2023年EGFR少见突变晚期非小细胞肺癌靶向和免疫治疗进展

2023年EGFR少见突变晚期非小细胞肺癌靶向和免疫治疗进展

表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌中常见的驱动基因突

变不同的EGFR突变对不同的EGFR-酪氨酸激酶抑制即I：GFR-TKI）

具有不同的敏感性。EGFR突变可分为经典突变和少见突变。经典突变

已得到大量研究，但对少见突变的了解还较少。本文总结了EGFR少

见突变相关临床研究和治疗进展，为临床治疗决策提供依据。

背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）

是最常见的肺癌类型。NSCLC相关驱动基因包括EGFR、ALK、ROS1

和MET等，其中EGFR突变是NSCLC中最常见的基因突变。EGFR

基因激活突变在高加索NSCLC患者中的发生率为10%至20%,在亚

洲NSCLC患者中的发生率250%,常见于不吸烟的亚洲女性。多项研

究显示，与传统化疗相比，EGFR突变的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸

激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗更敏感,EGFR-TKI治疗的客观缓解率

（ORR）>70%o中位无进展生存期（mPFS）为9.6个月至18.9个

月，中位总生存期（OS）为21.6个月至34.1个月。

EGFR基因位于7号染色体短臂（7p12-14）,长约118kb,包含28

个外显子。编码EGFR激酶结构域的基因位于外显子18-25在NSCLC

患者中,EGFR突变主要发生于外显子18-21。编码EGFR激酶结构域

的基因突变导致受体激酶活性增加，因此EGFR基因突变通常被称为

EGFR激活突变。EGFR突变包括常见和少见突变，外显子19缺失

（19del）和外显子21点突变（L858R）通常被称为经典EGFR突变,

共占NSCLC中EGFR突变的85%,对EGFR-TKI较为敏感。剩余的

15%为少见突变,包括EGFR外显子18・25点突变、缺失和插入（图

1）o与经典突变相比，一些少见突变对EGFR-TKI的敏感性较低，临

床治疗效果较差。尽管少见突变的比例很低，仅占所有EGFR突变的

15%，但由于肺癌发病率较高，全世界每年约有30000例诊断。由于

当前检测技术的局限性和识别少见突变的困难性，真实世界中患者数

量更高。然而，关于少见突变患者的临床管理，仍然缺乏相关指南。

本文总结了当前针对常见和少见突变的治疗方案及相关临床研究，总

结并提供了相关临床信息，为临床治疗提供参考。

■Exon20insertion■G719X■L861X■S768I■E709X■CompoundmutationBOtherPointMutation

Figure1.PicchartshowingthefrequenciesofEGFRraremutationsinNSCLC.DauwasacquiredfremCOSMICdatabase.

Abbreviaoom:EGFR.qtidcnnalgrowthCKKKrccqtor;NSCLC.noMimll-celllungcancer

图1.NSCLC中EGFR罕见突变频率饼图，从COSMIC数据库获取的

数据

EGFR少见突变

随着靶向药物的更新和发展，越来越多的临床试验和研究发现，不同

的突变对不同的靶向药物具有不同的敏感性，一些突变对相同靶向药

物的敏感性也可能随着剂量的不同而变化。本文根据EGFR突变中少

见突变的发生率，从高到低介绍了其结构机制、不同的治疗方案以及

相关的临床研究。

EGFR外显子20插入突变

EGFR外显子20插入突变(EGFRex20ins)在c(C螺旋的C端插入了

额外的1-7个氨基酸。在NSCLC中，EGFR外显子20插入突变是继

19del和L858R突变后，发生率最高的EGFR突变,占所有EGFR突

变的4%至10%,占少见突变的16.85%。

EGFR外显子20插入突变体的晶体结构显示该插入形成一个楔形;推

动〃aC螺旋并阻止其向外旋转进入非活性构象，从而导致激酶结构域

的组成性活化。外显子20插入造成P环和aC螺旋显著结构改变，导

致药物结合袋相对较小，在空间上阻碍了一代EGFR-TKI结合。

外显子20插入突变的患者对一/二代TKI反应较差。既往研究表明,

接受一/二代EGFR-TKI治疗的外显子20插入突变患者的总体有效率

为0%-11%,mPFS为2-3个月，OS与EGFR野生型患者相似。

Robichaux等人研究了表达7种不同EGFR外显子20插入突变的

Ba/F3细胞。剂量反应试验表明,表达EGFR外显子20插入突变的细

胞对低剂量的波齐替尼敏感。波齐替尼治疗后EGFR磷酸化显著降低

（表1）。

TableI.ClinicalOutcomesofNSCLCPatientswithRareEGFRMutations.

StudyORRDCR

Mutation(reference)Mutation(s)includedNEGFR-TKIsused(%)(%)mPFS(mo)mOS(mo)

Exon20YangandExon20insertions23Afiitinib8.7%65.0%2.79.2

insertioncoworicers14

Tuctal.15Exon20insertions12GcfltinibJ.rlotinib0%NR3.012.5

u

Robichauxetal.Exon20insertions44Poziotinib43.0%NR5.6NR

17

Fangc<al.Exon20insertions6Osimertinib66.7%NR6.2NR

Hasakoctal.IMExon20insertions28Moboccrtiiib43%NR7.3NR

G719XWatanabectal4G7I9X7Gefitinib14%NRNRNR

YangandSingleG7I9X(8).complex14Afatinib77.8%NR13.826.9

coworker*"G7I9Xmutations(6)

15

TuctalSingleG7I9X(12).complex16Gcfltinib.Erlotinib50.0%NR11.625.2

G7I9Xmutations(4)

L86IQKobayashietal19L861Q57Gefitinib.Erlotinib39.6%75.5%8.1NR

L861Q+G7I9X988.9%100%NRNR

YangandSingleL86IQ(12).complex16Afatinib56.3%NR8.217.1

coworkers14L861Qmutations(4)

KobayashiandL861Q64Gefitinib,Erlotinib39.0%77.0%NRNR

Mitsudomi10

T790MZhangctal20T7Q0M279Osimertinib71.0%NR10.1NR

YangandSingleT790M(3).Complex14Afatinib14.3%NR2.914.9

14

coworkersT790Mmutations(11)

21

YunctalDel-19orL858R+T790M9Gefitinib.22.2%NR1.9416.89

mutationsErlotinib,.cotinib

22

MokctalT7WM220Furmonertinib74.0%94.0%9.6NR

Shictal”T7WM120Almonertinib68.4%93.4%11.2NR

S768IAhneta产SingleS768I(1).complexS768I4ErlotinibPDNR3.05.0

mutations(3)

KobayashiandS768R12)12Gefltinib.Erlotinib42.0%58.0%NRNR

Mitsudomi10complexS768Imutations(18)1853.0%94.0%NRNR

YangandSingleS768I(1).complexS768I8Afatinib100.0%NR14.7NR

coworens14mulations(7)

E709XLeventakosctal25DclE7O9-T7IOinsD(5),18Gefitinib.Erlotinib50.0%72.2%6.229.3

complexE709Xmutations(13)

KobayashiandDelE7O9-T7IOinsD(4),4Gefitinib.Erlotinib25.0%50.0%NRNR

Mitsudomi10complexE709Xmutations(15)1553.0%86.7%NRNR

Abbreviations:ORR.objectiveresponserate;DCR.diseasecontrolrate:PFS.progresston-frcesunival;OS.overallsurvival：NR.notreported;PD.progressive

disease;mPFS.medianPFS;mOS:medianOS;NSCLC.nonsmall-cclllungcancer.

表1.EGFR少见突变NSCLC患、者临床结局

Lee等人的临床前研究表明，三代EGFR-TKI奥希替尼对外显子20插

入突变细胞和EGFR野生型细胞（包括H773insH突变）具有很强的

杀伤作用。随后，Fang等人的临床研究首次证实，奥希替尼在外显子

20插入突变的晚期NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性（mPFS:

6.2个月）。可以得出结论，外显子20插入突变的患者可能从三代TKI

奥希替尼治疗中获益较多，但需要更多的胸床试验来验证。

对于EGFRex20ins突变，不同剂量的同一种药物会产生不同的临床

效果。研究表明，TKI治疗EGFRex20ins突变具有剂量依赖性。在一

项小型II期研究中，对EGFRex20ins突变的患者予以奥希替尼160

mg/d,结果显示ORR为24%,PFS为9.6个月。提示高剂量三代

EGFR-TKI可能对外显子20插入突变有效。除奥希替尼外，有临床前

研究探索了其他几种抑制外显子20插入突变的药物。TAK-788（莫

博赛替尼）是一种不可逆抑制剂，可选择性靶向外显子20插入突变。

基于I/H期临床试验的结果，美国FDA授予TAK-788突破性药物资

格，用于治疗EGFRex20ins转移性NSCLC患者。2020年美国癌症

研究协会在线会议上报告了试验结果,在28例可评估的EGFR

ex20ins突变患者中,TAK-788（160mg/d）治疗的客观缓解率（ORR）

为43%,mPFS为7.3个月,安全性可控。CLN-081（TAS6417）是

一种新型EGFR抑制剂（EGFRi）。插入外显子20的突变激酶的ATP

结合位点与C797不可逆地结合。体外游离激酶分析表明，与野生型

EGFR相比，TAS6417对D770N771具有选择性。在表达人EGFR的

Ba/F3细胞系细胞活力测定中,CLN-081对不同EGFRex20ins的抑

制作用强于对野生型EGFR的抑制作用提示耐受性良好。在体外EGFR

ex20ins突变细胞试验中,其IC50仅略小于波齐替尼，但其选择性指

数远高于其他TKI,提示其选择性高于波齐替尼。

NSCLC中不同的外显子20插入突变亚型具有显著异质性，药物敏感

性差异较大。目前，三代TKI具有明显优势。

G719X

在NSCLC少见EGFR突变中,G719X突变（包括G719S、G719A、

G719C和G719D）是仅次于外显子20插入突变的较常见突变之一，

约占NSCLC所有EGFR突变的1.53%,少见突变的13.78%。G719X

突变可以作为独立的EGFR突变发生，也可以与其他点突变（如S768I

或L819Q）共存。G719是位于N叶的磷酸结合〃P环”，通过拱起三

磷酸部分参与ATP配位。

Shan等人预测，G719S突变引起的结构改变也可增加EGFR二聚化

并使其活化，类似于经典L858R突变。Yun等人表明，719处的任何

非甘氨酸残基都会削弱使aC-螺旋保持非活性构象的疏水相互作用，

从而导致激酶活性增加10倍。

G719X突变对二代EGFR-TKI高度敏感。Kobayashi等人的临床前研

究显示体外表达G719A突变的Ba/F3细胞对二代EGFR-TKI的敏感

性高于一代EGFR-TKI。他们发现G719A对吉非替尼、厄洛替尼和奥

希替尼的敏感性低于表达Ex19Del的细胞，但对二代EGFR-TKI阿法

替尼和奈拉替尼敏感,IC50值分别为0.9和1.1nM。临床研究结果显

示,一代TKI对G719X突变NSCLC患者有效，但疗效略低于经典突

变（ORR:14%-53.3%zmPFS:5.98・11.6个月，中位OS:16.4-25.2

个月）。在G719X突变NSCLC患者中,二代TKI治疗的总体有效率

为75%和77.8%,mPFS为12.1-13.8个月为位OS为26.9个月（表

1）o对来自LUX-Lung2、Lung3和Lung6试验的32例患者进行

事后分析，发现阿法替尼对少见EGFR突变（G719X、S786I.L861Q）

具有临床疗效。在8例携带单个G719X突变和6例携带复合G719X

突变的患者中，阿法替尼治疗的RR为77.8%,PFS为13.8个月，基

于此，2018年FDA扩大了阿法替尼适应症，批准用于G719X突变的

NSCLC患者。因此，推荐将二代EGFR-TKI作为G719X突变晚期

NSCLC患者的治疗首选。

L861Q

L861Q位于EGFR活化环,约占NSCLC所有EGFR突变的3%,少见

EGFR突变的9.88%。L861Q通过在aC螺旋的C端附近形成新的H

键来稳定活性aC-螺旋的构象，并通过EGFR磷酸化改变L861Q对药

物的敏感性。

L861Q突变对二代EGFR-TKI高度敏感对奥希替尼较为敏感，861Q

Ba/F3临床前模型显示，L861Q突变对一代EGFR-TKI的敏感性低于

L858R。Chiu等人观察到一代EGFR-TKI治疗的ORR为40%,提示

L861Q/S768I/G719X点突变对一代EGFR-TKI的敏感性中等这一发

现支持临床前研究结果。在LUX-LUNG试3佥中，12例L861Q点突变

患者、3例L861Q/G719X突变患者、1例L861Q/Ex19Del复合突变

患者,经阿法替尼治疗，RR为56%,PFS为8.2个月。这些数据支持

L861Q突变对阿法替尼敏感的临床前证据，并导致FDA批准阿法替尼

用于治疗L861Q突变阳性NSCLCe奥希替尼II期临床试验报告，77.8%

的L861Q突变（nyst9）患者部分缓解（表1）。这些数据表明，L861Q

突变对三代EGFRi敏感，对于L861Q突变患者，奥希替尼可能为有效

的治疗选择。目前仍认为，L861Q突变患者首选二代TKI阿法替尼，

能带来较多获益。

T790M

Yun等人发现，T790M突变可以通过改变激酶区ATP结合口袋的晶

体结构和增加TKI的亲和力，阻断ATP与激酶区域的结合，从而产生

耐药性。T790M突变对一/二代EGFR-TKI的敏感性较低。一些研究

表明，T790M突变患者经一/二代EGFR-TKI治疗，mPFS为1.4-2.9

个月，中位OS为14.9-16.89个月。即使与敏感突变共存复合T790M

突变对一/二代TKI也不敏感。T790M突变是一/二代EGFR-TKI获得

性耐药机制中最常见的突变类型。一些研究使用了液体活检，发现在

一/二代TKI获得性耐药患者中，T790M在多药耐药突变中最常见，

其耐药机制可能与不同的甲基化改变有关。大约50%的TKI获得性耐

药患者存在继发性T790M突变。

随着三代TKI的出现继发性T790M突变的患者具有更好的生存结局。

Mok等人的III期研究比较了奥希替尼和传统化疗在T790M耐药突变

NSCLC患者中的疗效。结果显示，奥希替尼组明显优于传统化疗组

（ORR:71%vs31%,mPFS:10.1个月vs4.4个月），且中枢神

经系统（CNS）转移患者奥希替尼疗效更好。虽然已经证实奥希替尼

对T790M突变较为有效，但经过一段时间的治疗后，会再次表现出耐

药性，因此奥希替尼耐药后的后续治疗仍有待进一步研究。奥希替尼

也是国内首个获批用于一/二代TKI获得性耐药的T790M突变的局部

晚期或转移性NSCLC的药物。然而仍然无法确定奥希替尼对T790M

的绝对疗效，需要进一步观察。

此外，临床前研究表明，伏美替尼及其活性代谢物AST5902具有优异

的抗肿瘤活性和选择性。一项I期剂量递增研究和一项I/II期剂量扩展

研究表明，伏美替尼对EGFRT790M突变的晚期NSCLC患者具有临

床疗效。一项Hb期研究报告，23例EGFRT790M突变的晚期NSCLC

患者（包括CNS转移）经伏美替尼治疗，PFS为9.6个月，客观缓解

率为74%,疾病控制率（DCR）为94%。对2项II期研究（AURA

扩展研究和AURA2研究）和AURA3研究进行的分析显示，奥希替尼

治疗的客观缓解率分别为66%和71%疾病控制率分别为91%和93%

（表1）。一项阿美替尼治疗亚洲患者的H期研究显示，客观缓解率

和DCR分别为68.4%和93.4%。基于伏美替尼治疗T790M患者的优

秀数据，正在进行一项III期研究（NCT03787992）评估伏美替尼一

线治疗。这些数据提示，对于一/二代EGFRTKI治疗耐药的EGFR

T790M突变的晚期NSCLC患者,可推荐伏美替尼治疗。

S768I

除了外显子20插入突变外，点突变S768I也发生于EGFR基因外显子

20编码oC螺旋的区域。据报道67681突变占所有EGFR突变的0.6%

至1%,占少见突变的6.39%。S768I通过改善oC螺旋和相邻阳链之

间的疏水堆积来稳定活性aC-in的构象。

S768I对二代EGFR-TKI敏感性较高，类似于L858R,但S768I对一

代和三代EGFR-TKI耐药。Leventakos等人表明，S768I突变对一代

EGFR-TKI的敏感性差异很大（PFS:3-20个月，OS:5-51个月）。

Banno等人的研究显示，与L858R突变相比，表达EGFRS768I的

Ba/F3细胞对一代和三代EGFR-TKI的敏感性较低，但对二代

EGFR-TKI阿法替尼的敏感性较高。对LUX-Lung2、Lung3和Lung

6试验进行的事后分析显示，8例接受二代EGFR-TKI阿法替尼治疗的

S768I突变NSCLC患者，ORR为100%,mPFS为14.7个月，FDA

因此批准阿法替尼用于治疗EGFRS768I突变的NSCLC患者（表1）。

E709X

E709X点突变占所有EGFR突变的不到0.5%。由于检测技术的局限性，

E709X突变的检出率较低,此外，E709X突变常与其他突变共存，因

此很少有E709X突变TKI疗效相关系统研究。Wu等人的研究表明,

E709X突变对一代TKI敏感但敏感性略低于经典EGFR突变ORR:

50.0%vs74.1%）o虽然没有大样本临床试验证明二代TKI对E709X

的疗效，但Heigener等人发现，10例经治G719X突变患者治疗失

败时间为2.6个月，而4例E709X突变患者为12.2个月提示E709X

突变可能对二代TKI阿法替尼更敏感(表1)。现在的问题是，E709X

突变患者不同EGFR-TKI治疗获益是否相同，这需要通过大型临床试

验进一步验证。

复合突变

复合突变是指在NSCLC患者的肿瘤细胞中，同时检出N2种EGFR突

变，约占所有EGFR突变的2.75%至14%。EGFR复合突变大致可分

为3类：双经典突变，经典突变与少见突变共存，不同少见突变共存。

临床上，大多数少见突变以复合突变的形式存在。复合突变患者对TKI

的敏感性非常不同，但都较低。Xu等人表明，与经典突变+T790M突

变的患者相比，经典突变+其他少见突变的患者对TKI的敏感性较高

(ORR:55.6%vs22.2%),双经典突变对TKI的敏感性是所有复合

突变中最好的(ORR:71.4%)。研究证实,经EGFR-TKI治疗后，

经典突变和少见突变共存的患者预后优于仅少见突变患者。因此，从

整体上看，3类复合突变对EGFR-TKI的敏感性由高到低依次为：双

经典突变、少见突变+经典突变和仅少见突变。Chiu等人报道了19

例含有G719X突变的复合突变(G719X+L861Q,G719X+S768I)

患者。复合突变患者的ORR为88.9%。同时，值得注意的是，复合突

变患者的PFS显著长于单个突变患者(11.5个月vs6.3个月，

PrunO.01)。少见突变+少见突变的mPFS为5.1个月，而单个少见

突变的最短mPFS分别为1.3个月和2.6个月。这些数据表明，复合

突变对EGFR-TKI的敏感性高于单个少见突变，但机制尚不清楚，需

要更多的临床研究。

EGFR激酶结构域重复突变

Wang等人发现EGFR激酶结构域重复（KDD）突变在NSCLC中的

发生率为0.12%,占EGFR突变的0.24%,包括外显子18-25典型重

排和少见重排，如外显子14-26和17-25重复。2015年，Gallant

等人报道了一名33岁的晚期肺腺癌男性患者，对肿瘤穿刺标本进行

NGS检测，发现EGFR外显子18-25区域连续重复，没有其他EGFR

突变。患者在一线化疗联合抗血管生成治疗后，二线接受了阿法替尼

靶向治疗，达到部分缓解，治疗7个月后疾病进展。进展后组织样本

NGS检测显示，KDD拷贝数高于用药前。同时，结果表明，EGFR-KDD

是致癌因子,因为抑制EGFR-KDD可以抑制EGFR磷酸化、EGFR酪

氨酸激酶活性和下游信号转导。厄洛替尼、阿法替尼和AZD9291可

以抑制EG