第二章-烃化反应新说课讲解

第二章_烃化反应新2.分类按被烃化物的不同分类C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚C-N(NH3)变为伯、仲、叔胺C-C

氧原子、氮原子、碳原子3.常用烃化剂及应用常用烃化剂：卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类，醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等应用：永久性烃化:即制备含有某些官能团的化合物（如醚类、胺类）或构建分子骨架；充当保护基:即保护性烃化。

4.应用

普鲁卡因临床上常用普鲁卡因行局部浸润麻醉、神经阻滞麻醉。其表面麻醉和硬膜外阻滞效果差，一般不采用。丁卡因--常用其盐酸盐，为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦，有麻舌感。在水中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚或苯中不溶。局麻作用比普鲁卡因强，能透过粘膜，主要用于粘膜麻醉。作用迅速，1～3分钟即生效。维持20～40分钟。丁卡因药效为普鲁卡因的10倍1）制备特定活性化合物

4.应用2）制备官能团转化的中间体3）作为保护基、阻断基等1.亲核取代由电荷富余的原子(即带负电荷或未供用电子对的氧、氮及碳负离子)向烃化剂中带正电荷的碳原子进攻。2.亲电取代由电荷短缺的原子(即带正电荷或具有空轨道的原子)向烃化剂中电荷富余的碳原子进攻。

5.反应机理第一节氧原子上的烃化反应一、醇、酚的O-烃化在醇的氧原子上进行烃化反应可得醚。通常简单醚采用醇脱水的方法制备。重点为醇与烃化剂反应制备混合醚。酚酸性比醇强。在碱性条件下，容易得到高收率的酚醚。操作时，可用NaOH形成酚氧负离子，或用碳酸钠（钾）做去酸剂。1.卤代烃为烃化剂Williamson合成定义:醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与卤代烃反应生成醚的反应称为Williamson合成

合成过程反应机理：SN1反应机理：SN2伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1（1）醇或酚的影响醇

醇的酸性较弱活性小的醇：先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，再烃化；活性大的醇：可在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂。例如铊的毒性高于铅和汞。铊化合物广泛应用于工业生产中。另外在生产鞭炮（花炮）的原料中往往也含有高量的铊，其副产品氯化钠（非食用盐）中同样被污染，当人体食用了这种非食用盐（常有不法分子将此种盐贩卖）后，而引起中毒。【中毒表现】下肢麻木或疼痛、腰痛、脱发、头痛、精神不安、肌肉痛、手足颤动、走路不稳等。【预防措施】生产鞭炮的副产品氯化钠（非食用盐）往往带有红色，注意不买，不食带有红色的盐。

影响因素

(2)RX的影响

影响因素

解热作用强于镇痛作用。药效强度与阿斯匹林相当，作用徐缓而持久，毒性较低。

影响因素

醇的O-烃化

碱氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱。溶剂极性非质子性溶剂如DMSO、DMF等酚的O-烃化

常用的碱氢氧化钠等强碱、碳酸钠（钾）等弱碱反应溶剂水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯等

(2)溶剂的影响

a消除反应

副反应2.酯类为烃化剂(1)

硫酸酯为烃化剂特点与应用:常用的甲基化及已基化试剂其沸点比相应的卤代烃高活性大毒性大作为甲基化试剂广泛应用硫酸酯易水解，故常在无水、碱液中加热进行对粘膜和皮肤有强烈的刺激作用。急性中毒：短期内大量吸入，初始仅有眼和上呼吸道刺激症状。经数小时至24小时，刺激症状加重，可有畏光，流泪，结膜充血，眼睑水肿或痉挛，咳嗽，胸闷，气急，紫绀；可发生喉头水肿或支气管粘膜脱落致窒息，肺水肿，成人呼吸窘迫征；并可并发皮下气肿、气胸、纵隔气肿。误服灼伤消化道；可致眼、皮肤灼伤。慢性影响：长期接触低浓度，可有眼和上呼吸道刺激。

降压药—甲基多巴中间体化学名为：3-(十八烷氧基)-1,2-丙二醇。作用：用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致的白细胞减少症。(2)芳磺酸酯为烃化剂--引入较大的烃基3.环氧乙烷类为烃化剂（羟乙基化反应）

(1)反应条件(环氧乙烷属小环化合物，环张力大，较活泼)酸催化单分子亲核取代碱催化双分子亲核取代R为供电子基或苯，在a处断裂R为吸电子基，在b处断裂产物SN2双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上(2)副反应及其利用副反应易与环氧乙烷继续反应生成聚醚衍生物副反应的避免办法使用大大过量的醇副反应的应用制备相应的聚醚类产物。（m、n、p均约为20）实例醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。

吸电子基：

实例：4.烯烃为烃化剂用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应，后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸机理：5.重氮甲烷烃化剂

6.醇与DCC(二环己基碳二亚胺)适用于酚羟基和伯醇的反应。100℃第二节氮原子上的烃化反应一、卤代烃为烃化剂1．伯胺的制备(1)NH3与卤代烃反应(不常用)用大大过量的氨与卤代烃反应，可抑制氮上进一步烃化而主要得伯胺。但在制备芳伯胺时即使不使用大大过量的氨也可以取代较好的结果。例1：卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反应是合成胺类的主要方法。氨或胺都具有碱性，亲核能力较强。因此，它们比羟基更易进行烃化反应。(2)Gabriel合成（加布里尔）邻苯二甲酰亚胺经碱处理后再与卤代烃反应，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸性水解即可得纯伯胺反应式特点酸性水解一般需要剧烈条件用水合肼水解效果好卤代烃范围广改良的Gabriel反应N—苄基三氟甲磺酰胺

在Gabrie合成中，若所用卤代烃有两个活性官能团，则可进一步反应，得结构较复杂的衍生物。如抗疟疾伯胺喹的合成。(3)Delepine反应(德来番）反应式(反应分两步进行),采用六亚（次）甲基四胺(CH2)6N4（乌洛托品）作为氨化试剂：优点原料价廉易得缺点应用范围不如Gabriel合成广泛要求使用的卤代烃有较高的活性例如抗菌药氯霉素的一个中间体合成便采用了此法。醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应(4)还原烃化（2）N上引入的碳数与醛酮的碳数一致（3）低级脂肪醛与NH3在H2/Ni条件下，得混合物（当C>4，得伯胺，因为位阻的影响（4）反应活性：醛>酮、脂肪族>芳香族、无立体位阻>有立体位阻（1）还原剂特点Leuckart反应(路卡特)

醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，除甲酸铵外，反应也可以用取代的甲酸铵或甲酰铵。反应机理：反应中甲酸铵一方面提供氨，另一方面又作为还原剂。2.仲胺的制备1)仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺

2)还原烃化（芳香醛效果好）当芳香醛与氨的摩尔比为2：1时，以兰尼镍为还原剂主要的仲胺

利用反应物的活性及位阻利用阻断基(用试剂与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再与卤代烃烃化、还原或水解得仲胺)

R`用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，再还原得仲胺。利用亚磷酸二酯与伯胺反应，再卤代烷烃化、水解也得仲胺3.叔胺的制备卤代烃与仲胺反应是制备叔胺常用的方法

仲胺+1mol醛或酮还原烃化伯胺+2mol醛或酮还原烃化Eschweiler-Clarke反应(埃谢伟勒-克莱克)

在过量甲酸存在下，一级胺或二级胺与甲醛反应，得到甲基化后的三级胺,甲醛在这里作为一个甲基化试剂。反应机理

4．联芳胺的制备Ullmann反应

因卤代芳烃活性较低，又有位阻，不易与芳香伯胺反应。若加入Cu、Cu及K2CO3共热，可得二苯胺及同系物。

二、酯类为烃化剂1．硫酸酯为烃化剂2．芳磺酸酯及其他酯类烃化剂

对甲基苯磺酸

三、环氧乙烷类烃化剂伯胺与环氧乙烷反应是制备烃基双-（β-羟乙基）胺的主要方法。常用来合成氮芥类抗肿瘤药及镇痛药等。四、醛、酮为烃化剂还原烃化反应

定义

醛或酮在还原剂存在下，与氨及伯、仲胺反应，在氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。反应过程1．还原剂RaneyNi金属钠（或钠汞齐）加乙醇锌粉金属复氢化物甲酸等2．反应溶剂及其他常用醇类作溶剂反应条件温和反应的优点没有季铵盐生成反应的缺点使用氢气，易燃、易爆，且需加压，需加强安全操作3．反应特点及规律制备伯胺:五碳以上的脂肪醛与过量的氨，在RaneyNi催化剂存在下氢化还原，主要得伯胺苯甲醛与等摩尔氨在此条件下主要得苄胺制备仲胺芳香醛与NH3的摩尔比为2：1时，以RaneyNi催化加氢，烃化产物主要为仲胺。制备叔胺仲胺的位阻较大，用甲醛制得叔胺的收率才高。第三节碳原子上的烃化反应一、芳烃的C-烃化:Friedel-Crafts反应F-C反应是1877年发现的，在AlCl3催化下，卤代烃及酰氯与芳香族化合物反应，在环上引入烃基及酰基。引入烃基：烷基、环烷基、芳烷基；催化剂：Lewis酸(AlCl3、FeCl3、BF3、ZnCl2)和质子酸(HF、H2SO4、P2O5等)；烃化剂：卤代烃、烯烃、醇、醚及酯；

反应机理：烃化反应是碳正离子对芳环的亲电进攻，碳正离子来自卤代烃与Lewis酸的络合物、质子化的醇、质子化的烯。主要影响因素1.烃化试剂(RX)R-:叔烃基、苄基〉仲烃基〉伯烃基

（取决于烃基碳正离子的稳定性）X-：F〉Cl〉Br〉I2.芳香族化合物的结构

芳环连有供电子基团，反应较易；连吸电子集团，反应变难3.催化剂常用的Lewis酸的活性顺序：常用的质子酸的活性顺序:催化剂的用量一般为烃化试剂用量的1/10(摩尔比)4.溶剂

芳烃本身为液体时，可以过量使用当芳烃为固体时，可用二硫化碳、石油醚作溶剂芳烃的结构A有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻B多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应C含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应催化剂(1)当烃基的碳原子数＞3时,发生异构化反应,温度升高,异构化比例增加

(2)间位产物生成:当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。

通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。

所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。

副反应举例二、芳烃的氯甲基化：Blanc反应

定义芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2（或AlCl3、SnCl4）或质子酸（H2SO4、H3PO4、HOAc）等缩合剂存在下，可以在芳环上引入氯甲基（—CH2Cl），此反应又称为Blanc反应。过程1．芳烃结构

若环上存在有给电子基团，反应容易进行。若芳环上存在有吸电子基团时，将阻碍氯甲基化反应的进行。例如，硝基苯进行氯甲基化时，收率很低。芳酮一般不发生氯甲基化反应，但有给电子基存在时可使芳环活化，而能进行氯甲基化反应。2.氯甲基化试剂甲醛缩二甲醇甲醛缩二乙醇甲醛或多聚甲醛氯甲醚二氯甲醚等

3.应用

在构建碳架及官能团的转化中有非常重要的意义KCN三、羰基化合物的α位C-烃化

1.活性亚甲基化合物在一个饱和的碳原子上含有两个或一个强的吸电子取代基时，常被称为活性亚甲基化合物，其烃化反应的活性较高，这类反应很有应用价值。反应机理

活性亚甲基的C-烃化反应属于SN2机理主要影响因素催化剂溶剂

烃化试剂及被烃化物的结构引入烃基的次序(1)碱和溶剂的选择a根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾b如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化影响因素(2)引入烃基的顺序a当R=R‘时,分步进行b当R≠R‘时，当R、R‘为伯卤代烷，先大再小当R、R‘为伯、仲卤代烷，先伯后仲当R、R＇为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物应用

制备某些结构的酮、长链羧酸及其衍生物在活性亚甲基上引入侧链

利用二卤烷与活性亚甲基化合物的反应，制备环状化合物。

CH3COCH2Bu-na脱卤化氢的副反应b脱烷氧羰基的副反应当换成苯基时，反应更易发生c生成醚的副反应所以反应不宜使用过量的R’X副反应β-酮酸酯在合成中的应用乙酰乙酸乙酯合成法(EAA法)要上去两个基团．必须分步进行，先上去活性小的，后上去活性大的．先上去位阻大的，后上去位阻小的．丙二酸酯合成法（EM法)1.以两个碳原子以下的有机化合物合成以三个碳原子以下的有机化合物合成以乙烯为原料，经丙二酸二乙酯合成1,4-环己烷二甲酸CH2(COOC2H5)2CH2–BrCH2–BrCH2(COOC2H5)2CH2–CH(COOC2H5)2CH2–CH(COOC2H5)2CH2–CHCH2–CH(COOC2H5)2(COOC2H5)2Br–CH2Br–CH2COOHCOOHCH2–CCH2–C(COOC2H5)2(COOC2H5)2–CH2–CH2C2H5ONaC2H5ONa①NaOH②H+，△2.以两个碳原子以下的有机化合物合成3.以苯，乙酰乙酸乙酯合成(1)反应式(2)机理(3)影响因素2.醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化羰基化合物：A.醛的α-C烃化少见，易发生Aldol缩合反应，但可采用烯胺法B.酯的α-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生Claisen缩合副反应C.不对称酮的α-烃化B为动力学控制产物动力学取决于碱夺取H速度，碱中H位阻小原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量A为热力学控制产物原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换平衡产物转换）\或酮过量或采用较弱的碱B四、炔烃的碳烃化

Lebeau及Picon在1913年首先报道了乙炔钠与卤代烷在液氨中反应，生成1-炔烃衍生物。乙炔及其他末端炔（R—C≡CH）由于它们分子中有两个或一个氢原子和碳碳三键相连，因而具有酸性，在液氨中与强碱如氨基钠作用可得炔化钠，炔化钠作为亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍生物。操作中，乙炔钠在液氨中第一次烃化得1-炔后，不必分离，再加入悬浮在液氨中的氨基钠，然后再加入与第一次烃化相同或不同的卤代烃（或羰基化合物），即可得很好收率的相应的炔。1．烃化剂

(1)金属炔化物与卤代烃的反应比较容易进行，而卤代烃的结构对反应有一定的影响。伯卤代物的β-位置无侧链时，才能得较好的收率；仲及叔卤代烃及β-位有侧链的伯卤代烃仅得痕量1-炔化物，主要为卤代烃的消除产物-烯。(2)卤代烃的活性随卤素原子量的增加而增大:I〉Br〉Cl〉F(3)芳卤化物不能用来烃化炔离子2．应用---利用本反应可以增长碳链

在有机合成中常遇到非均相有机反应，这类反应的速度很慢，效果差。如：要使它们发生反应，传统的最好方法就是用能使两种反应物都能溶解的溶剂，例如DMSO、DMF或HMPA.但这些溶剂的缺点首先是价格高、不易回收，同时一旦混入一点水，对反应很不利。相转移催化是指：一种催化剂能加速，或者能使分别处于两种互不相溶的溶剂中的物质发生反应，反应时，催化剂把一种实际参加反应的实体，从一相转移到另一相中，以便使它于底物相遇而发生反应。这种现象和过程叫相转移催化（作用），这种催化剂叫相转移催化剂。如：季铵盐、冠醚等。

第四节相转移催化技术在药物合成中的应用新的解决办法是应用相转移催化作用，即在两相体系中加入少量的相转移催化剂，它可穿过两相之间的界面，把反应实体（-CN）从水相转移到有机相中，使它与底物（RX）反应，并把反应中的另一种负离子带入水相中，而相转移催化剂没有损耗，只是重复地起“转送”负离子的作用。相转移催化技术优点节约溶剂用碱金属氢氧化物水溶液代替醇盐、氨基钠、氢化钠及金属钠等反应快而条件温和，后处理较容易提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率等一、相转移催化反应的原理

季铵盐（R4N+X—）或季磷盐（R4P+X—）被称为相转移催化剂（phasetransfercatalyst，简称PTC）。作用：使一种反应物由一相转移到另一相中，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。在有机相和水相中都能溶的相转移催化剂，于水中与氰化钠交换负离子，而后该交换了负离子的催化剂以离子对形式转移到有机相中，即油溶性的催化剂的正离子Q+把负离子CN-带入有机相中，此负离子在有机相中溶剂化程度大为减小，因而，反应活性很高，能迅速地和底物（RX）发生反应。随后，催化剂正离子带着负离子X-返回水相，如此连续不断的来回穿过界面转送负离子。二、相转移催化剂

1．相转移催化剂的要求具备形成离子对的条件，即结构中含有的阳离子部分便于与阴离子形成有机离子对，或者能与反应物形成复合离子。有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。R的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多稳定并便于回收2．常用的相转移催化剂(1)翁盐类催化剂英文缩写名催化剂英文缩写名(CH3)4NBr(C3H7)4NBr(C4H9)4NBr(C4H9)4NI(C4H9)4NCl(C2H5)3C6H5CH2NCl(C2H5)3C6H5CH2NBr(C4H9)4NHSO4TMABTPABTBABTBAITBACTEBACTEBABTBAHS(C8H17)3NCH3ClC6H13N(C2H5)3BrC8H17N(C2H5)3BrC10H21N(C2H5)3BrC12H25N(C2H5)3BrC16H33N(C2H5)3BrC16H33N(CH3)3Br(C8H17)3NCH3BrTOMACHTEABOTEABDTEABLTEABCTEABCTMABTOMAC也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能。结构中虽无正离子，但有六个氧原子，可利用其未共用电子对与许多正离子络合，而具有如有机正离子的性质，并能溶于有机相中，且活性较大。常用冠醚有：（2）冠醚类（3）非环多醚类聚乙二醇脂肪醚聚乙二醇烷基苯醚折叠成不同大小的螺旋型结构，与不同直径的金属离子复合“三相催化”是新的合成技术,优点：固相催化剂可在反应结束后过滤除去，操作简单，可回收套用，分离纯化简便等。三、主要影响因素1．溶剂的选择

2．催化剂的选择季铵盐上烷基的大小与催化效果影响很大3．催化剂用量

一般在0．5~10%之间4．其他因素

搅拌加水量等四、相转移催化技术在烃化反应中的应用1．C-烃化反应一般在强碱催化下的无水操作，采用相转移催化剂优点：提高收率，简化工艺操作，安全生产增大反应物的反应活性提高反应的选择性提高原料转化率2．O-烃化反应PTC法可用NaOH水溶液在季铵盐为催化剂的条件下进行也被用来制备多种酚醚3．N-烃化反应N-烃化嘌呤，制备抗病毒类药物应用于二氯卡宾

补充金属有机试剂的C-烃化醇、酚羟基的保护（简介）人名反应习题1.有机镁化合物

(1)结构:氯化烃基镁与二烃基镁和氯化镁的平衡混合物2RMgX→R2Mg+MgX2

溶液中还有氯化烃基镁的缔合物(RMgX)n,氯化烃基镁浓度大，通常简写为RMgX。该方法为法国化学家V.Grinard首先发展，并成功地用于有机化合物的合成，1912年被授予诺贝尔化学奖。

(2)制备:RX+Mg→RMgXNote:无水、无氧操作；常加少量碘晶体引发反应；乙烯式和芳基式可在THF中顺利进行制备；烯丙式和苄基式氯化镁的制备。

（B）与环氧化合物反应

（C）与羰基化合物反应

(D)与含=C=NR和-CN官能团化合物的反应

（F）和共轭不饱和羰基化合物的加成反应一般来说：反应分子中空间位阻小时，Grinard试剂对羰基加成优先

金属有机试剂的C-烃化A偶联反应：与卤化物，硫酸酯和磺酸酯，例如

B与环氧化合物反应

C与羰基化合物反应

(3)反应(4)与含=C=NR和-CN官能团化合物的反应

(5)和共轭不饱和羰基化合物的加成反应一般来说：反应分子中空间位阻小时，Grinard试剂对羰基加成优先。(1)有机锂试剂有机锂试剂与Grinard试剂有许多相似之处，并比Grinard试剂活泼，且具备一些特殊的反应性能。与位阻大的酮反应与羧酸盐负离子反应生成酮与α，β-不饱和羰基化合物反应(1,2加成0与酰胺和-C=NR官能团化合物反应与CO2反应与烯烃双键反应偶联反应与电正性较低的金属卤化物反应2.其他金属有机试剂(2)有机锌试剂

(3)有机镉试剂不如Grinard试剂和有机锂试剂活泼，不与酮和酯反应。

(4)有机铜试剂反应性：易于取代卤素，特别能取代不活泼的卤素易于取代酰卤的卤素生成酮与α，β-不饱和羰基化合物发生共轭加成偶联反应

醇、酚羟基的保护（简介）在复杂的天然产物及药物的合成中，常遇到醇、酚羟基的保护问题。基团保护的含义：当一个化合物有不止一个官能团，想在官能团A处进行转换反应，又不希望影响分子中其他官能团B、C等时，常先使官能团B、C与某些试剂反应，生成其衍生物，此衍生物在下一步官能团A的转换时是稳定的，待达到目的之后再恢复为原来的官能团B、C。用于转换官能团Β、C而引入的基团称为保护基。

理想的保护基的要求：①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒；②保护基不带有或不引入手心中心；③保护基在整个反应过程中是稳定的；④保护基的引入及脱去，收率是定量的；⑤脱保护后，保护基部分与产物容易分离。醇酚羟基常用的保护形式可以分为醚、混合缩醛（或缩酮）及酯三类衍生物。本节仅讨论经烃化成醚的保护方式（涉及少数缩醛（酮）保护基。1．甲醚保护基

用甲醚基保护醇羟基优点是很稳定，对一般的酸、碱和氧化剂都不受影响，缺点是较难脱去，因此较少使用。

但甲醚基是酚羟基最常用的保护基。酚甲醚容易制备（？），对一般酸碱亲核试剂和氧化剂还原剂是稳定的，但脱甲基往往需要剧烈的条件，有待进行研究。

基础有机化学中提到氢碘酸用于酚甲醚的脱甲基（亲核取代），除了用酸解的方法外，还有采用路易斯酸、氧化剂及强亲核性试剂等脱甲基。脱甲基的主要反应机理是亲核取代。例1：吡啶盐酸盐熔融

由台湾紅豆杉的根部萃取分离出四個木酯酚素类化合物：(-)-α-conidendrin(1)、(-)-secoisolariciresinol(2)、Isotaxiresinol(3)与Taxiresinol(7)；四个Taxoids化合物。木酯酚素类化合物对于KB-16，A-549与HT-29之癌细胞是具有效的细胞毒杀作用。α-铁杉脂素或铁杉内酯（α-conidendrin）反应条件比较强力（180℃），导致内酯环构型发生变化。

三溴化硼的脱甲基作用较强，反应条件比较温和，一般不伴随其他反应，其机理如下：例2：三氯化硼能选择性地对羰基邻位的甲氧基脱保护。2．叔丁醚保护基叔丁醚保护用得较少，对强碱及催化氢化是稳定的，但可以为烷基锂和Grignard试剂在较高温度下进攻破坏。叔丁醚对酸敏感，稳定性低于甲醚、苄醚而接近于甲氧甲醚（甲缩醛）及四氢吡喃醚（混合缩醛）。叔丁醚脱除使用中强度的酸，如HCOOH、无水CF3COOH、HBr-HOAc，浓HCl-dioxane或FeCl3、TiCl4、TMSI（三甲基碘硅烷）等Lewis酸。叔丁醚的制备：一般用异丁烯在酸催化下于CH2Cl2中进行，替代试剂有t-BuOC(=NH)CCl3。

3．烯丙醚保护基烯丙醚在中等酸性及碱性条件下是稳定的，但在强碱条件下（叔丁醇钾/DMSO，100℃），能转变成异构的烯醚，并很容易被酸水解，或在中性条件下用氯化高汞处理断开。

由于脱保护需要用强碱处理，其使用范围曾受到限制。后发现用过渡金属试剂Rh(I)、Ir(I)、Pd(0)可在缓和条件下选择性脱去烯丙基，而不影响分子中存在其他烷基醚、芳醚、酯及许多常见官能团。因此最近该保护基的应用逐渐受到重视，特别是在寡糖的合成中应用较多。式中：Rh(I)=RhCl(PPh3)3；DABO：二氮杂双环[2.2.2]-辛烷[280-57-9]（BACO）4．苄基保护基苄基广泛用于保护糖环及氨基酸中的醇羟基，也是酚常用的保护基。苄醚常常是结晶性固体，它对碱、某些亲核性试剂及氧化剂、负氢金属还原剂是稳定的。苄基在很多情况下可用氢解的方式除去，10％Pd-C是常用的催化剂，另外，Raney-Ni，Rh-Al2O3也是常用的氢解催化剂。而氢原子的来源除了氢气外，还可以是环己烯、环己二烯、甲酸及甲酸铵等。三苯甲基广泛应用于保护糖、核苷及甘油酯中的伯醇基。特别适用于选择性封闭多元醇中的伯羟基。三苯甲醚对碱及其他亲核性试剂是稳定的。但在酸性条件下，则不稳定。5．三芳基甲醚保护基

常用的脱保护条件是：80％醋酸中回流、氯化氢/氯仿以及在0℃时用溴化氢（计算量）/冰醋酸等，也可用Na/液氨还原法脱除；还发现将三苯甲醚衍生物吸附在硅胶柱上保持数小时，三苯甲基即可在非常温和条件下脱除。6．甲氧甲醚（甲缩醛）保护基甲氧甲醚（MOM）作为酚羟基的保护基应用较多。从结构上看它是甲醛与甲醇及酚所形成的甲缩醛。

对碱、格氏试剂、丁基锂、氢化铝锂、催化氢化及羧酸等反应条件都很稳定。制备：其卤代甲基甲基醚与酚羟基的负离子反应所得，如NaH/THF等。脱除：一般用酸性条件，如6mol/LHCl-H2O(1:2:1)以及Lewis酸Me3SiBr/CH2Cl2等。

7．甲氧乙氧甲醚（MEM）保护基适用于伯、仲、叔羟基的保护，可替代需要用致癌化合物氯甲醚制备的甲氧甲醚保护基。脱除条件较MOM稍强些，如无水ZnBr2/CH2Cl2，HBr(aq)/THF等。

8．四氢吡喃醚（THP）保护基在酸催化下，2,3-二氢-4H-吡喃与醇加成生成四氢吡喃醚（THP）衍生物。

常用于醇羟基的保护，较少用于酚羟基，可能是它不如烷基醚及苄醚稳定。从结构上看，它是混合缩醛，它广泛应用于炔醇、甾类、萜类及核苷酸的合成。对强碱、格氏试剂、烷基锂、氢化铝锂等是稳定的。四氢吡喃醚的制备：溶剂氯仿、乙醚、二氧六环、乙酸乙酯等；催化剂三氯氧磷、氯化氢、三氟化硼/乙醚、对甲苯磺酸等。脱除：温和条件下酸性水解，HOAc-THF-H2O/45℃等。

人名反应Williamson合成

定义:醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与卤代烃反应生成醚的反应称为Williamson合成合成过程Gabriel合成（加布里尔）邻苯二甲酰亚胺经碱处理后再与卤代烃反应，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸性水解即可得纯伯胺反应式特点酸性水解一般需要剧烈条件用水合肼水解效果好卤代烃范围广Delepine反应(德来番）反应式(反应分两步进行),采用六亚（次）甲基四胺(CH2)6N4（乌洛托品）作为氨化试剂：优点原料价廉易得缺点应用范围不如Gabriel合成广泛要求使用的卤代烃有较高的活性例如抗菌药氯霉素的一个中间体合成便采用了此法。U