药理学镇痛药医学专家讲座

1第十四章镇痛药Analgesics中枢神经系统第1页22讲授内容：概述阿片受体完全激动药阿片受体部分激动药阿片受体拮抗药【内容提要】第2页3�掌握吗啡、哌替啶药理作用、临床应用、不良反应。�熟悉其它人工合成镇痛药�了解疼痛生理意义，阿片受体等情况。

【本章要求】第3页4

疼痛

是一个因组织损伤或潜在组织损伤而产生痛苦感觉。●意义：第一节概述1.可给患者带来痛苦和担心不安等情绪反应，还可引发机体生理功效紊乱，甚至诱发休克。2.机体一个保护性机制，提醒机体避开或处理伤害。第4页5【疼痛（生理）】

因为伤害性刺激引发组织释放一些致痛物质(如K+、H+、5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素等），作用于神经末梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛。

第5页61、急性痛（锐痛）：2、慢性痛（钝痛）：尖锐而定位清楚刺痛，刺激时马上发生，撤除刺激马上消失。

主要由有髓鞘Aδ-类纤维传导，其兴奋阈较低；投射到大脑皮层中央后回第一感觉区。

躯体疼痛分两类：定位不明确烧灼痛，发生较慢，连续时间较长。

由无髓鞘C-类纤维传导，其兴奋阈较高；投射到大脑边缘叶和第二感觉区。第6页7

作用于CNS特定部位，在不显著影响意识和其它感觉情况下，选择性地缓解或消除疼痛，而且在镇痛同时，使伴伴随疼痛不愉快情绪减轻药品。镇痛药●定义：？第7页8镇痛药分类：一、麻醉性（成瘾性）镇痛药阿片生物碱类（吗啡、可待因）人工合成镇痛药（度冷丁、美沙酮等）二、非麻醉性镇痛药（喷他佐辛、罗痛定等）第8页99

前面学习过与治疗疼痛相关系药品？

●阿托品、山莨菪碱

●苯妥英钠、卡马西平

?内脏绞痛中枢神经疼痛第9页10注意：

●在诊疗还未明确前，应慎用镇痛药，以免掩盖病情，延误诊疗和治疗。第10页11第二节阿片受体激动药吗啡（Morphine)【起源】罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物。菲类：吗啡、可待因异喹啉类：罂粟碱（松弛平滑肌、舒张血管）第11页12罂粟花第12页13

罂粟果实割破果实第13页14【构效关系】第14页15①吸收②分布③代谢④排泄口服后胃肠道吸收快，首关消除显著，常注射给药（皮下或椎管）。脂溶性较低，仅有少许经过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。吗啡在肝内代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸含有药理活性。主要以吗啡-6-葡萄糖苷酸形式经肾排泄，少许经乳汁排泄。【体内过程】第15页16研究简史：

【镇痛-机制】1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（10

g）吗啡，确定吗啡镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体存在。1975年，陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质—脑啡肽等。1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药品经过受体产生药效取得充分证据。

第16页17

与阿片受体结合而发挥镇痛作用肽类物质。脑啡肽家族甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)

亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin）内啡肽家族α、β-内啡肽(α，β-endorphin)

强啡肽家族

强啡肽A、B（DynorphinA、B）�内源性阿片肽在CNS和外周都有分布；�在脑内，阿片肽分布与阿片受体分布比较一致。内阿片肽—内源性配体第17页18①边缘系统及蓝斑核密度最高：与情绪、精神活动有关②丘脑内侧、脊髓胶质区、脑室及导水管周围灰质密度较高：

与痛觉有关③中脑盖前核：与缩瞳有关。④延脑孤束核：镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。⑤脑干极后区、迷走神经背核：与恶心呕吐、胃肠道活动有关。阿片受体（1）分布第18页19μ受体（μ1、μ2）镇痛、镇静欣快呼吸抑制依赖性有关δ受体（δ1、δ2）参与镇痛κ受体（κ1、κ2、κ3）脊髓水平镇痛镇静缩瞳烦躁不安（2）分型第19页2020

生理情况下，怎样镇痛？

?●内源性阿片肽-阿片受体组成机体抗痛系统。第20页21�

痛觉经过释放谷氨酸、P物质等传向中枢，引发痛感。

内源性阿片肽

+阿片受体→→→

K+通道激活（促进K+外流） 激活抑制性G-蛋白→

Ca2+通道失活（降低Ca2+内流）�结果：使突触前膜递质释放降低、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号传递，产生镇痛作用。【生理性镇痛机制】第21页22【生理性镇痛机制】第22页23释放�

脑啡肽N元阿片肽阿片受体●机制：

吗啡与不一样脑区阿片受体(μ受体)结合，模拟内源性阿片肽，阻断痛觉冲动传导，产生中枢性镇痛作用。（＋）生理情况机制小结：疼痛产生后，【吗啡镇痛机制】第23页241.CNS系统（三镇一抑制）⑴镇痛、镇静：镇痛作用强大对各种疼痛有效（钝痛>锐痛，对神经痛作用差）。机制：激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质μ阿片受体。镇静作用能够改进疼痛所引发焦虑、担心、恐惧等情绪，处于“痛而不苦”状态。机制：激动边缘系统和蓝斑核阿片受体【药理作用】第24页251.CNS系统（三镇一抑制）⑵镇咳：

激动延脑孤束核阿片受体，直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。⑶抑制呼吸：激动延脑孤束核中阿片受体。降低呼吸中枢对血液CO2张力敏感性，抑制桥脑呼

吸调整中枢，呼吸频率变慢，潮气量下降

【药理作用】第25页26⑷缩瞳：激动中脑盖前核阿片受体，兴奋支配瞳孔副交感神经。

中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。(5)其它:

兴奋延脑CTZ→恶心、呕吐。下丘脑体温调整中枢：体温略降，大剂量体温升高抑制下丘脑释放：促性腺释放激素促肾上腺皮质激素释放因子第26页27（1）胃肠道（2）胆道（3）大剂量时收缩支气管平滑肌（4）提升膀胱括约肌张力（5）降低子宫张力、收缩频率和幅度

收缩胆道奥狄括约肌，造成上腹部不适甚至引发胆绞痛（+阿托品可缓解）。诱发和加重哮喘。2.平滑肌①兴奋胃肠平滑肌和括约肌，提升肌张力，减缓推进性蠕动,使内容物经过延缓解水分吸收增加。②消化液分泌降低，消化延迟；③提升回盲瓣和肛门括约肌张力；④中枢抑制作用，引发便意迟钝。造成排尿困难，尿潴留。延长产妇分娩时程，甚至死胎。第27页283.心血管系统⑴扩张血管及降低外周阻力，有时引发体位性低血压。

why？这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放相关。(2)间接扩张脑血管，血流增加，颅内压升高。

why？

主要因为呼吸抑制，CO2潴留，脑血管扩张，脑血流量增加。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。（3）保护缺血心肌，缩小梗死病灶——模拟缺血性预适应第28页294.免疫系统（细胞免疫和体液免疫都有抑制作用）

抑制淋巴细胞增殖，降低细胞因子分泌，减弱NK细胞毒作用，抑制人类免疫缺点病毒（HIV）蛋白诱导免疫反应。第29页301、镇痛：各种剧痛＊急性锐痛：严重创伤，烧伤，手术。＊胆、肾绞痛，须与解痉药阿托品适用。？＊晚期癌症（长久应用，不易成瘾，无天花板效应）。

＊血压正常心梗引发心绞痛。（缓解疼痛，减轻焦虑，扩血管，减轻心脏负担）。【临床应用】久用易成瘾，普通仅限于其它镇痛药无效时短期应用。第30页31第31页32WHO三阶梯镇痛治疗——“使癌症病人不痛”第32页33第33页342、心源性哮喘（左心衰竭突发肺水肿所致呼吸困难）

强心苷+氨茶碱+吗啡（iv，改进气促，窒息，促进肺水肿液吸收）Why？(1)扩张外周血管,减轻心脏前、后负荷，消除肺水肿。(2)降低呼吸中枢对CO2敏感性，缓解急促浅表呼吸。(3)中枢镇静作用，利于消除担心焦虑情绪。问题：1、能够使用肾上腺素治疗心源性哮喘吗？2、吗啡能够治疗肺源性哮喘吗？第34页35左心衰竭肺水肿肺换气功效降低呼吸困难CO2潴留呼吸急促、表浅精神担心（心源性哮喘）吗啡扩血管，降低前后负荷降低呼吸中枢对CO2敏感性镇静吗啡治疗心源性哮喘作用机制第35页363、止泻：急、慢性消耗性腹泻。惯用阿片酊及复方樟脑酊。细菌感染者应同服抗菌药。第36页372、耐受性和依赖性停药致戒断综合征除缩瞳和便秘外，其余效应均产生耐受性存在交叉耐受性1、副作用：眩晕，恶心，呕吐，便秘、排尿困难，胆绞痛，呼吸抑制，体位性低血压。【不良反应】第37页38第38页39第39页40【耐受性与依赖性产生原因】●耐受性产生原因：

BBB中P糖蛋白表示增加→脑内吗啡量降低产生耐受性

孤啡肽合成增加→拮抗吗啡作用第40页41【耐受性与依赖性产生原因】●依赖性产生原因：躯体依赖性

停药→阿片受体既无吗啡也无内啡肽占领→蓝斑核放电增加证据：α2受体激动剂可乐定可缓解症状精神依赖性（成瘾性）：

吗啡激动GABA中间神经元阿片受体→激活中脑腹侧被盖区（VTA）DA能神经元→伏隔核内DA释放增加→作用于DA受体→

奖赏效应

一朝吸毒，十年戒毒，终生想毒！第41页423、急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小（针尖样），Bp↓。呼吸麻痹是主要致死原因。解救：用含5%CO2氧气吸氧、静脉注射纳洛酮。

第42页43【禁忌症】�分娩止痛，哺乳妇女止痛；�支气管哮喘和肺心病；�颅内压增高；�肝功效严重减退；�新生儿和婴儿。第43页44吗啡药理作用临床应用不良反应CNS系统（三镇一抑制）平滑肌心血管系统免疫系统镇痛：各种剧痛心源性哮喘止泻耐受性和依赖性急性中毒—纳洛酮第44页45可待因(Codeine)

又称甲基吗啡。特点：(1)在体内有10%转变为吗啡；(2)镇痛作用为吗啡1/10-1/12，镇咳作用为1/4；(3)镇静作用不显著，呼吸抑制轻微；(4)欣快症及成瘾性也弱于吗啡；

●用于中等程度镇痛和严重干咳。第45页46哌替啶(pethidine)又名度冷丁(dolantin)。【体内过程】吸收：口服易吸收，常注射给药。代谢：肝脏内代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有中枢兴奋作用排泄：主经肾脏，血浆蛋白结合率：60%；

半衰期：3h。作用连续时间比吗啡短人工合成镇痛药第46页47①中枢神经系统②平滑肌③心血管系统

镇痛1/10-1/7；有镇静、欣快感和抑制呼吸作用；成瘾性轻；不镇咳；不引发便秘，不止泻。大剂量兴奋支气管平滑肌；不反抗催产素作用，不延缓产程。与吗啡相同（体位性低血压、颅内压升高）【药理作用】主要激动µ型阿片受体，作用与吗啡相同但较弱。第47页48①镇痛②心源性哮喘辅助治疗③麻醉前给药④人工冬眠

替换吗啡，当前最惯用镇痛药。可用于分娩止痛(注意：分娩前4h禁用，会抑制新生儿呼吸)。用于代替吗啡。消除患者手术前担心、恐惧情绪；降低麻醉药用量。缺点为呼吸抑制、低血压。常与氯丙嗪、异丙嗪等组成冬眠合剂，用于冬眠疗法。【临床应用】为何不作为晚期癌症止痛首选药？第48页49第49页50第50页51第51页52第52页53【不良反应】似吗啡1.副反应：与吗啡相同。2.耐受性及依赖性比吗啡轻，久用也可成瘾。3.偶致震颤、瞳孔散大、肌肉痉挛、反射亢进、兴奋甚至惊 厥，然后转入抑制（系因代谢物去甲哌替啶所致）。 →→纳洛酮（减轻呼吸抑制作用）+抗惊厥药4.急性中毒昏迷、呼吸抑制（纳洛酮）。【禁忌症】同吗啡。第53页54美沙酮特点：�镇痛强度与吗啡相当。�镇咳、欣快症状弱于吗啡，依赖性产生较慢，程度较轻。�口服美沙酮，再服吗啡，没有欣快、不出现戒断症状。●用于创伤、手术及癌症所致剧痛，及吗啡和海洛因脱毒治疗。激动μ受体第54页55芬太尼

激动μ受体1、镇痛作用是吗啡100倍。2、起效快，属短效镇痛药。3、有欣快、呼吸抑制和成瘾性，且能产生肌肉僵直（纳洛酮反抗）。【应用】

●用麻醉辅助用药和静脉复合麻醉。

●与氟哌利多适用于“神经安定镇痛术”

第55页56二氢埃托啡1、我国生产强镇痛药。2、镇痛作用强于吗啡，是吗啡1倍。用量小，镇痛作用短暂（2小时左右）

●用于重度镇痛。第56页57第三节阿片受体部分激动剂和激动-拮抗药喷他佐辛(pentazocine)

又名镇痛新。为阿片受体部分激动剂。能够激动κ受体，同时有弱µ受体拮抗和部分激动作用。第57页58特点：药理作用与吗啡相同但较弱。�镇痛：吗啡1/3。�呼吸抑制：吗啡1/2。�成瘾性小，戒断症状轻。属非麻醉药品管理范围。�剂量过大引发烦躁、幻觉、噩梦等（纳洛酮可反抗）�主要用于慢性钝痛，对剧痛效果不佳。第58页59丁丙诺啡(buprenorphine，布诺啡)

µ、κ受体部分激动剂，阻断δ受体主要用于癌症疼痛及各种剧痛。有耐受性及成瘾性。布托啡诺（Butorphanol）κ受体激动剂，µ受体弱拮抗作用纳布啡（nalbuphine)κ受体激动剂，拮抗µ受体第59页60

μ受体弱激动剂(1/6000)，NA、5-HT再摄取抑制剂特点：1、镇痛类似喷他佐辛。2、镇咳为可待因二分之一。3、呼吸抑制较弱。4、无显著心血管、胃肠道作用。

●适合用于中、重度急慢性疼痛。曲马朵（Tramadol)第60页61布桂嗪（强痛定）特点：1、镇痛作用为吗啡1/3；2、含有安定、镇咳作用，但不抑制呼吸。

●多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引发疼痛。其它镇痛药第61页62延胡索乙素及罗通定镇痛机制：阻断D2，及促进脑啡肽和内啡肽释放相关。

镇痛作用较弱，对慢性钝痛和内脏绞痛效果好。

●用于胃肠、肝胆等内科疾病所引发钝痛，也可用于头痛、痛经及分娩止痛等。其它镇痛药第62页63纳洛酮

叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羟基变酮基。口服生物利用度低于2%，普通注射给药。第四节阿片受体拮抗药第63页64特点：本身无显著药理效应及毒性。

对各型阿片受体有拮抗作用。μ>δ>κ

吗啡中毒者：

能快速翻转吗啡作用，消除呼吸抑制和血压下降等。

吗啡成瘾者：

与吗啡竞争阿片受体，诱发戒断症状。

第64页65【临床应用】1、吗啡类镇痛药急性中毒解救，消除呼吸抑制和其它中枢抑制症状。2、用于对吸毒成瘾者诊疗。??3、试用于各种休克、乙醇中毒等救治。诱发戒断症状。第65页66

对δ、κ、μ受体有竞争性拮抗作用。

作用于纳洛酮相同，半衰期约4小时，作用维持时间较长。纳曲酮第66页67镇痛药

吗啡度冷丁，很强成瘾性；

呼吸抑制重，慎重选择用；

镇痛作用灵，心性哮喘停；

过量要中毒，拮抗纳络酮。

第67页68（+）脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质μ受体

（+）边缘系统、蓝斑核阿片R镇痛

镇静、欣快

（+）中脑盖前核阿片R缩瞳

（+）延脑孤束核阿片R镇咳、呼吸抑制

【小结】第68页69思索题？1、吗啡治疗心源性哮喘药理作用基础是什么？2、人工合成镇痛药药理作用、临床应用是什么？3、阿片受体拮抗药纳洛酮有什么临床意义？4、吗啡镇痛作用机制、临床应用及不良反应与阿司匹林有何不一样？第69页701、吗啡中枢作用不包含：A．抑制呼吸B．镇咳C．缩瞳D．恶心、呕吐E．体位性低血压

2、吗啡可用于：A．支气管哮喘B．心源性哮喘C．阿司匹林哮喘D．过敏性哮喘E．喘息性支气管炎【