医学入门课程药物和毒物

OutlineBasicconceptofDrugsandPoisonsHistoryofDrugDevelopmentNewDrugsandBasicResearch1

Concept&Mission:

药理学的定义和任务Pharmacology：研究药物与机体相互作用的规律和原理的学科药物的作用和作用机制（药效）机体对药物的处置代谢（药代）天然药物：有机，无机化学合成：提取物，人工合成和半合成，基因工程药物机体药物2BasicconceptofDrugsandPoisons引起机体不良反应的物质！药物的反应：治疗效果(Therapeuticeffect)：简称疗效是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病变过程，使患病的机体恢复正常。不良反应(AdverseDrugReactions)：凡不符合用药目的，并为病人带来痛苦或不适的反应统称不良反应。

药：三分毒！药与毒药的界限？3反应停事件20世纪十大科学错误之一反应停（沙利度胺Thalidomide）N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺1956年在欧洲上市，镇静和止吐药治疗妇女妊娠反应，成为“孕妇的理想选择”联邦德国有近100万人服用过“反应停”1998年“起死回生”：免疫调节功能－FDA批准用于治疗红斑结节性麻风，但禁用于怀孕的妇女2006年批准与地塞米松合用用于治疗多发性骨髓瘤类似化合物——来那度胺(Lenalidomide)4反应停事件澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀TheLancet》杂志上报告“反应停”能致婴儿畸形出现短肢畸形婴儿，形同海豹，称“海豹肢畸形”1961年被证实是孕妇服用“反应停”所导致随后被禁用，受影响的婴儿已多达1.2万名新药上市前研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响吗？大鼠和人不一样，体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期，制药公司所试验的孕妇都是怀孕后期的。5中药的毒性问题2003年国内媒体报道因服用龙胆泻肝丸(含马兜铃酸)造成肾损害的事件龙胆泻肝丸及含有马兜铃酸成分的中成药(如冠心苏合丸、八正散、分清止淋丸、排石丸、耳聋丸、清血内消丸、甘露消毒丸、百消丸等)均被停止使用。2003年排毒养颜胶囊引发的官司：大黄与芒硝是主要成份中药的安全性受到了质疑，中药的危机？对中药的毒性必须有一个正确的认识,既不能任意夸大中药的毒性,也不能认为中药是安全无毒。中药走向世界的主要障碍之一－毒性！6中药的毒性问题凡药皆有毒”－－中医最早对中药毒性的认识。“医师掌医之政令,聚毒药以供医事”－－“毒药”是一切药物的总称,指药物的偏性(寒、热、温、凉)“药补不如食补”－－如《神农本草经》把人参列为上品,但若使用不当,轻则导致人参综合征,在儿童则可出现“性早熟”,重则会导致死亡文献上认为无毒的药物,若过量或不合理应用,都可出现毒副反应。甘草无毒,但过量服用可引起水肿、高血压。中药安全无毒,有病治病,无病强身－－不科学！7中药有毒副作用吗？－答案是肯定的！中药关木通，广防己1993年比利时报道服用减肥丸导致肾病，10000人中有110人患肾衰竭，66人进行移植肾马兜铃酸和含马兜铃酸中药的肾脏毒性主要病变部位是肾小管上皮细胞凋亡；肾间质纤维形成；发病机制不明；肾小球病变不明显有毒的中药：乌头、附子、砒霜8牛黄解毒用药不当引起中毒含有牛黄，雄黄，石膏，大黄，桔梗冰片，甘草，等雄黄的主要成分：硫化砷，分解氧化三氧化二砷（砒霜）药物的合用和药物的相互作用药物的相互作用协同（synergism）：两种或两种以上的药物合用，使原有的效应增强。

拮抗（antagonism）：两种或两种以上的药物合用，使原有的效应减弱。9去氧孕烯－凝血！2007年媒体呼吁禁止销售低剂量口服避孕药原因：避孕药含有雌激素和孕激素导致凝血，新的避孕药中含有－去氧孕烯，导致凝血第一代避孕药的副作用每10万名使用者中有30人发生凝血1995年英国药物监管机构已经发出过警告。10阿司匹林非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）解热镇痛、抗炎抗风湿解热:感冒发热镇痛:用于慢性钝痛抗炎和抗风湿:对Cox1和Cox2无选择性抑制血小板聚集抑制TXA2的合成，抑制血小板的聚集11前列腺素的代谢膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羟二十碳四烯酸LIPOXIN脂氧素环内过氧化物5HPETEPGI2PGF2

PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4

LTL4TXA2(血栓素)甾体激素类药物PAF拮抗剂NSAIDs5脂氧酶抑制剂PG拮抗剂LT抑制剂TXA2合成酶抑制剂磷脂酶A2脂氧酶环氧酶cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶12前列腺素的代谢膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羟二十碳四烯酸LIPOXIN脂氧素环内过氧化物5HPETEPGI2PGF2

PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4

LTL4TXA2(血栓素)甾体激素类药物PAF拮抗剂非甾体类抗炎药5脂氧酶抑制剂PG拮抗剂LT抑制剂TXA2合成酶抑制剂磷脂酶A2脂氧酶环氧酶cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶13不良反应：1胃肠道反应：直接刺激胃粘膜；影响PG的合成2凝血障碍：抑制前列腺素的生物合成：（1）解热镇痛药对内热原引起的发热有解热作用，但对直接注射PG引起的发热则无效；（2）环氧酶活性抑制程度的大小与作用强弱相一致。解热镇痛药可抑制COX，减少PG的合成而发挥作用；（3）使发热者体温下降，对正常体温没有影响。

PG对胃粘膜的保护作用

①维持胃粘膜足够的血流②促进胃十二指肠粘液分泌，抑制胃酸分泌③加强胃粘膜的屏障作用④促进胃粘膜的修复14治疗糖尿病的药物？？？饮食控制：控制进食的总热量，适量的蛋白质、脂肪和碳水化和物运动疗法：适当的运动，控制体重药物疗法：遵医嘱，教育：学习糖尿病相关的知识监测血糖水平：15增加剂量？延长疗程？治疗疾病用药剂量个体化!16HistoryofDrugDevelopment青霉素的发现:马大哈的重要贡献1928年亚历山大·弗莱明(AlexanderFleming)发现青霉素1935年确定青霉素的医疗价值牛津大学的霍华德·弗洛里(HowardFlorey)和恩斯特·钱恩(ErnstChain)1945年三人共同获得诺贝尔医学和生理学奖17NewDrugsandBasicResearch基础研究－新药研发的基石基因的发现－基因治疗蛋白组学－细胞因子，抗体治疗18Dr.Watsongottrouble！！！有关政治、性别及种族问题的言论1997年，沃森在接受采访时表示，如果一位怀孕女性在检查中发现，她的孩子长大后将会成为同性恋的话，她应该有权利在胎儿未出生前将其流产2007年在接受英国《星期日泰晤士报》采访时宣称对“非洲的前景始终保持悲观”，理由是“非洲人与西方人的智力并不相同”2007年10月18日ColdSpringHarborLaboratory宣布暂停他的职务，随后退休。1962年诺贝尔奖获得者，DNA双螺旋结构的发现者之一19ColdSpringHarborLaboratory20212223Gene:PastPresentandFuture24DelbruckBuilding2526InsideofGraceAuditorium27OutsideofGraceAuditoriumColdSpringHarborLab2829CSHLKnockoutCenter30LibraryofColdSpringHarbor31DNALearningCenter

32DNAin2003DNAin1953JamesWatson33Winnersofthe1962NobelPrizes34Naturein19533536WatsonGenotypeViewerOnLine

June23，2007沃森将自己的DNA捐赠给休斯顿的贝勒医学院BaylorCollegeofMedicine和“LifeSciencesCorporation

”项目历时两个月，花费100万美元，将基因数据公布在因特网上沃森的基因组包含有多个已经变异的染色体，一直在和皮肤癌作斗争拒绝透露他的基因组成是否包含患阿尔茨海默氏病的染色体Toencouragethedevelopmentofaneraofpersonalizedmedicine

37BarbaraMcClintockHerfirstpublicpresentationoftransposableelementswasatthe1951ColdSpringHarborSymposium.38BarbaraMcClintock1983,NobelPrizeinPhysiologyorMedicine3940414243McClintockLaboratory44DelbrückNobelPrizeinPhysiologyorMedicine,196945HersheyNobelPrizeinPhysiologyorMedicine,1969SharedwithMaxDelbruck,SalvadorLuria

4647NobelPrizeinPhysiologyorMedicine,199348RNAsplicingorsplitgenes49M.WiglerRasOncogenIn1993,MWiglerandNikolaiLisitsyndevelopedapowerfulandversatilegenediscoverymethodcalledRepresentationalDifferenceAnalysis(RDA).PTENandDBC2(tumorsuppressorgenesfrequentlymissingfro