儿童急性淋巴细胞白血病治疗策略总结2026

儿童急性淋巴细胞白血病治疗策略总结2026儿童急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblas-ticleukemia，ALL）是儿童时期最常见的恶性肿瘤，约占所有儿童白血病的70%

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1]。尽管传统化疗方案如BFM（Berlin-Frankfurt-Münster）、COG（Children'sOncologyGroup）、CCCG（ChineseChildren'sCancerGroup）、CCLG（Children'sCancerandLeukaemiaGroup）、SCCLG（SouthChinaChildren'sLeukemiaGroup）已将5年生存率由既往的不足30%提升至85%以上，但治疗相关毒性（包括心脏功能障碍、神经认知损伤和生长发育迟缓等）以及继发性恶性肿瘤等问题，仍显著影响患者的长期生活质量

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2-5]。此外，仍有10%～15%的患儿出现复发/难治（refractory/relapsed，R/R），复发患儿预后不良，根据复发部位和复发时间不同，复发后患儿的5年生存率为11%～70%

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6]。这些问题都凸显了现有疗法的局限性。传统治疗模式主要依赖强化疗和造血干细胞移植。随着对其分子生物学、免疫学以及小分子抑制剂研发的突破，ALL治疗模式正经历从“一刀切”化疗向精准化、个体化策略的转变。靶向治疗如酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKIs）针对

BCR::ABL1融合基因阳性ALL，显著改善了费城染色体阳性（Philadelphiachromosome-positive，Ph

+）患儿的预后

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7]；免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）在临床前研究及早期临床探索中显示出潜在疗效，为突破免疫逃逸和耐药提供了新方向

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8]。而嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorT-cell，CAR-T）疗法的崛起更是革命性进展。靶向CD19和CD22的双靶点CAR-T细胞在R/RB细胞急性淋巴细胞白血病（B-acutelymphoblasticleukemia，B-ALL）中实现完全缓解率高达99%

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9]；靶向CD7桥接异基因造血干细胞移植治疗R/RT细胞急性淋巴细胞白血病(T-cellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL)的1年总生存率达68%

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10]，但同时细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）和神经毒性等不良反应仍需进一步优化

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11]。此外，基于流式细胞术和宏基因组二代测序的微小残留病灶（minimalresidualdisease，MRD）监测的精准医疗策略，通过动态调整治疗强度，进一步平衡了疗效与安全性

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12]。这些创新疗法不仅为高危和复发患儿提供了新选择，也为降低传统化疗相关的累积毒性和长期并发症提供了可能。当前，儿童ALL的治疗正进入多模式融合与精准化管理的新阶段，而如何整合多种治疗模式、优化序贯方案，以及解决耐药性和治疗可及性问题，仍是未来研究的重点。本文系统评述了ALL治疗领域的最新进展，为优化治疗策略提供理论与实践依据。1传统治疗传统治疗方法主要依靠多阶段强化化疗和造血干细胞移植。采用标准强化化疗方案的儿童ALL患者5年生存率亦可超过85%。然而，约15%的患儿最终仍会出现复发或耐药

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5-6]。在一项大型研究中，16115例儿童ALL患者中，有2053例（12.7%）出现首次复发；B-ALL的复发率约为12.5%，T-ALL约为11.2%，而婴儿型ALL的复发率更高，可达34.2%。复发后的5年总生存率为48.9%，其中B-ALL患儿5年总生存率可达52.5%，T-ALL则显著降低，约为35.5%

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13]。传统强化化疗方案虽使大多数中低危ALL患儿获得了较高的治愈率，但这种单一的治疗模式仍暴露出很多不足。首先，整个疗程通常需持续2~3年，不仅治疗负担沉重，也对患儿及其家庭造成长期心理与生活压力。79.6%的家长认为口服糖皮质激素是最难耐受的药物，55.4%的家庭将恶心与呕吐列为最困扰的不良反应。其次，化疗相关毒性显著，40.7%的患儿出现不同程度的神经病变，41.4%出现明显精力下降；在强化治疗阶段，情绪波动发生率达29.3%，而在门冬酰胺酶应用期间，疲劳更是尤为突出

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14]。值得注意的是，对于R/RALL，传统化疗往往难以控制病情，耐药性使治疗效果进一步受限，因此，亟需新型治疗方案

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6]。2创新策略2.1分子靶向治疗2.1.1TKIs在Ph

+白血病中的应用BCR::ABL1融合基因编码的异常酪氨酸激酶是Ph⁺白血病的关键致病驱动因素。针对该激酶的TKIs在Ph⁺白血病的治疗中具有核心地位。以伊马替尼为代表的TKIs通过特异性抑制

BCR::ABL1融合蛋白的酪氨酸激酶活性，显著改善了Ph

+

ALL患者的预后

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15]。在儿童Ph

+

ALL中，最具代表性的研究之一是COG的AALL0031方案，该研究将伊马替尼纳入强化化疗方案，显著改善了28例患儿的疗效，其5年无事件生存率（event-freesurvival，EFS）可达（70±12）%。该研究指出，通过强化化疗联合高剂量/长期伊马替尼，不会显著增加额外毒性，同时可获得更好的治疗效果

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16]。一项中国的多中心随机对照研究表明，达沙替尼[80mg/(m²·d)]在新诊断儿童Ph⁺ALL中的疗效显著优于伊马替尼，进一步支持其在儿童Ph⁺ALL治疗策略中的优先应用

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7]，而达沙替尼穿透血脑屏障的特性还可降低中枢神经系统复发风险

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17]。已有研究表明，第2代TKIs如达沙替尼和尼洛替尼对部分伊马替尼耐药病例仍有效

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18-19]，而针对TKIs耐药（如

T315I突变）的第3代药物泊那替尼、奥雷巴替尼也已用于临床

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20-21]。目前，TKIs已成为儿童Ph⁺ALL治疗的基石，且在诱导、巩固及维持阶段均被整合进常规方案，显著改善早期反应率和长期结局

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22]。在安全性方面，儿童Ph

+

ALL合并使用达沙替尼的方案中，3级/4级不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少、感染、肝功能异常，以及少数出血、胸腔积液等毒性

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17]。此外，TKIs相关的动脉血栓也应密切监测。2.1.2B细胞淋巴瘤-2(Bcelllymphoma-2，Bcl-2)抑制剂与其他小分子靶向药物在白血病细胞中，抗凋亡蛋白Bcl-2家族成员通常表达上调，帮助白血病细胞逃避免疫应答或化疗诱导的凋亡。Bcl-2抑制剂通过模拟BH3结构域，拮抗这些抗凋亡蛋白，诱导线粒体途径的凋亡

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23]。维奈托克（Venetoclax）作为Bcl-2抑制剂，在R/RALL中与Bcl-XL抑制剂Navitoclax展现出协同作用。研究显示，维奈托克联合低剂量化疗可使老年新发ALL患者的完全缓解率超过90%，且耐受性良好

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24]。除Bcl-2抑制剂外，近年来在ALL中越来越受关注的靶向策略还包括JAK/STAT通路抑制剂，以及针对KMT2A重排的Menin-KMT2A蛋白-蛋白相互作用抑制剂。针对JAK/STAT通路异常（如CRLF2重排）的ALL，JAK1/2抑制剂鲁索替尼能显著抑制白血病细胞增殖

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25]。KMT2A重排是儿童急性白血病中一个重要的不良预后分子亚型，尤其在婴幼儿中发生率较高。近年来，一类靶向Menin与KMT2A相互作用的小分子抑制剂获得显著关注，其作用机制是阻断Menin蛋白与KMT2A融合蛋白之间的结合，从而抑制下游

HOX基因等致癌转录程序。在临床层面，Menin抑制剂在急性白血病中应用的早期结果已有报道，Revumenib在带有KMT2A重排或

NPM1突变的R/R急性白血病（包括ALL和急性髓系白血病）中取得了初步疗效，其在推荐剂量下对

KMT2A-r或

NPM1

突变患者的完全缓解和完全缓解伴部分血液学恢复比例约为30%

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26]。此外，CDK4/6抑制剂在临床前模型中表现出对T-ALL的选择性杀伤作用

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27]。尽管分子靶向治疗显著改善了儿童ALL的预后，但其临床应用仍存在多重局限与挑战。首先，耐药性问题普遍存在，是影响疗效持久性的主要障碍。例如，针对

BCR::ABL1的TKI虽显著提高了Ph

+

ALL的生存率，但长期应用后仍可出现ABL激酶结构域突变，导致耐药或复发

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28]。其次，靶向药物的疗效往往依赖特定分子亚型，不同遗传背景的患儿反应差异明显，限制了其普适性。Bcl-2抑制剂和Menin抑制剂等虽在R/R病例中显示出一定疗效，但单药作用有限，常需联合化疗维持缓解，且长期安全性及耐药机制尚未完全明确

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26,29]。此外，部分靶点在正常造血细胞中亦有表达，其相关药物增加了骨髓抑制、肝毒性和血栓等风险。儿童患者因药代动力学差异，对药物暴露和毒性反应更为敏感，需要更精细的剂量管理。高昂的治疗成本、药物可及性不足以及缺乏大规模儿童专属临床数据，也在一定程度上限制了靶向药物的推广应用。总体而言，分子靶向治疗虽为儿童ALL提供了精准治疗的新路径，但要实现长期疗效的稳定和广泛可及，仍需在耐药机制研究、联合方案优化、安全性监测及儿童特异性药物开发等方面不断深入探索。2.2免疫靶向治疗2.2.1CAR-T细胞疗法的原理与临床进展CAR-T细胞疗法通过基因工程改造T细胞，使其表达靶向性受体并识别特定肿瘤抗原，从而对肿瘤细胞进行清除

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30]。在B-ALL中，靶向CD19的CAR-T细胞可介导T细胞对白血病细胞的高效杀伤，已成为R/RB-ALL最具代表性的细胞免疫治疗策略之一

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31]。多项临床试验证实CAR-T疗法在儿童R/RB-ALL中具有卓越疗效，代表性研究见

表1

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32-34］

。Maude等

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32]报道的单臂Ⅱ期研究显示，治疗后完全缓解率达81%，且12个月无复发生存率为59%，部分患儿可获得长期无病生存。最新真实世界随访亦表明，约44%的患儿在3年以上维持持续缓解

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35]。然而，CAR-T疗法相关毒性仍是限制其应用的关键因素，其中CRS和免疫效应细胞相关神经毒性（immuneeffectorcell-associatedneurotoxicitysyndrome，ICANS）是最常见的不良事件

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11]。值得注意的是，部分患儿在CAR-T治疗后可出现髓外病灶的假性进展，表现为影像学上病灶暂时性增大，但无临床症状恶化，这可能与CAR-T细胞浸润及免疫重构反应有关。这一现象提示免疫相关反应模式的异质性，目前针对CAR-T疗法后的病情评估标准仍需进一步优化

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36]。第2代及多靶点CAR-T以及CAR-NK等新策略正在积极探索，以期提升治疗持久性并降低毒性。我国的代表性研究中，CD19/CD22双靶点CAR-T治疗的总缓解率达99%，1年EFS达73.5%

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9]。而对于T-ALL，靶向CD5、CD7的CAR-T治疗均展现出很好的疗效

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10,37]。新靶点的挖掘和基于医学生物工程学的CAR-T细胞的设计及研发，包括在体CAR-T的治疗探索，将会是未来研究的方向

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30]。2.2.2双特异性抗体的应用双特异性T细胞衔接器（bispecificT-cellengager，BiTE）是一类新型免疫治疗平台，通过同时结合T细胞和肿瘤细胞，将内源性T细胞直接引导至肿瘤细胞并激活其杀伤功能，而无需体外扩增或基因改造

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38]。Blinatumomab是最成熟的CD19/CD3BiTE代表药物，已在多项儿童ALL研究中显示出显著疗效，代表性研究见

表2

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39-41]。在早期研究中，Blinatumomab治疗R/RALL的缓解率达34%，显著高于单纯化疗组的16%

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39]。在高危KMT2A重排患儿中，将Blinatumomab序贯加入Interfant-06化疗方案后，2年无病生存率（disease-freesurvival，DFS）由历史对照的49%提升至82%

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42]。对于化疗抵抗或化疗不耐受的患儿，Blinatumomab也展现出了很好的安全性和有效性

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43]。目前，应用策略正在探索将Blinatumomab更早地整合入一线化疗方案，以在T细胞功能尚未受化疗抑制前发挥最大效应。在儿童新诊断标准风险B-ALL中，联合Blinatumomab化疗显著提高了DFS，3年DFS达96%，明显优于单纯应用化疗组的88%

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44]。未来研究将进一步探究新靶点BiTE的研发及规范化应用。

2.2.3抗体药物偶联物（antibody-drugconjugates，ADC）的应用奥加伊妥珠单抗（InotuzumabOzogamicin，INO）是一种靶向CD22的抗体-药物偶联物，通过将细胞毒性药物卡奇霉素（calicheamicin）递送至白血病细胞，实现特异性杀伤。2024年3月6日，美国食品药品监督管理局批准INO用于≥1岁CD22阳性的儿童R/RB-ALL。在儿童R/RB-ALL患者中，INO作为单药治疗显示出显著的疗效。在一项由COG开展的Ⅱ期临床试验中，81.8%的患儿MRD转阴，1年EFS为36.7%，总生存率为55.1%

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45]。但在部分低CD22表达水平患儿中，其疗效可能受限

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46]。临床实践显示，INO可与化疗方案（如mini-hyper-CVD）或Blinatumomab联合使用（如CRIB方案），既可提高缓解率，又具有良好的耐受性。例如，1例5岁高危B-ALL患儿在该联合方案治疗后成功桥接造血干细胞移植，未出现肝窦阻塞综合征等严重不良反应

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47]。2.2.4免疫检查点抑制剂在儿童白血病中的探索目前，免疫检查点抑制剂在儿童白血病中的研究相对有限。现有研究指出，PD-1的表达水平同急性白血病预后相关

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48]。但针对特定分子亚型，如JAK-STAT通路异常或Ph样ALL中的探索正在进行，这些亚型常伴免疫微环境异常，理论上可能从免疫检查点阻断中获益

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49]。现有病例报告和综述表明，联合化疗、靶向药物与免疫检查点抑制剂的策略在R/R患儿中可改善生存，如Blinatumomab联合nivolumab在R/RALL中取得了MRD转阴率80%的疗效。未来需要通过精准分型筛选潜在获益人群，并进一步评估免疫检查点抑制剂在儿童白血病中的安全性和疗效。3创新策略与传统化疗联合免疫治疗与传统化疗的协同应用，标志着儿童ALL治疗模式从以强化多药细胞毒化疗为核心，向精准个体化方向的深刻演进。免疫治疗与传统化疗的联合基于两者在作用机制、治疗时机及毒性上的互补：强化化疗擅长快速降低肿瘤负荷，但易致骨髓抑制、器官损伤及感染；免疫治疗则可精准清除残存/耐药克隆，在患儿严重感染、器官功能不全或毒性累积时作为替代或桥接手段。与化疗以骨髓/器官毒性为主不同，免疫治疗多表现为可控的免疫相关反应（如CRS、ICANS），在特定阶段具有更好的耐受优势。临床研究已证实，这种化疗加免疫治疗的序贯模式可显著改善预后。例如，在一线化疗方案中联合Blinatumomab，可提高MRD阴性率并延长EFS

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44]。对于高危患儿，采用CAR-T治疗后桥接造血干细胞移植能显著提升长期DFS

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50]；而在化疗耐受性差的儿童群体中，序贯使用Blinatumomab或Inotuzumab与低强度化疗的方案，兼顾疗效与安全性，降低了诱导期毒性和不良反应

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51]。从机制层面看，免疫与化疗的联合并非简单叠加，而是建立在分子互补与时间序列优化的科学基础上。靶向或免疫药物通过抑制白血病细胞关键驱动通路、阻断增殖信号及破坏肿瘤免疫逃逸机制，从而削弱残存克隆的再生潜能；化疗则通过广谱细胞毒作用，清除对靶向或免疫机制不敏感的亚克隆。以Ph

+

ALL为例，强化化疗联合TKI显著提高了缓解率和长期生存率，COGAALL0031研究显示其长期缓解率稳定在70%～75%

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16]；在Ph

-

B-ALL中，Blinatumomab联合化疗可使3年DFS提升约10%

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44]；而达沙替尼与化疗的两步法诱导设计有效降低了早期毒性，优化了治疗安全性。此外，先以INO清除MRD后行移植的策略，已被证实能显著降低移植后复发率

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52]。免疫治疗与靶向治疗的引入并非替代传统化疗，而是基于各自优势的功能互补与时序协同，通过分子分型、MRD监测及风险动态评估实现精准整合。这一综合策略，正推动儿童ALL治疗从最大耐受剂量向最优精准治疗转变，预示未来个体化联合免疫治疗将成为提高治愈率、降低长期毒性、延长生存的关键途径。尽管免疫治疗在儿童ALL中取得了突破性进展，但其应用仍面临多方面局限和挑战。首先，治疗相关毒性依然是临床关注的重点。CAR-T细胞治疗常伴CRS和ICANS，在部分患儿中甚至可危及生命；而ADC及BiTE亦可能导致肝毒性、血液学不良反应或神经系统症状，针对儿童患者的器官功能，对其提出了更高的安全性要求

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11,46,53]。其次，疗效的持久性仍受限于抗原逃逸和CAR-T细胞体内持续性不足。部分患儿在治疗后出现CD19阴性复发，提示免疫逃逸和克隆进化是制约长期缓解的关键机制

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54]。此外，白血病的抗原异质性和复杂的免疫微环境也影响免疫治疗的效果。髓外病灶，