非感染性疾病MDR的耐药机制和新型的治疗方案2026

非感染性疾病MDR的耐药机制和新型的治疗方案2026抗生素耐药性的出现，是革兰氏阴性菌感染治疗中面临的核心挑战。医疗相关感染中耐药率持续攀升，而要合理应用近年获批及新兴的治疗方案，必须先掌握其潜在的耐药机制。本文系统阐述了耐药革兰氏阴性菌的耐药机制、鉴定方法与治疗策略，涵盖产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌目细菌、产AmpC酶肠杆菌目细菌、碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌(CRE)、难治性耐药铜绿假单胞菌(DTR-PsA)以及碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)。本文旨在帮助非感染病科临床医生全面理解耐药菌感染治疗领域的发展现状与变化趋势。关键词：抗生素耐药性；革兰氏阴性菌；β-内酰胺酶；碳青霉烯耐药表1.多重耐药革兰阴性菌耐药机制与治疗概要微生物耐药机制总结通常无效的药物类别严重感染的治疗选项替代/新兴治疗选项注释产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目细菌

(ESBL-E)超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，例如CTX-M、TEM、SHV等

外排泵过表达

gyrase和topoisomerase突变

叶酸途径酶改变

氨基糖苷类修饰酶青霉素类

头孢菌素类

氟喹诺酮类*

甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(TMP-SMX)*

氨基糖苷类*碳青霉烯类头孢吡肟-恩美他唑巴坦

普拉佐米星

静脉用磷霉素

口服磷霉素1

硫培南2

匹美西林2

吉泊达星21-仅用于无并发症尿路感染(UTI)的大肠埃希菌

2-保留/批准用于无并发症UTI产AmpC酶肠杆菌目细菌AmpC头孢菌素酶(AmblerC类)，例如CMY、DHA等

窄谱和超广谱β-内酰胺酶(见上)

外排泵过表达

gyrase和topoisomerase突变

叶酸途径酶改变

氨基糖苷类修饰酶青霉素类

头孢菌素类(除头孢吡肟、头孢洛生和头孢德罗外，若存在ESBL或其他机制需谨慎)

氟喹诺酮类*

甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(TMP-SMX)*

氨基糖苷类*头孢吡肟

碳青霉烯类头孢他啶-阿维巴坦(CZA)

亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦(IMI/REL)

头孢德罗(FDC)高风险微生物：阴沟肠杆菌复合体、产气克雷伯菌和弗氏柠檬酸杆菌(避免使用除头孢吡肟外的头孢菌素)碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌

(CRE)碳青霉烯酶：AmblerA类(KPC)、AmblerB类金属β-内酰胺酶(MBL)(NDM、VIM、IMP)、AmblerD类(OXA-48-like)

窄谱和超广谱β-内酰胺酶(见上)

外膜孔蛋白表达缺失

外排泵过表达

gyrase和topoisomerase突变

叶酸途径酶改变

氨基糖苷类修饰酶青霉素类

头孢菌素类

碳青霉烯类

氟喹诺酮类*

甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(TMP-SMX)*

氨基糖苷类*KPC：

美罗培南-法硼巴坦(MVB)

头孢他啶-阿维巴坦(CZA)

亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦(IMI/REL)

MBL：

氨曲南-阿维巴坦

头孢德罗(FDC)四环素衍生物(依拉环素、替加环素)

多黏菌素类(黏菌素、多黏菌素B)1

口服磷霉素2

头孢吡肟-他尼硼巴坦

普拉佐米星

头孢吡肟-齐德巴坦3

匹美西林2

噬菌体治疗1-肾毒性风险高

2-仅用于无并发症UTI的大肠埃希菌

3-有体外活性，尚无临床研究

4-保留/批准用于无并发症UTI难治耐药铜绿假单胞菌

(DTR-PsA)外膜孔蛋白表达缺失

外排泵过表达

染色体AmpCβ-内酰胺酶(PDC)改变

碳青霉烯酶(MBLs、KPC、GES)

氨基糖苷类修饰酶碳青霉烯类

抗假单胞菌青霉素类(哌拉西林)

抗假单胞菌头孢菌素类(头孢吡肟、头孢他啶)

氟喹诺酮类

氨基糖苷类*头孢洛生-他唑巴坦(C/T)1

头孢他啶-阿维巴坦(CZA)1

亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦(IMI/REL)1

头孢德罗(FDC)头孢吡肟-齐德巴坦2

头孢吡肟-他尼硼巴坦3

普拉佐米星4

噬菌体治疗21-对MBL产生菌无活性

2-有体外活性，病例报告

3-有体外活性，尚无临床研究

4-敏感性不一碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌

(CRAB)AmblerD类碳青霉烯酶(OXA-23、OXA-40、OXA-58)

其他碳青霉烯酶：AmblerA类(KPC、GES、PER、VEB)和B类(VIM、IMP、NDM和SIM)

外膜孔蛋白表达缺失

外排泵过表达

窄谱和超广谱β-内酰胺酶

氨基糖苷类修饰酶青霉素类

头孢菌素类

碳青霉烯类

舒巴坦

氟喹诺酮类*

甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(TMP-SMX)*

氨基糖苷类*舒巴坦-度洛巴坦(SUL/DUR)±亚胺培南或美罗培南1

高剂量舒巴坦1(以氨苄西林-舒巴坦给药)联合至少一种其他活性药物：碳青霉烯类1、多黏菌素B、四环素衍生物

头孢德罗联合另一种活性药物头孢吡肟-齐德巴坦2

普拉佐霉素2

噬菌体治疗高剂量舒巴坦：6-9g舒巴坦/天

1-对MBL产生菌无活性

2-有体外活性，尚无临床研究缩写说明：ESBL=超广谱β-内酰胺酶；CRE=碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌；DTR=难治性耐药；PsA=铜绿假单胞菌；CRAB=碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌；UTI=尿路感染；MBL=产金属β-内酰胺酶。*表示可能存在交叉耐药，需根据药敏结果确定。1.产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌目细菌(ESBL-E)ESBL-E的耐药机制与鉴定肠杆菌目包含多种寄生于人体胃肠道的条件致病菌，常见的有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌等。这类细菌的野生型菌株通常对多种抗菌药物敏感，包括头孢菌素类(如头孢曲松)、氟喹诺酮类、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(TMP-SMX)。尽管这类菌株潜在对多种抗菌药物敏感，但其通常携带或获得窄谱青霉素酶和头孢菌素酶(如TEM-1、SHV-1酶)，这类酶可水解β-内酰胺环，使细菌对青霉素类、第一代头孢菌素(如头孢唑林、头孢氨苄)产生耐药性。头孢曲松等第三代头孢菌素，以及头孢他啶、头孢噻肟等氧亚氨基头孢菌素的研发，初衷正是为了抵御这类β-内酰胺酶的水解作用。然而，部分肠杆菌目细菌可表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，这类酶能灭活青霉素类、绝大多数头孢菌素类以及氨曲南。美国最常见的ESBL亚型为CTX-M家族，其次是TEM和SHV酶的变异体。这类酶对碳青霉烯类(如美罗培南、厄他培南)无显著水解能力，且可被克拉维酸等β-内酰胺酶抑制剂抑制。ESBL无法降解氟喹诺酮类、氨基糖苷类、TMP-SMX等无β-内酰胺环的抗菌药物，因此这类药物理论上可用于ESBL-E感染的治疗，但编码ESBL的基因所在的质粒或可移动遗传元件，往往同时携带针对上述药物的其他耐药机制。图1

革兰氏阴性菌中β-内酰胺类抗生素耐药性概述

左图：超广谱β-内酰胺酶通常由质粒等可移动遗传元件携带（中图所示）。上图：AmpC的固有合成受AmpR阻遏蛋白调控。当存在某些β-内酰胺类抗生素时，或因AmpR阻遏蛋白及参与肽聚糖代谢的其他蛋白发生突变，ampC基因去阻遏导致β-内酰胺酶产量增加。右图：碳青霉烯类耐药性由可移动遗传元件编码的碳青霉烯酶介导。此外，β-内酰胺类进入周质空间所需的外膜孔蛋白缺失，以及外排泵表达增强，也可能导致对这些β-内酰胺类药物的敏感性降低重症ESBL-E感染的治疗尽管ESBL可灭活第三代头孢菌素，但部分产ESBL菌株的药敏试验中，第四代头孢菌素(如头孢吡肟)、哌拉西林-他唑巴坦仍可显示敏感。即便体外药敏显示敏感，菌株仍可能存在其他耐药机制(如哌拉西林-他唑巴坦相关的OXA-1酶)，导致临床治疗失败，因此不推荐将上述药物用于产ESBL菌株感染的治疗。碳青霉烯类是重症ESBL-E感染的首选治疗药物。两项重要的研究证据为该推荐提供了支撑。首先，目前尚无随机对照试验(RCT)对比头孢吡肟与碳青霉烯类治疗ESBL-E感染的疗效，但针对菌血症、肺炎、肾盂肾炎的有限临床数据显示，即便头孢吡肟的最低抑菌浓度(MIC)处于敏感范围(或剂量依赖性敏感范围)，其治疗组的死亡率仍显著高于碳青霉烯类。其次，MERINO试验对第三代头孢菌素(如头孢曲松)耐药的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌感染患者，随机分组接受哌拉西林-他唑巴坦或碳青霉烯类治疗，结果显示哌拉西林-他唑巴坦未达到非劣效终点，且治疗组患者的死亡率显著高于碳青霉烯类。在碳青霉烯类药物中，美罗培南、亚胺培南-西司他丁的优先级高于厄他培南，原因是针对危重症患者、低白蛋白血症患者的有限临床数据显示，厄他培南蛋白结合率高，在这类患者体内的血药浓度可能显著降低。ESBL-E感染的新兴治疗方案CRE发生率的不断升高，推动了可替代碳青霉烯类治疗ESBL感染的新型抗菌药物研发。新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂合剂(BL/BLI，如头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦、美罗培南-法硼巴坦)及头孢德罗对ESBL-E仍保持抗菌活性，但目前这类药物仅推荐用于碳青霉烯耐药菌感染。多种对ESBL-E有效的治疗药物近年已获批或即将获批：恩美他唑巴坦(ENM)/头孢吡肟-恩美他唑巴坦(FEP-ENM)：该复方制剂已于2024年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于复杂性尿路感染(UTI)的治疗。临床分离株的体外研究显示，FEP-ENM对ESBL-E具有强效抗菌活性。普拉佐米星：一种半合成的静脉用氨基糖苷类药物，体外研究显示其对ESBL-E具有稳定的抗菌活性。一项针对复杂性尿路感染的随机对照试验显示，其疗效不劣于美罗培南。磷霉素：口服磷霉素可用于大肠埃希菌所致膀胱炎的治疗。静脉用磷霉素与美罗培南治疗头孢曲松耐药肠杆菌目感染的疗效相近。硫培南：一种新型青霉烯类β-内酰胺抗生素，对包括ESBL-E在内的肠杆菌目临床分离株具有抑制作用。该药物同时拥有静脉和口服剂型，是口服序贯治疗的潜在选择。匹美西林/美西林：一种β-内酰胺类抗生素，已于2024年4月获美国FDA批准。国际指南推荐其作为非复杂性尿路感染的一线替代治疗药物。吉泊达星(GEP)：一种全新的首创口服抗生素，通过抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV阻止细菌DNA复制。已于2025年3月下旬获美国FDA批准用于非复杂性尿路感染的治疗。2.产AmpC酶肠杆菌目细菌AmpC酶概述AmpCβ-内酰胺酶属于头孢菌素酶，由部分肠杆菌目细菌及其他非发酵革兰氏阴性杆菌产生。这类酶部分为染色体编码的固有酶，部分通过质粒获得。固有产AmpC酶的菌株，初始药敏试验可能对第三代头孢菌素敏感，但在β-内酰胺类抗生素暴露后，可能出现明显的头孢菌素耐药。根据IDSA指南，阴沟肠杆菌复合群、产气克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌是临床显著诱导型AmpC产生的中风险菌株。因此，即便药敏试验显示敏感，也不推荐使用头孢曲松、头孢他啶、头孢噻肟治疗这类菌株感染。产AmpC酶革兰氏阴性杆菌感染的治疗头孢吡肟和碳青霉烯类在AmpCβ-内酰胺酶的作用下仍可保持稳定。观察性研究的荟萃分析显示，头孢吡肟的疗效不劣于碳青霉烯类。对于临床显著产AmpC高风险菌株，药敏结果显示敏感时，头孢吡肟是首选治疗药物。哌拉西林-他唑巴坦在产AmpC菌株感染治疗中的价值尚不明确。3.碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌(CRE)CRE的耐药机制与鉴定碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌(CRE)已在全球范围内出现，成为重大公共卫生威胁。碳青霉烯耐药可通过碳青霉烯酶介导和非碳青霉烯酶介导两种机制实现。碳青霉烯酶介导的耐药，是菌株获得了可水解碳青霉烯类及其他β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶所致。根据安布勒(Ambler)分类系统：A类：如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)，为丝氨酸β-内酰胺酶。B类：如新德里金属β-内酰胺酶(NDM)、VIM、IMP，为金属β-内酰胺酶(MBLs)，对氨曲南无水解作用。D类：如OXA-48型，为苯唑西林水解酶(OXA)，属于丝氨酸β-内酰胺酶。这一分类对治疗方案的选择至关重要，因为目前可用的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂合剂对金属β-内酰胺酶无抑制活性。β-内酰胺酶Amber分类法CRE感染的治疗治疗方案需根据碳青霉烯酶类型进行选择：产KPC(A类)CRE：可选头孢他啶-阿维巴坦(CZA)、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦(IMI/REL)、美罗培南-法硼巴坦(MVB)。头孢德罗(FDC)通常仅用于治疗选择更有限的菌株感染。产B类MBLs(NDM、VIM、IMP)的CRE：可选择头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南方案，或头孢德罗。氨曲南-阿维巴坦合剂也是一种选择。产D类OXA-48型碳青霉烯酶的CRE：头孢他啶-阿维巴坦和头孢德罗体外均显示出极高的抗菌活性。其他可选药物包括四环素类衍生物（如替加环素、依拉环素，用于腹腔、软组织感染）和多黏菌素类（不推荐常规使用）。CRE感染的新兴治疗方案头孢吡肟-齐德巴坦(FEP/ZID)：体外研究显示其对98%的CRE分离株（包括产KPC、NDM、OXA酶菌株）具有抗菌活性。3期临床试验正在进行中。头孢吡肟-他尼硼巴坦：可覆盖部分B类金属β-内酰胺酶。一项随机对照试验显示其疗效优于美罗培南。截至2025年4月，FDA尚未批准。普拉佐米星：体外对近99%的CRE分离株有抑制作用。CARE试验显示基于普拉佐米星的联合方案优于基于黏菌素的方案。噬菌体疗法：利用经改造的天然特异性病毒感染并裂解细菌，是新兴前沿领域，目前临床普及度低。4.难治性耐药铜绿假单胞菌(DTR-PsA)耐药机制铜绿假单胞菌是一种非发酵革兰氏阴性杆菌。与肠杆菌目细菌相比，其外膜孔蛋白通道表达更低，对抗菌药物的通透性更差。外排泵的过表达是产生耐药的重要机制。此外，其可表达两种固有β-内酰胺酶，并获得碳青霉烯酶基因产生碳青霉烯耐药。难治性耐药(DTR-PsA)表型的定义为：对所有抗假单胞菌青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、氟喹诺酮类均耐药。DTR-PsA的治疗对于碳青霉烯耐药、但对其他抗假单胞菌β-内酰胺类敏感的菌株，可选用药敏结果敏感的药物，并采用高剂量、延长输注策略。对于DTR-PsA感染，新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂合剂（头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦、头孢洛生-他唑巴坦、头孢德罗）是首选治疗药物。两项观察性队列研究对比了头孢他啶-阿维巴坦与头孢洛扎-他唑巴坦的疗效，结果存在一定差异，临床选择需结合具体情况。头孢德罗是替代方案，但需警惕耐药发生。5.碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)鲍曼不动杆菌中已发现多种获得性β-内酰胺酶，包括A类和B类酶。而

D类β-内酰胺酶（OXA-23、OXA-24、OXA-58、OXA-72），是鲍曼不动杆菌碳青霉烯耐药的主要机制。近年上市的舒巴坦-度洛巴坦（SUL-DUR）合剂，将舒巴坦与度洛巴坦联合，后者对A类、C类、D类β-内酰胺酶（包括OXA型碳青霉烯酶）均具有强效抑制作用。CRAB感染的治疗重症CRAB感染的推荐治疗方案为舒巴坦-度洛巴坦联合碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南-西司他丁）。一项随机对照试验显示，其疗效不劣于黏菌素联合亚胺培南，且次要终点更优。若无法获取舒巴坦-度洛巴坦，替代方案为大剂量氨苄西林-舒巴坦，联合至少一种其他活性药物（多黏菌素B、米诺环素、替加环素、依拉环素或头孢德罗）。四环素类衍生物中，米诺环素为首选，其次为替加环素，但需与其他药物联合使用，不推荐单药用于血流感染。多黏菌素类不推荐单药治疗。头孢德罗体外对CRAB具有显著抗菌活性，但临床中建议将其作为CRAB联合治疗方案的一部分使用。CRAB感染的新兴治疗方案体外研究显示，头孢吡肟-齐德巴坦对多数CRAB分离株有效，他尼硼巴坦可降低头孢吡肟对表达MBLs菌株的MIC。但均无充分临床数据。普拉佐米星体外对CRAB的抗菌活性高于其他氨基糖苷类，噬菌体疗法也正处于研发评估阶段。耐药菌抗菌药物活性参考表体外无活性、活性不可靠或尚未开展相关研究敏感性存在差异、可用临床研究数据有限，或首选其他替代药物体外具有活性，有临床研究支持临床应用体外具有活性，暂无可用临床研究数据

U已获批或主要用于非复杂性尿路感染抗生素↓

病原体→耐碳青霉烯肠杆菌目（CRE）DTR-PsACRABESBL-E产KPC菌株产OXA-48样酶菌株产MBL菌株

(NDM、VIM、IMP)β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂头孢他啶-