输血依赖型地中海贫血异基因造血干细胞移植治疗指南2026

输血依赖型地中海贫血异基因造血干细胞移植治疗指南2026异基因造血干细胞移植（allogeneichematopoieticcelltransplantation,allo-HSCT）是目前治疗输血依赖型地中海贫血（transfusion-dependentthalassemia,TDT）的临床治愈手段之一。2000—2010年期间，约70%的患者使用了HLA全相合同胞供者（matchedsiblingdonor,MSD）进行移植。近年来，替代供者的移植数量有所增加，国内亲缘半相合供者（haploidenticaldonor,HID）移植数量增加尤其明显，并且使用新的预处理方案来降低移植相关风险［1-3］。为了更贴合我国实际情况，给临床实践提供科学、规范且具有可操作性的决策依据，中国妇幼保健协会地中海贫血防治专业委员会、中华医学会儿科学分会血液学组、全国地中海贫血防控协作网、《中国当代儿科杂志》编辑委员会结合国内外相关文献和国内主要移植中心数据，基于最新的循证证据，制定中国TDT患者allo-HSCT治疗指南。本指南根据PICO原则，即研究对象（population）、干预措施（intervention）、对照措施（comparison）、结局（outcome），进行临床问题的提出和归纳。文献检索限制语种为中文和英文，检索时间截至2025年10月1日。所检索的英文数据库包括PubMed、Embase、WebofScience、CochraneLibrary，中文数据库包括中国知网、维普和万方数据库，并检索世界卫生组织、指南国际网络（GuidelinesInternationalNetwork）等网站。采用推荐分级评估、制订与评价方法（GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE）对每个临床问题的证据质量和推荐意见强度进行分级（表1），基于非直接证据、专家意见或经验的推荐意见采用良好实践声明（goodpracticestatement,GPS）的形式呈现［4］。1

allo⁃HSCT适应证推荐意见1：allo⁃HSCT适用于输血依赖型β地中海贫血；对输血依赖的其他类型地中海贫血，如血红蛋白E病、血红蛋白H病、β地中海贫血复合血红蛋白E病等，也可根据实际情况开展；一般认为2~15岁是最佳移植年龄（1B）。推荐说明：国际实践指南指出，allo⁃HSCT是TDT的重要根治性治疗手段，推荐在有合适供者时尽早评估和实施移植［5］。移植年龄是影响allo⁃HSCT预后的重要但非绝对因素，需结合患者危险分层、脏器功能及移植中心经验综合评估。研究显示，儿童期接受allo⁃HSCT的患者较青少年期及成人具有更优的总生存（overallsurvival,OS）和无事件生存（event⁃freesurvival,EFS）。移植年龄与病程、铁负荷及器官损伤程度密切相关［6］。欧洲血液和骨髓移植学会的数据显示，接受allo⁃HSCT治疗的重型地中海贫血患者最佳年龄阈值是14岁［7］。国内多个中心采用“GX⁃07⁃TM”方案进行各类供体移植，多因素分析显示年龄超过15岁、发生2~4级急性移植物抗宿主病（acutegraftversushostdisease,aGVHD）与较差的OS和EFS有关［3］。经验丰富的移植中心可酌情选择大龄患者进行移植。2TDT患者移植前危险程度分级推荐意见2：推荐采用NF⁃08⁃TM移植方案疾病分层法评估TDT患者移植前的危险程度（1B）。推荐说明：国际通行的TDT患者移植前危险分级方法为Pesaro评分。该评分根据有无肝大、肝纤维化和铁螯合剂应用史将患者分为3个危险等级。因肝活检为侵入性操作，故Pesaro分级方案在中国临床应用有一定局限性。Mathews团队提出了一种基于患者年龄（≥7岁）和肝脏大小（≥肋缘下5cm）的风险评估方法，确定了PesaroⅢ类中的高危亚群，并被国际血液和骨髓移植研究中心的数据分析证实［8］。血清铁蛋白（serumferritin,SF）水平超过2500ng/mL与肺功能异常显著相关［9］。采用磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）可评估心、肝铁过载的程度，因重度铁过载显著增加移植相关并发症，移植前应积极祛铁［10］。Li等［1］基于上述问题建立了新的疾病分层方法，即NF⁃08⁃TM移植方案疾病分层法（表2），取得了良好的移植效果。该方法简易，有利于广泛开展。3移植前脾切除适应证推荐意见3：建议TDT患者规范输血以避免脾脏增大；若患者已出现脾脏重度增大，经过数月高量输血后脾脏仍无法有效回缩，移植前可考虑脾切除术（2C）。推荐说明：TDT患者脾切除术的适应证是输血需求量增加（每年200~220mL/kg），且经规范祛铁治疗铁负荷仍增加，脾功能亢进引起的血细胞减少，脾大伴相关症状，如左上腹疼痛或早饱感、脾大引起脾破裂的可能等［11］。回顾性数据分析显示，脾切除术患者allo-HSCT后有更快的中性粒细胞植入，植入失败率低和输血支持量减少。由于脾切除术在生存率和病死率方面未显示明显的优势，不推荐该手术作为TDT伴脾大患者常规allo-HSCT术前方案［12-13］。4移植供者选择推荐意见4：首选MSD（1A）；若无MSD，可选择HLA全相合非血缘供者（matchedunrelateddonor,MUD）或HLA全相合亲缘供者（matchedfamilydonor,MFD）（2B）；若无上述供者，可考虑HLA9/10相合非血缘供者（mismatchedunrelateddonor,MMUD）、HID或脐带血（2B）。根据造血干细胞来源，allo⁃HSCT分为骨髓移植（bonemarrowtransplantation,BMT）、外周血造血干细胞移植（peripheralbloodstemcelltransplantation,PBSCT）和脐血移植（umbilicalcordbloodtransplantation,UCBT）。根据各移植中心经验，可选择两种及以上干细胞来源混合移植。4.1MSD近年来，在低风险移植对象中，无地中海贫血生存（thalassemia⁃freesurvival,TFS）率稳定超过95%，移植相关病死率小于5%［3，8，14］。国内报道的48例接受MSD新鲜脐带血移植的患儿，5年OS率和EFS率分别为98%和89%，无慢性移植物抗宿主病（chronicgraft-versus-hostdisease,cGVHD）的发生［15］。与同胞BMT相比，同胞UCBT的移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease,GVHD）发生率更低［16］。PBSCT移植物排斥率低于BMT，但PBSCT的cGVHD发生率更高［17］。对于受者体重小且预计新鲜脐带血细胞数足够时，可酌情优选MSD新鲜脐带血移植。4.2MUD：国内外多项研究显示，目前MSD与MUD移植的OS率相当，但MUD移植发生GVHD的风险相对较高［3，7-8］，尤其需关注HLA⁃DPB1非允许性错配增加移植排斥与GVHD的风险［18］。4.3HID随着体内外T细胞去除方案的改良，HID移植治疗地中海贫血患者的OS率得以提高，并发症显著减少［19］。目前国内临床实践中，主要采用后置环磷酰胺（post⁃transplantationcyclophosphamide,PTCy）和抗胸腺细胞球蛋白（anti⁃thymocyteglobulin,ATG）两种体内去除的T细胞的策略，个别中心采用体外TCRαβ+T细胞去除造血干细胞移植（TCRαβ+cell⁃depletedhematopoieticcelltransplantation,TDH）。目前，在TDT群体中缺乏ATG与PTCy的对照研究；在恶性血液病HID移植中，ATG组与PTCy组的aGVHD和重度cGVHD发生率相当，但PTCy组的淋巴细胞重建更快［20］。一项73例儿童TDT患者接受HID联合无关脐带血共移植的研究显示，OS率和TFS率均为95.26%，未出现植入失败［21］。Liao等［22］应用体外TCRαβ+T细胞去除联合供者淋巴细胞输注（donorlymphocyteinfusion,DLI）策略，结果显示移植成功率高，且严重GVHD的发生率极低。供者特异性抗HLA抗体（donor⁃specificanti⁃HLAantibodies,DSA）已被明确证实与原发性植入失败及植入功能不良密切相关，尤其在HLA不全相合和UCBT移植中的风险显著增加。因此，推荐所有拟行allo⁃HSCT的患者在术前接受DSA筛查。针对移植术前存在高滴度DSA的患者，建议各移植中心根据自身经验，可采用移植前血浆置换、免疫吸附、药物干预或联合脐血共移植等方式处理［23］。5预处理方案TDT移植预处理方案需考虑地中海贫血特殊的临床和生物学特征。首先，TDT患者的植入失败率高于其他非恶性疾病或急性白血病，原因主要是长期输血引起红细胞抗原致敏和产生HLA抗体，且患者免疫系统未受到细胞毒性药物损伤，从而增加了原发性和继发性移植失败的风险。其次，铁过载和相关的活性氧过量会增加移植后并发症的风险［24］。因此，理想的预处理方案应该既能清除旺盛的骨髓造血，又能提供充分的免疫抑制以确保移植物稳定植入，同时避免对慢性铁损伤组织的过度毒性。5.1移植前免疫抑制推荐意见5：移植前免疫抑制推荐口服羟基脲（hydroxyurea,Hu）和硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）（2C）或氟达拉滨（fludarabine,Flu）联合地塞米松（dexamethasone,Dex）（2C）。推荐说明：移植前免疫抑制是指在allo-HSCT前清髓/非清髓预处理治疗前，通过低至中等强度免疫调节或抑制剂干预，以降低植入失败和移植相关并发症的风险。意大利Pesaro中心最早提出口服Hu+AZA方案，可显著提高PesaroⅢ类高危患者的生存率并降低植入失败率［25-27］。采用Flu+Dex方案［Flu40mg/（m2·d）×5d，Dex25mg/（m2·d）×5d，2个疗程，每疗程间隔28d］短期强化免疫抑制，联合减低毒性清髓预处理方案，提高移植成功率的同时，可降低预处理相关毒性并发症［28-30］。5.2清髓预处理方案国内常见的预处理方案见表3。推荐意见6：推荐NF⁃08⁃TM方案作为清髓预处理方案（1B）。推荐说明：NF⁃08⁃TM方案采用Cy⁃Bu⁃Flu⁃TT⁃ATG组合，其中Cy前置于白消安（busulfan,Bu），可以更好地清除淋巴细胞并降低肝窦阻塞综合征（sinusoidalobstructivesyndrome,SOS）的风险；Bu减量以及联合塞替派（thiotepa,TT），可提高移植成功率和降低SOS和肺毒性的发生率［2］。一项3个国家50家移植中心共1110例TDT移植患者的回顾性研究显示，包含TT的Cy/Bu/TT/Flu方案在OS、EFS、GVHD等方面显著优于不含TT的Bu/Cy/Flu、Bu/Cy方案，故推荐含TT的预处理方案［8］。推荐意见7：推荐GX⁃07⁃TM方案作为清髓预处理方案（1B）。推荐说明：最新数据显示，一项在中国18家医院开展的前瞻性多中心临床研究共纳入823例TDT移植患者，中位年龄8岁，其供者来源包括：MSD（n=331）、MUD（n=352）和HID（n=140），预处理方案为Flu/Bu/Cy/ATG，全组2年OS率和EFS率均为95%，移植相关病死率为4.4%，移植排斥率为0.5%［3］。推荐意见8：推荐TDH方案作为清髓预处理方案（2C）。推荐说明：有研究采用TDH预处理方案（含ATG/TBI/Cy/Bu/Flu/TT），于预处理第-10天行DLI，移植物中TCRαβ+细胞数量为（1.5~2.0）×105/kg。GVHD预防采用他克莫司（tacrolimus,Tac）或者西罗莫司，联合/不联合吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil,MMF），疗程控制在6个月以内。结果显示，植入成功率为97.1%，OS率和TFS率分别为96.5%和94.3%；Ⅲ~Ⅳ度aGVHD和cGVHD总体发生率均较低［22］。6GVHD预防方案推荐意见9：推荐MSD移植者采用经典预防方案——环孢素（cyclosporineA,CsA）+MMF+短程氨甲蝶呤（methotrexate,MTX）（1A）。推荐说明：CsA起始剂量为3mg/（kg·d），移植后1d开始，维持血药浓度为（200±50）ng/mL，如无GVHD表现，术后6~9个月起缓慢给予CsA减量，至术后12~18个月停用。MMF剂量为30mg/（kg·d），移植后1d（或CsA同时）开始应用，至移植后30d停用；MTX给药方案为15mg/m2（+1d），10mg/m2（+3d，+6d），静脉滴注［31］。推荐意见10：推荐MUD移植者采用CsA+MMF+短程MTX+ATG/抗T细胞球蛋白（1A）；或者PTCy+CsA+短程MTX/MMF（2B）。推荐说明：欧洲血液和骨髓移植学会数据显示，非血缘供者中，PTCy组与ATG组Ⅱ~Ⅳ度aGVHD和cGVHD的发生率无明显差异［32］。多个研究显示，PTCy联合两种免疫抑制剂（CsA+MTX或CsA+MMF）可降低严重GVHD和广泛性cGVHD的风险［33-34］。MTX前3剂用法同上，无重度口腔黏膜炎时可增加术后第11天的MTX剂量［35］。推荐意见11：推荐HID移植者采用PTCy+Tac+MMF方案（1A）；或CsA+MMF+短程MTX+ATG方案（1A）。推荐说明：现有证据表明，在HID移植中，采用PTCy为基础的方案（PTCy+Tac+MMF）其GVHD的发生率显著低于ATG联合方案（CsA+MMF+短程MTX+ATG）［36］。应用这些方案时，MMF的用法为30～45mg/（kg·d），自移植后第5天起开始应用，持续至移植后30～90d。7混合嵌合推荐意见12：移植术后嵌合率监测频率，建议在细胞植入后的3个月内每2周1次；稳定者，术后3~6个月内每个月1次；术后6~12个月改为每2~3个月1次；此后延长至每6个月1次。对于完全嵌合且稳定的患者，可在2年后停止常规监测（GPS）。推荐说明：移植后嵌合率监测对预测移植排斥及移植失败有重要的临床意义。在TDT移植中，只要红系/髓系（CD15、CD33）嵌合在20%~25%之间即可摆脱输血依赖，红系嵌合>50%更有利于疾病完全缓解［37］。有条件的中心在出现混合嵌合（mixedchimerism,MC）时增加髓系嵌合检测。推荐意见13：移植后100d内出现的MC，根据嵌合程度进行以下处理。MC1（嵌合程度1，供者细胞>90%）：停用免疫抑制剂；MC2（嵌合程度2，供者细胞75%~90%）：停用免疫抑制剂联合或不联合DLI；MC3（嵌合程度3，供者细胞<75%），停用免疫抑制剂并联合DLI（2C）。一项回顾性分析618例接受allo-HSCT的地中海贫血患者的数据显示，MC的发生率为12.4%，其OS率和TFS率与完全嵌合无显著差异，但与植入失败显著相关。同胞全相合及无关脐血供者MC的发生率较高，而Cy+Bu+Flu+TT+ATG方案可显著降低MC的风险［38］。移植后早期供体细胞嵌合度持续下降，表明存在强烈的排斥反应，应及早识别并干预。在Chen等［39］的研究中，对38例MSD移植后出现MC的患者进行分层治疗，17例MC2/MC3患者停用免疫抑制剂联合DLI的有效率为76.5%，4例发生排斥；其余患者经停用免疫抑制剂或联合细胞因子调节治疗实现完全嵌合或持续MC。Li等［14］研究显示，9例经停用免疫抑制剂无效的MC3患儿中，联合DLI治疗后，8例成功转为完全嵌合。对于亲缘半相合或不全相合无关供者移植，DLI的推荐起始剂量较MSD少1~2个log［40］。推荐意见14：移植100d以后出现MC1者，可停用免疫抑制剂，联用或不联用DLI；出现MC2和MC3者，停用免疫抑制剂并联合DLI（2C）。推荐说明：Liao等［41］研究显示，在全合供者移植180d后出现MC1的患者中，单纯停用免疫抑制剂的有效率为75%，联合DLI的有效率为100%；在术后90~180d的MC2患者中，两者有效率分别为60%和100%；术后180d后的MC2患者，单纯停用免疫抑制剂无效，联合DLI有效率为100%。8移植后的祛铁治疗推荐意见15：移植后放血治疗在植入稳定脱离输血后即可启动，放血量为6mL/kg，间隔2周1次，当血红蛋白<95g/L或收缩压低于基础值时应停止治疗，SF<500ng/mL时终止（1A）。推荐意见16：移植后药物祛铁，启动时间为移植后6个月，最晚为停用免疫抑制剂后。推荐地拉罗司（deferasirox,DFX）10mg/（kg·d）起步，加量至20mg/（kg·d）。当SF<500ng/mL时终止（1B）。推荐说明：移植后体内铁的自然清除速度相当缓慢，移植后祛铁治疗十分必要［42］。放血治疗后多数患者可在1~3年内脱离铁过载［43］。但放血治疗的依从性和效果均差于药物治疗，逐步被药物祛铁替代［44］。移植后3个月内血常规指标不稳定，且易合并并发症，因此普遍推荐移植后6个月开始铁过载评估。启动祛铁治疗后每3个月复查SF，DFX以5mg/kg的剂量调整，最大20mg/（kg·d）的DFX足以降低移植后患者的铁负荷，且安全性良好［45］。移植后1年以上、停止使用抗排异和抗生素等药物者，根据病情需要，DFX可加量至30mg/（kg·d）［46］。9SOS9.1SOS的诊断标准推荐意见17：建议儿童SOS的诊断参考欧洲血液和骨髓移植学会的诊断标准［47］：无发生时间限定，至少满足2项下述表现，即（1）难以解释的消耗性血小板减少和无效输注；（2）即使应用利尿剂，仍有难以解释的连续3d体重增加或体重增加>5％基线值；（3）高于基线值的肝大（建议影像学确认）；（4）高于基线值的腹水（建议影像学确认）；（5）连续3d胆红素高于基线值，或72h内胆红素≥2mg/dL。其严重程度评估推荐采用欧洲血液和骨髓移植学会的分级标准［47］（GPS）。9.2SOS的预防方案推荐意见18：非高危患者，推荐熊去氧胆酸12~15mg/（kg·d）至术后3个月，联合普通肝素100~200U/（kg·d）至术后21d（1B）；高危患者，条件允许可采用去纤苷预防，推荐用法：6.25mg/kg，每6h1次，每次维持2h静脉给药，自预处理开始用药，移植后14~21d停药（2B）。推荐说明：一项纳入14项随机对照试验的系统评价表明，熊去氧胆酸可降低SOS的发生率，推荐其作为首选预防用药［48］。普通肝素的临床应用和试验研究较多，但缺乏一致性结论。近期一项大样本数据证实其安全性和有效性［49］。熊去氧胆酸联合低剂量肝素预防可有效降低成人allo-HSCT术后SOS的发生［50］。去纤苷是目前国外唯一获批的SOS治疗药物，尚未被批准用于预防。荟萃分析显示，去纤苷预防组SOS的发生率显著低于对照组［51］，但此用途属于超说明书用药，应仅在充分的患者知情同意、机构药事管理部门批准及严密监测的条件下，由经验丰富的移植中心开展。9.3SOS的治疗方案推荐意见19：对于轻中度SOS患者，采用支持治疗，停用肝毒性药物，并进行液体限制和利尿治疗（1B）。对于重度SOS患者，积极使用去纤苷6.25mg/kg，每6h1次，依据治疗反应用药1~3周；有出血风险的患者，可酌情减量（1A）。对于中重度患者，早期短程应用甲泼尼龙有一定疗效（2C）。推荐说明：对于轻中度SOS患者，选择支持治疗，密切观察病情，及时调整治疗方案；对于重度SOS患者，立即启动特异性治疗，如去纤苷、糖皮质激素等。70%~85%的轻度SOS患者在停用肝毒性药物，并进行液体限制/利尿等支持治疗后可恢复［52］。钙调磷酸酶抑制剂有肝脏和内皮细胞毒性，需密切监测药物浓度，并酌情暂停或下调其使用剂量［53］。在Ⅲ期临床试验中，去纤苷可降低术后100d病死率，并提高术后100d完全缓解率［54］。其他研究亦显示，儿科重症SOS患者去纤苷治疗的完全缓解率为66.7%~76%，术后100d生存率为64%~68%，早期应用可提高缓解率［55-56］。一项研究对54例SOS患者暂停钙调磷酸酶抑制剂，并予甲泼尼龙0.5mg/kg（每12h1次）静脉滴注7d后停药，63%的患者在治疗10d后总血清胆红素降低50%或以上，其中早期植入和高谷丙转氨酶的患者反应率更佳［57］。Myers等［58］应用高剂量甲泼尼龙治疗儿童重度SOS（500mg/m2，每12h1次，治疗3d），反应率为66.7％。10移植后长期管理10.1移植前生育保存推荐意见20：建议为家长提供生育保存咨询，常规评估生育保存可能性（GPS）。青春期后的男孩，建议常规精液冷冻；青春期前的男孩，可以考虑睾丸组织冻存，虽目前尚未成功应用于临床，但可以为成年后再利用提供可能（GPS）。青春期前的女孩，建议进行卵巢组织冻存；青春期后的女孩，进行卵母细胞冻存或卵巢组织冻存（GPS）。推荐说明：TDT患儿接受allo-HSCT，预处理方案包含大剂量烷化剂，尤其是青春期后的青少年，移植后生育力显著受损［59］。一项荟萃分析显示，约70%的患者在卵巢组织移植后恢复了内分泌功能，已有allo-HSCT治疗后TDT患者卵巢移植成功和妊娠案例报道［60-62］。10.2移植后内分泌管理推荐意见21：移植后6个月和1年进行甲状腺功能检查，移植后2~5年每年检查1次，功能异常者转诊至内分泌科治疗（2C）。推荐意见22：如果患者存在显著铁过载或接受类固醇治疗，每年进行1次空腹血糖和葡萄糖耐量试验监测（2C）。推荐意见23：移植术后每6个月接受1次身高、体重、体重指数监测，直到完成青春期发育；身材矮小者，评估激素水平和骨龄（2C）。推荐意见24：11岁以上患儿2年内每年进行1次性激素水平检查；若青春期延迟或性激素水平低下，转诊至内分泌科治疗（2C）。推荐说明：allo⁃HSCT治疗后的内分泌主要并发症包括生长发育迟缓、性腺功能障碍、甲状腺功能减退、糖尿病等，可能对患者的健康产生长期影响。法国一项99例接受Bu/Cy清髓预处理的地中海贫血患者随访12年的研究显示，甲状腺功能障碍的发生率为11%，糖尿病为5%，性腺功能障碍女性为56%、男性为14%；进入正常青春期的女性与青春期延迟者相比，其移植时的平均年龄差异显著（2.5岁vs8.7岁）［63］。国内多中心的长期随访数据正在积累中，初步结果