerniSC,PredanicM,ChoJE,etal.Placentalpathologyandpregnancyoutcomesindonorandnon-donoroocyteinvitrofertilizationpregnancies[J].JPerinatMed,2005,33(1):27-32.DOI:10.1515/JPM.2005.004.[22]FeistH,BlöckerT,RauG,etal.Discordancyforplacentalmassiveperivillousfibrindepositionandfetalgrowthindichorionictwinsafterinvitrofertilization[J].PediatrDevPathol,2015,18(5):405-409.DOI:10.2350/15-02-1609-CR.1.[23]RedlineRW,JiangJG,ShahD.Discordancyformaternalfloorinfarctionindizygotictwinplacentas[J].HumPathol,2003,34(8):822-824.DOI:10.1016/s0046-8177(3)00288-0.[24]GuptaN,SebireNJ,MiskryT,etal.Massiveperivillousfibrindepositionassociatedwithdiscordantfetalgrowthinadichorionictwinpregnancy[J].JObstetGynaecol,2004,24(5):579-580.DOI:10.1080/0144361041000172275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