过滤技术及应用

过滤技术原理及应用质保处2009.05主要内容过滤知识及原理过滤器的使用及维护完整性测试自动完整性测试仪IntroductiontoFiltration

过滤基本知识主要内容ImportantdifferencesinthetypesoffiltersusedinBioprocesses.–生物制药中使用的不同类型过滤器及其特性Whyweusemembranefiltersforcriticalapplication–关键应用中为什么使用膜过滤器主要内容—续Howtorecognizefiltrationproblemsandperformbasictroubleshooting–怎样理解过滤中的问题和解决简单故障什么是过滤？HowdoFiltersWork?

过滤机理SizeExclusion大小排除Particlesaretoolargetopassthroughthe“pore”基于大小来分离Examplesaretermedentrapment,sieving,surfacecapture例如拦截,筛分,表面捕获Adsorption吸附Particlessticktothefilterbychemical/electricalattraction颗粒由于化学/电荷作用粘附在滤器上RetentionMechanisms

影响过滤的因素Mechanismscanbeaffectedby:截流机制可以被以下因素影响：Fluidcharacteristics流体特性Operatingconditions操作条件Particletype颗粒类型Filtertype过滤膜类型影响过滤的因素(流体特性)影响过滤的因素(操作条件)Particlespeed/velocity颗粒速度Appliedpressure过滤压力Comments建议Slowflowisgood选择低流速betterretentionatslowerflow越低的流速,越好的截留Matrixmovementisbad结构移动是不利的particlesandfiberscanbereleasedfromdepthfilters颗粒和纤维能从深层过滤器析出Velocity/DifferentialPressurecanhaveamajoreffectonadsorptiveretention-Littletonoeffectonsizeexclusion速度/压差对吸附截留有重要影响,对大小排除影响相当小影响过滤的因素(颗粒类型)Deformable(soft)可变形颗粒Non-deformable(hard)不可变形颗粒Comments建议Underpressuresoftparticlescanintrudeintothefilterstructurecausingmoreeffectivefilterblinding在压力下软性颗粒会进入过滤膜内并导致更多的过滤堵塞例如:凝胶Hardparticlesformopencakes硬颗粒形成一层饼例如:沙子影响过滤的因素(滤膜的影响)Porerating孔径Structure结构Rigidormovable刚性或可移动CommentsSterilizingfilter–commonrating(legaldefinition)除菌过滤-公共孔径(法规定义)Prefiltershavenominalratings-eachmanufacturerhastheirownstandardsandmethods预过滤---额定孔径,每一个制造商有自己的定义和方法0.22umDuraporeSurface(3,000x)0.22umDuraporeCross-section(600x)FilterMaterials–Hydrophilic

过滤材质—亲水性“WaterLoving”亲水Wetspontaneously(orwithlittleeffort)withwaterCellulosicmaterials(i.e.Regeneratedcellulose,mixedcelluloseester,etc.)纤维素材料Polycarbonatewithadditives(i.e.PVPP),Modifiedpolysulfone,Nylon,Modifiedpolyvinylidenefluoride(PVDF)聚碳化合物Applications应用Filtrationandsterilefiltrationofaqueousoraqueous/organicsolutions水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤

FilterMaterialsHydrophobic

过滤材质—疏水性

“Waterhating”疏水Notspontaneouslywetwithwater.Watercanremainorbe“tricked”toenterfilter水被截流或巧妙进入膜PTFE-Polytetrafluoroethylene,PVDF-PolyvinylidenefluoridePolypropylene,Polysulfone,PolycarbonateApplications应用Solvent,acid,base,andchemicalfiltration溶剂,酸,碱和化学品过滤Tank/Equipmentvents,processgas,fermentationinlet/exhaustfilters罐/设备呼吸器,工艺用气,发酵进气/排气过滤

过滤器分类

深层过滤器表面过滤器特性膜过滤器

WhatdoDepthFilterslooklike?深层过滤器

WhatdoSurfaceFilterslooklike?表面过滤器

Fiberslockedtogetherbyheatormembranecoating纤维用热粘合或膜涂布Givenanominalratingorratedbythefilteritprotects可以给出公称空径Thin(1mmorless)&SlightlyAdsorptive较薄(小于1毫米),较小吸附Giveapercentage(90-99.9%)particlereduction给出颗粒减少的比例(90-99.9%)Examples-Celluloseestercoatedcelluloseorpolyesterweb例如-纤维素酯涂纤维或聚酯片

KeyMembraneFilterCharacteristics膜过滤器的特性

Strong,RigidNOTbrittle坚强，硬不易碎Tortuouspathway曲折的通道Notalltheretentionontop不是都截流在膜表面Veryhighinternalarea非常高的内表面积65-75%porosity65%-75%开孔率KeyMembraneFilterCharacteristics膜过滤器的特性-续HowareMembraneFiltersMade?

膜过滤是怎样制造的？ProducedbyCasting铸造膜Nylon,Cellulose(mixedester,regenerated),PVDF,Polysulfone尼龙,纤维素(混合酯,改良),聚偏二氟乙烯,聚砜ProducedbyStretching拉伸膜PTFE聚四氟乙烯WhatdoCastFilterslooklike?

铸造方式制造的膜过滤器WhatdoStretchedfilterslooklike?

拉伸方式制造的膜过滤器过滤系统配置澄清(Millistak+orPolygard)预过滤(MilligardorPolysep-II)最终(Durapore0.22or0.45μm）深层表面膜过滤系统配置–孔径逐渐减小的过滤系列–Clarifyingfilter-澄清过滤•深层过滤•在过滤系列开始是最大的过滤容量–Prefilter-预过滤•Prefilter-预过滤-表面过滤•中等截留，中等载量–Finalfilter-除菌过滤•除菌膜•最大的过滤截留率PerformanceofFiltrationSystems过滤系统性能TypesofParticlesinBiologicalFluids

生物流体中颗粒类型Non-deformabletypes不可变形颗粒

Resinbeadsorfines树脂粒

Drugcrystals药物晶体

Carbonfines炭粒

DiatomaceousEarth(D.E.)硅燥土

Formporouspermeablecakes.在膜上形成可流通的饼Deformabletypes可变形颗粒

Proteins蛋白

Lipids脂

Sugarcomplexes糖复合物Canmovethroughthefilter,breakupandcompressintoimpermeablecakes.能穿过膜,破碎,压缩CakeFormation

形成滤饼*Happenswithhardparticles

发生在硬颗粒*Particlesbuilduponthesurfaceofthefilter

颗粒堆积在过滤膜的表面TotalPoreBlocking

完全堵塞Happenswithdeformableparticles发生在可变形颗粒Particlescompletelyblockthe"pore“颗粒完全堵塞膜“孔”HappenswithlittleprefiltrationORparticlesslightlylargerthantheporesize发生在缺少预过滤或颗粒略大于孔径的情况GradualPorePlugging

逐渐堵塞

Happenswithhardordeformableparticles发生在硬颗粒和可变形颗粒Particlesbuilduponthe"pore"throatoropening颗粒堆积在孔道或表面

Mostcommonwithbiologicals大多发生在生物化学颗粒HowdoBlockedFiltersReact?

过滤器堵塞的现象Gradualblockagemostcommon逐渐堵塞经常发生"Everythingwasgoingalright,thenallofasuddenthefilterblocked”一切正常,然后突然过滤器堵塞了过滤器的堵塞现象流速下降可能低于要求的流速(如灌装速度)压力上升可能超过过滤系统承受的压差过滤柱或管道/连接件颗粒可能穿过过滤器污染/堵塞下游过滤器过滤成本改变时间,产品和过滤器的成本系统停止或更换过滤器过滤器堵塞的原因本道工序滤膜的选择，孔径，面积操作条件（流速，温度，压力）上道工序滤膜的选择产品本身的变化产品过滤前作压力流速实验怎样最优化过滤过程？使用低的起始压差~1-2psidor~0.1bar监测和调整压差深层过滤:10-15PSID表面过滤和膜过滤:30PSID不超过制造商的规格确保过滤在合时压力下进行TypicalFilterConfigurations–1

典型过滤器配置-1圆盘过滤器13-293毫米直径传统的滤器可同时使用深层、表面滤膜通常用于小批量过滤成本低分量重安装困难占地面积大TypicalFilterConfigurations–2

典型过滤器配置-2TypicalFilterConfigurations–3

典型过滤器配置-3PleatedCartridge折叠式

Membraneheldbetweensupportingmaterial膜在支撑材料间

Thermoplasticwelding热熔

2-5materialsofconstruction2-5种结构材料Goodforward&reversepressureresistance

较高的正/反压承受能力

Largesurfacearea大过滤面积Multiplysteamable多次蒸气灭菌Varietyofsizes,surfaceareasando-ringconfigurations各种规格，表面积和Ｏ形圈结构Canhaveprefilter/finalfilterinthesamecartridge能将予过滤和除菌过滤膜结合在同一过滤芯内CartridgeInstallationTips

过滤器安装知识湿润O型圈，易于安装检查过滤外壳方向–inlet/outlet不要过紧，合适的套筒不需要太大的力量避免直接用手接触过滤器使用前冲洗过滤器最大灭菌次数灭菌次数：–CVGL除菌滤芯：•30SIP30min@135°C;30高压灭菌60min@126°C–KVGL囊式除菌滤芯：•3高压灭菌60min@126°C;不能在线灭菌–Millidisk除菌滤器：•5SIP60min@135°C;5高压灭菌60min@126°C。–Aervent空气/有机溶剂除菌滤器：150（100正向/50反向）SIP30min@145°C;–Express聚醚砜除菌过滤器：•25次正向（或22次正向，3次反向）30min@135°C;一定要预先阅读说明书-实际工艺使用次数需要确认GasFilterChangeoutCriteria

气体过滤器更换标准

PreventativeMaintenance

预防性维护Oxidation氧化Integrityfailure完整性失败

Filterblockage过滤膜堵塞Toomanysterilizationcycles太多灭菌次数Filterchangeoutcanvary;1weekto1year过滤器更换时间范围很广(从1周到1年)Needdocumentation需要文本支持Increasedscrutiny应不断进行检查FiltrationSummary总结Therearetwomajorretentionmechanismsinliquids在流体过滤中有两类过滤机理Adsorption,SizeExclusion吸附,大小排除Threetypesoffiltersarecommonlyusedinbiopharmaceuticalfiltration三类过滤器普遍使用在生物制药Depth,Surface,Membrane深层,表面,膜过滤Filtermaterialsaresuppliedaseither过滤介质以下列形式提供Disc,StackedDisc,PleatedCartridge圆盘,层叠式,柱式Filtersblockbyeither过滤堵塞可以是Gradual,TotalorCake逐渐堵塞,完全堵塞Filtrationproblemscanbesolved过滤问题可以被解决Monitoringandoptimizingarekeytechniques监测和优化是关键技术内容目录为什么要对除菌滤器进行完整性测试？完整性测试的方法有哪些？为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验？什么时候进行完整性检测？起泡点测试原理是什么？扩散流测试原理是什么？自动完整性测试仪CommonSense通常理解

Filtrationisoftenthemostcriticalstepinanoperation

过滤通常是操作的关键步骤

Confirmationofmanufacturersspecifications

确认制造规格

Detectingleaksduetoo-rings,gaskets,seals

检测O形环,垫圈,密封垫的泄漏

Assuringthecorrectporesizefilter

确认正确的过滤孔经

Assuringintegritybeforesterilization

确认灭菌前完整性

Assuringintegrityaftersteamingorautoclaving

确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性BusinessPractice商业惯例

GovernmentGuidelines&Regulations法规要求

Partofcorporatestandardoperatingprocedure公司标准操作规程

Auditingrequirement审计需要法规中对完整性测试的规定FDAGuideline指南(2003)–Whateverfilterorcombinationoffiltersisused,validationshouldincludemicrobiologicalchallengestosimulateworst-caseproductionconditions…”对于由一个或多个滤器组成的过滤系统，对它的验证都应该包括在最差条件下进行的微生物挑战试验法规中对完整性测试的规定WHENTODOIT?Detectwhat?什么时候做?检查什么？Beforesterilizationfaultyhousings?灭菌前外壳的问题Beforeuseout-of-theboxfailures使用前包装以外的问题Afterusesterilizationinducedfailures使用后灭菌的影响

stressinducedfailures

压力的影响分类测试名称测试实施者破坏性细菌挑战测试制造商以及客户进行验证时进行非破坏性起泡点测试，扩散测试制造商出厂时及使用者现场进行金标准Regulatory&qualityorganizationsneeddatafrombothtoassurereliableandpredictablefilterperformance法规和质量管理需要数据确保可靠和预知过滤器性能BubblePointIntroduction起泡点介绍泡点测试BubblePointEquation起泡点等式泡点的影响因素接触角的影响Examp