抗菌药临床应用思路与制定科学的抗菌方案

抗菌药临床应用思路与制定科学的抗菌方案

传染病科华山医院张永信抗生素研究所树立正确的抗感染思路

菌.药.人.＊尽早确定致病原

规范留取标本培养病原测定药敏结合临床评价

依据临床特点判断病原

参考经验疗法＊针对致病原制定较理想的抗菌方案对抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高患者安全＊科学的给药方案

剂量途径次数疗程联合用药“理想”抗菌方案抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高对患者安全1.抗菌药最突出的特点＊独特的抗菌特点

耐药革兰阳性菌万古、去甲万古霉素替考拉宁夫西地酸利福平磷霉素二甲胺四利奈唑胺产ESBLG(--)菌碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素

耐庆大G(--)菌异帕米星、阿米卡星、奈替米星嗜麦芽窄食单胞菌特美汀、舒普深、氟喹诺酮类＊感染部位药物浓度高＊安全不规范应用抗菌药危害浪费卫生资源影响疗效增加不良反应发生加快细菌耐药性产生2010年中国CHINET细菌耐药监测主要地区14所教学医院收集47850株KB法药敏，CLSI2009版判断结果G＋

28.4%,G-71.6%朱德妹等,中国感染与化疗杂志11:321,2010感染变化G-(71.6%)

肠杆菌科耐药产ESBLs增加葡萄糖非发酵菌耐药增加

(绿脓、不动、产碱…)G＋(28.4％)耐药葡(MRSAMRSE)，PISP,肠球菌混合感染多真菌增加

MRSA葡萄球菌感染的药物选择 首选 可选不产酶 青G红、林可、一代头孢产酶 耐酶青红、一代头孢、万古耐甲氧西林 万古

替考拉宁、夫西地酸(MRSA,MRSE)去甲万古

SMZ-TMP、利奈唑胺 利福平、磷、二甲四VRS

利奈唑胺主要抗G+菌药物比较

万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G+菌作用强相似相似，对对MRSA更强凝固酶（-）对其他稍差葡稍差耐药少

少已出现单用，易产生入CSF可透过

可透过少少T1/2（h）664714毒性耳肾相似、红低、局部痛低微,肝毒人综合症TDM必要时必要时

不需不需给药途径ⅤⅤⅤ.IM.Ⅴ.PO.外用万古霉素临床应用

中国专家共识(2011版)纯度从52年前的70%左右↗60年代75%↗95%常规剂量15-20mg/kg,引起肾损少见.耳毒性罕见(血药浓度﹥80mg/L).故单药治疗不推荐TDM静滴1g,速率﹥1h,一般不会发生组胺释放所致的红人综舍征肾功能正常,金葡菌敏感者:1gq12h,AUC/MIC≧400严重感染:首剂25-30mg/Kg,单剂量﹥1g,速率≧1.5h金葡菌MIC≧2mg/L:联合用药万古霉素临床应用

中国专家共识(2011版)肾功能不全者万古用药方案轻度不全(Cr清除率20-50)0.5gq12-24h中轻度不全(Cr清除率10-19)0.5gq24-48h重度不全(Cr清除率﹤

10)0.5gq48-96h利奈唑胺

Linezolid噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂主要对MSS、MRS、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用作用于核糖体50S亚基，浓度依赖性口服全吸收主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染可用于MRS危重感染，遵照适应证产ESBLs菌大问题中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻200856.2%,43.6%200956.5%,41.4%201056.2%,43.6%导致问题的原因是大量使用对β-内酰胺酶不稳定的头孢类E.coli/ELBLsESBLS感染的用药*

碳青霉烯类*酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦）*头霉素类*三、四代头孢的选用看药敏非发酵菌是医院感染重要病菌570265025152508948055515710193959725116062518440.1%33.60%33.70%32.20%28.60%30%28%23%23.60%25.60%25.10%5%10%15%20%25%30%35%40%19911992199319941995199619971998199920002008146116321215117113691661202830283273390510319革兰阴性杆菌(株数)非发酵菌(株数)汪复，等.中国抗感染化疗杂志.非发酵菌的耐药率绿脓不动伯克霍尔德嗜麦芽哌拉/三唑替卡/克拉阿米卡星环丙SMZ/TMP23.941.215.322.4

－64.6

－51.768.3

－

22.1

－－－

27.6

－

－－

－

11.2

非发酵菌的耐药率绿脓不动伯克霍尔德嗜麦芽吡肟他定哌酮氨苄/舒哌酮/舒30.819.321.629.5—17.957.164.164.2

－－30.7

－－

21.8

－

－－－

－－－

－

13.8

亚胺培南泛耐药菌株近年来，在国内某些大的教学医院出现了对常用抗菌药都耐药的菌株，称为泛耐药菌（PDR）主要为绿脓假单胞菌、鲍曼不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌和肺炎克雷伯菌,约占同类菌中的1.7～21.4％。大肠杆菌、阴沟肠杆菌中也出现PDR有的定义为：对第三、四代头孢、β－内酰胺酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷五类抗菌药仅剩一类呈敏感的菌株称为MDR对上述五类抗菌药物全部耐药的称为PDR对所有抗菌药物包括多粘菌素都耐药的则称为极耐药菌株（XDR）

PDR一旦引起严重感染，有效的抗菌药仅有多粘菌素、替加环素或采用药敏呈耐药的抗菌药以联合用药提高抗菌效果的办法治疗：酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类、阿米卡星、利福平、磷霉素、环丙沙星某些由PDR所致感染的预后并不差，而某些病例的预后不佳，已成为临床治疗上的难题碳青霉烯类临床重大价值亚胺培南美罗培南肠杆菌科（12637株）非发酵菌（9644株）99.456.099.359.0汪复等,2007中国CHINET细菌耐药性监测中国感染化疗杂志8（5）：325，2008碳青霉烯类

亚胺培南美罗培南帕尼培南

泰能

Meropenem

克倍宁

Imipenem

比阿培南Panipene

Biapenem

G++++~++++~+++

肠杆菌科

+++++++++~++++

绿脓杆菌

++~++++++++

厌氧菌

+++++++++

对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性

++

+

+碳青霉素类主要适应证

产ESBLs多重耐药菌严重感染需氧菌与厌氧菌的混合感染，腹腔、盆腔感染等不明致病菌所致的免疫缺陷者严重感染、院内感染铜绿假单胞/亚胺培南耐药酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独特的抗菌作用酶抑制剂灭活

-内酰胺酶酶抑制剂

头孢或青头孢或青到达青霉素结合蛋白头孢或青可能被

-内酰胺酶降解

优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科++++++～++++++++～+++绿脓、沙雷

++～+++

+++

++～+++不动杆菌

肠球菌++++++～+++

+++嗜麦芽窄食单胞菌

+++

+++中枢感染

+

+氨苄西林

阿莫西林

替卡西林头孢哌酮哌拉西林

舒巴坦克拉维酸克拉维酸

舒巴坦

三唑巴坦酶抑制剂复合剂适应证1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+与G－，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染实例点评1

男性78岁。因“反复心前区发作性闷痛二年，进行性加重”而入院。患者有高血压病史20年，2型糖尿病史10余年，均予药物治疗，但用药不规则，血压、血糖控制不理想。4年前，患者因心悸、晕厥就诊，经EKG、Holter检查诊断为“病窦综合征”，予安装起博器。术后随访起博器工作正常。近2年来，患者出现反复心前区发作性闷痛，并进行性加重，由开始时每月1～2次，每次持续几秒，到每周1～2次，每次持续数分钟，并伴冷汗，偶有濒死感。含服麝香保心丸、硝酸甘油疼痛能缓解。多次心电图检查示：V1～5ST段压低2～3mm。虽予静滴消心痛、丹参、低分子右旋糖酐治疗，发作仍较频繁，且出现活动后气急

病例介绍冠脉造影显示左冠状动脉主干及左旋支弥漫性狭窄，最严重部位狭窄面积超过90％。心内科会同心外科会诊，认为患者除不稳定心绞痛外，还出现心功能不全的症状，冠脉造影显示的冠脉左主干、左旋支弥漫性狭窄，属严重病变，药物治疗难奏效，放置支架效果也不理想，考虑冠状动脉搭桥手术治疗一周后，患者施行冠脉搭桥术，手术顺利。术后初期，患者自觉心前区闷痛已消失，一般情况逐日好转，能与他人自由交谈，无气急，并开始进软食。然而，患者术后一直有发热，前3天体温38～38.5˚C，第4天起升至39˚C，伴畏寒，第5、6天达39.5˚C，一天出现短暂寒战2～3次。因发现胸部切口数针缝线处红肿，挤压后有少量脓性分泌物溢出，考虑切口有感染，先后静脉投用头孢他啶3gbid，环丙沙星0.3bid，阿米卡星0.3bid，用药都在3天以上，体温不见下降。体检：T39.7˚C，心率75次/分，呼吸24次/分，血压172/100mmhg。软弱，全身皮肤粗糙，无皮疹、瘀点。胸部皮肤切口缝线已间断拆线，局部见少量黄脓，粘稠。心尖搏动弥漫，心界未叩，心律齐，心尖区收缩期杂音2级。两肺未闻及啰音。腹壁紧张，无压痛，肝、脾扪诊不满意。左下肢取大隐静脉处切口已基本愈合，两下肢无浮肿。血常规：WBC：19800/mm3，中性90％，有中毒颗粒。尿常规：蛋白（+）。粪常规（-）。肝、肾功能正常。已送切口脓液培养和血培养，尚未获结果。心脏超声波检查：心包及胸腔无积液。胸片（-）。病例特点（1）老年男性，有高血压、冠心病、糖尿病病史（2）在择期清洁手术后出现持续高热，无呼吸系统、泌尿系统、中枢神经系统等系统感染征象，无周围循环衰竭、休克表现（3）切口感染（4）周围血象示白细胞总数和中性粒细胞比例明显增高，粒细胞内有中毒颗粒（5）投用多种主要针对革兰阴性杆菌的抗菌药未奏效。教训

对于老年患者，尤其是免疫缺陷患者的大手术，既便为清洁手术，仍应高度重视术后感染等严重后果。一旦发生难以用切口感染解释的严重感染表现，除了肺炎、留置导尿后的泌尿系统感染，勿忘血源感染，应及时重复送血培养。结合该病例的实际情况，革兰阳性菌MRSA、MRSE感染的可能性大，故及时选用万古霉素是疗效最为可靠的方案为保证疗效，剂量需足，必要时可作血药浓度监测，既保证达有效血药浓度维持疗效，又避免血药浓度过高产生毒副作用。联合使用利福平、磷霉素或氟喹诺酮类抗菌药物也应尽早考虑。对于肾功能不全、难以承受万古霉素或去甲万古霉素的病例，可考虑选用替考拉宁或夫西地酸，联合上述其他抗菌药物教训对于发生MRSA、MRSE感染比例较高的病房，在施行心血管、骨关节等大型手术或整形手术时，不妨临手术前1小时选用万古霉素或去甲万古霉素一剂作为术后感染的预防用药实例点评2

患者，男，73岁。因反复头晕14小时，伴意识障碍3小时于4月25日23：00来院就诊。查体：嗜睡状态，呼吸尚平，呼之能睁眼，失语。体温36.8C，HR80次/分，Bp130/80mmHg。右侧鼻唇沟变浅，伸舌不配合。颈软，无强直,颈静脉无充盈。胸廓无畸形,双肺呼吸音粗，未及明显干湿啰音。心律绝对不齐，未及异常病理性杂音。腹软，无压痛，肝睥肋下未及肿大。双下肢不肿，四肢肌力检查不配合（左侧肢体可及自主活动，右侧肢体肌力无自主活动），右侧肢体肌张力稍高，右侧巴氏征阳性。既往患者有冠心病（缺血性心肌病型）、房颤、高血压病3级（极高危险组）、2型糖尿病、慢性肾功能不全（代偿期）、慢支史病例介绍实验室检查：尿素氮13.4mmol/L，肌酐126umol/L；入院后即刻行头颅CT：双侧基底节区数枚腔隙性脑梗塞，老年性脑改变；2天后（4/27）复查：左侧丘脑及内囊后肢脑梗塞，为新出现病灶，双侧基底节区数枚腔隙性脑梗塞，老年性脑改变；4/27胸片:两肺慢支改变,心影增大。入院诊断：脑梗塞；冠心病（缺血性心肌病型），房颤；高血压病3级，极高危险组；2型糖尿病；慢性肾功能不全（代偿期）；慢支,急性发作期。病例介绍诊疗经过：入院后即予以告病危，加强各项监护（包括生命体征、心电监护、出入量及血糖、血电解质、酸碱平衡、肾功能等血生化监测），并予以各项积极抢救治疗（活血化瘀、抗凝、抗血小板聚集、营养脑细胞、抑制脑水肿、改善微循环、稳定斑块、营养支持等）。患者于4月26日起出现昏迷、咳嗽咯痰、无自主排痰能力伴发热（T38.4℃），予以抗感染（美罗培南0.5q8h）、加强护理、定时负压吸引器吸痰。4月27日夜间咳嗽咯痰加重、张口呼吸、体温上升至39.2℃。4月28日凌晨加用磷霉素。当日患者咳嗽咯痰气急有好转、热退、神志转为嗜睡状态。5月2日因病情平稳而停用美罗培南和磷霉素，改头孢他定多重耐药鲍氏不动杆菌肺炎

5月6日起患者又出现咳嗽咯痰加重伴气急、发热（T38.6℃），之后多次痰培养见鲍氏不动杆菌：

5/8鲍氏不动杆菌对亚胺培南、美罗培南敏感，对头孢哌酮－舒巴坦、环丙沙星等皆耐药）MDR；

5/10鲍氏不动杆菌对亚胺培南、头孢哌酮－舒巴坦敏感，对美罗培南中敏，环丙沙星等耐药）；

5/13鲍氏不动杆菌对头孢哌酮－舒巴坦中敏，对亚胺培南、美罗培南、环丙沙星等耐药）；

5/17鲍氏不动杆菌对头孢哌酮－舒巴坦中敏，余皆耐药）。

5月6日停头孢他定、改用美罗培南0.5q8h静滴，但疗效不佳。5/15血常规示血WBC13.6×1012/L

、N91.2%，当日停美罗培南、改为头孢哌酮－舒巴坦3.0q12h静滴，症状仍无明显好转，并出现意识障碍加重呈浅－深昏迷状态，张口呼吸、高热39.4℃。5/18血气分析示2型呼吸衰竭（PO250mmHg,PCO253mmHg）,予以持续无创呼吸机辅助呼吸，并加用静滴环丙沙星0.3qd抗感染，次日起患者病情明显好转，咳嗽、咯痰、气急、发热、意识障碍好转，血气分析示呼吸衰竭纠正，血常规渐趋于正常，痰培养示多重耐药鲍氏不动杆菌转阴。鲍曼不动杆菌所致感染

鲍曼不动杆菌是有危险因素患者发生严重感染的常见院内致病菌，属非发酵革兰阴性杆菌，多为多重耐药菌，甚至为泛耐药菌。据国内文献报道，泛耐药鲍曼不动杆菌所致感染最多见于肺部，其次有泌尿系，伤口，胆道、胸腔、腹腔等处。大多患者有高龄、住院时间长、或合并多种基础疾病（脑血管、肺部疾患、糖尿病、恶性肿瘤等）、器官衰竭、机械通气、气管切开、中心静脉置管、血透等除了必要的外科处理、引流、基础疾病治疗，及时拔管等措施外，可根据药敏选用有效的抗菌药物有头孢哌酮/舒巴坦＋米诺环素，其次选亚胺培南等碳青霉烯类或加阿米卡星、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦＋左氧氟沙星等。也可以抗铜绿假单胞菌青霉素或抗铜绿假单胞菌第三、四代头孢菌素＋抗铜绿假单胞菌氨基糖苷类，氟喹诺酮类＋氨基糖苷类，多粘菌素B或E，亚胺培南＋多粘菌素＋利福平，美罗培南±舒巴坦国外还有选用替加环素泛耐药菌株所致感染

近年来，在国内某些大城市的教学医院出现了一些对常用抗菌药都耐药的菌株，被称为泛耐药菌（PDR），主要为绿脓假单胞菌、鲍曼不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌和肺炎克雷伯菌。这些菌株约占同类菌中的0.3～5％，一旦引起严重感染，有效的抗菌药仅有多粘菌素，或采用药敏呈耐药的抗菌药以联合用药提高抗菌效果的办法治疗，某些由PDR所致感染的预后并不差，而某些病例的预后不佳，已成为临床治疗上的难题全世界对PDR等概念至今尚无统一的定义。通常将对二大类抗菌药物均耐药的菌株称为多重耐药菌（MDR）。有的专家则定义为：对第三、四代头孢、β－内酰胺酶抑制剂的复合剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类五类抗菌药物仅剩一类呈敏感的菌株称为MDR;而对上述五类抗菌药物全部耐药的称为PDR。对所有抗菌药物包括多粘菌素都耐药的则称为极耐药菌株（XDR）。这些耐药菌的出现再次为我们敲起了警钟，滥用抗菌药的恶果必定是面临感染而无有效药可用

PDR一旦引起严重感染，有效的抗菌药仅有多粘菌素、替加环素,或采用药敏呈耐药的抗菌药以联合用药提高抗菌效果的办法治疗：酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类、阿米卡星、利福平、氟喹诺酮类某些由PDR所致感染的预后并不差，而某些病例的预后不佳，已成为临床治疗上的难题用药方案案例介绍3患者，男，72岁。因中上腹剧痛、恶心、呕吐伴发热半天来院急诊。既往无消化性溃疡及胆囊炎史，无类似发作史。查体：体温38.2℃，神清、神萎。心、肺（－）。腹肌紧张，中上腹压痛明显，反跳痛（±），移动性浊音（－），肾区叩痛（－）。血常规：白细胞13000/mm3，中性粒细胞84％。尿常规（－），血淀粉酶明显增高，腹部B超显示胰腺明显肿大，未见腹水。诊断为急性胰腺炎急性胰腺炎胰腺脓肿予禁食、胃肠减压；解痉止痛；静滴胰酶抑制剂；头孢噻肟抗感染；维持水、电解质平衡等综合治疗后腹痛等症状似见缓解，无明显恶心、呕吐，但体温未见明显下降。病程2周时患者又出现高热伴腹痛，疼痛呈持续性。查血常规：白细胞增高至18000~22000/mm3，中性粒细胞高达90%以上。B超显示“胰腺脓肿”，双肾未见明显异常。先后二次手术，予胰腺脓肿切开并引流，并选用头孢他定2gbid及阿米卡星0.3bid静滴抗感染未见奏效。患者高热39℃-40℃不退，神态萎靡，腹腔引流液呈脓性，量多、达百毫升，且恶臭、并出现手足湿冷、血压下降。血中白细胞居高不降，血肌酐：115μmol/L，尿素氮：7.0mmol/L，肝功能基本正常，腹腔引流重复培养见阴沟肠杆菌，对青霉素类、头孢菌素类（包括头孢他定、头孢噻肟、头孢曲松等）、氨曲南、庆大霉素、阿米卡星、氯霉素等多种抗菌药耐药，仅对环丙沙星中度敏感，亚胺培南高敏。血培养（—）阴沟杆菌为主的严重腹腔感染阴沟杆菌对多种三代头孢菌素及氨曲南耐药，故为产ESBL菌株脓液具恶臭的特点，加上在腹腔消化系统，应想到有厌氧菌参与的混合感染通常选碳青霉烯类、β－内酰胺酶复合制剂和头霉素为选用药急性胰腺炎胰腺脓肿根据临床表现特点,用抗菌药后感染加重并出现休克,为产ESBLs阴沟肠杆菌合并厌氧菌感染即予补充血容量，保持有效循环及水、电解质平衡，并改用亚胺培南1gq8h静滴抗感染，体温稍见下降，血压恢复正常用药第三天患者病情明显缓解,约2周后稳定主要抗G+菌药物比较

万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G+菌作用强相似相似，对对MRSA更强凝固酶（-）对其他稍差葡稍差耐药少

少已出现单用，易产生入CSF可透过

可透过少少T1/2（h）664714毒性耳肾相似、红低、局部痛低微人综合症TDM必要时必要时

不需不需给药途径ⅤⅤⅤ.IM.Ⅴ.PO.外用利奈唑胺

Linezolid噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂主要对MSS、MRS、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用作用于核糖体50S亚基，浓度依赖性口服全吸收主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染也可用于万古敏感的MRS、肠球菌属危重感染病例介绍4患者，女性，22岁。因“反复发热1月”入院。患者无风湿、心脏病史。于1月前出现发热，体温38℃左右，伴畏寒，不伴咳嗽、咽痛、皮疹等，发热时感全身酸痛不适。发热次日至当地医院查WBC11.8×109/L，N85.6%，予静滴青霉素、阿莫西林/克拉维酸，治疗两天无效，体温上升至39.5℃，遂予静滴头孢唑啉等治疗三天，体温降至正常。停药三天后再次发热，达38.5℃并伴有腹痛，呕吐等，当地医院拟“发热待查、腹痛待查”收入院。予静滴头孢唑啉、克林霉素、奈替米星等三天后体温正常，观察一天后出院。三日后，患者再次高热达39.2℃急诊予阿奇霉素、利巴韦林等无明显好转。遂转至某中医院，予头孢曲松钠、甲硝唑、鱼腥草静滴七天，体温正常。两天后再次发热，予左氧氟沙星、鱼腥草、甲硝唑静滴三天后左氧氟沙星单药口服2天，体温平稳，为进一步明确诊断收入院。反复询问病史，患者回忆在发热前5天手腕部皮肤曾搔破。体格检查T36.8℃，P84次/分,R20次/分,BP110/70mmHg。神清,精神可。皮肤巩膜无黄染,未见出血点及皮疹。未扪及肿大浅表淋巴结。双肺呼吸音清,无干湿啰音。心律齐,主动脉瓣第二听诊区，心尖区闻及吹风样3-4/6级收缩期杂音。腹平软,全腹无压痛,Morphy’征阴性，肝区无叩痛，肝脾肋下未及,肠鸣音可。双肾区无扣痛。双下肢无浮肿。病理征未引出检查血常规:白细胞、中性粒细胞、红细胞均在正常范围内肝肾功能、电解质正常小便常规：RBC1748.9/µL,WBC31.6/µL。ESR:12mm/hr心电图、胸片均正常病例特点年轻女性发热前有皮肤破损史反复发热≥38℃，发热前有畏寒，用药前周围血象白细胞总数和中性粒细胞比例升高除用青霉素类外多种抗菌药物有效体格检查可闻到病理性心脏杂音心超证实有赘生物附着两次分别留取的血培养标本中持续有MRSA存在治疗根据病史、体检考虑诊断为感染性心内膜炎为明确致病原，停用口服左氧氟沙星，在24小时内抽血培养3次患者于次日再次发热达40.1℃.根据外院使用头孢及左氧氟沙星均有效，予用头孢唑啉2.0vgttbid+左氧氟沙星0.3vgttbid联合治疗，治疗前再次予以血培养1次。当日下午心超证实临床诊断：二尖瓣后叶脱垂，瓣尖部分连枷，赘生物附着，伴中度二尖瓣返流。应用抗菌治疗1天后，体温渐降至正常。用药4日后，血培养结果：前2次均阴性，后2次均为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。临床根据这一结果，改为去甲万古霉素0.8g

vgttbid联合磷霉素8gvgttbid。疗效呈现，体温下降，血wbc↓心脏杂音减弱…血培养转阴分析临床用药疗效和药敏试验的结果似乎并不吻合，这一矛盾可以用异质性耐药来解释异质性耐药即在体外的药敏试验中，发现细菌的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药，这部分耐药亚群可以导致临床应用抗生素的失败细菌的异质性耐药大多出现于长期应用某一种药物的患者体内，在长期的药物选择性压力作用下，细菌的基因或染色体发生变异，从而导致表型的变化。因而虽然临床在药物敏感试验结果出来前的用药似乎有效，但考虑到异质性耐药的因素，就及时调整选用对MRSA具确切杀菌作用的抗菌药2.感染部位达有效浓度严重感染药物难以达到部位的感染感染部位药物浓度足够高骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；

庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠

抗菌药在CSF中的浓度

脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时

CSF中浓度难测

CSF浓度>MICCSF浓度≧MICCSF浓度≦MIC

氯青链苄星青

SD氨苄庆大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘

INH噻肟（>0.8/d）伊曲康唑

利福平呋新两性B

乙胺丁醇西丁

乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南

5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙伏立康唑培氟阿米卡星万古磷霉素病例介绍5女，29岁，因“发热伴头痛12天，神志不清4天”于2月4日入院。患者于12天前出现凌晨起发热，最高体温可达40.0℃，伴有头痛，咳嗽，咳少量白色粘液痰，热退后头痛可缓解.无胸闷气急，无恶心、呕吐，于当地医院就诊，拟上呼吸道感染，予头孢、青霉素抗感染治疗近10天，症状无明显缓解.5天前至市六医院住院治疗，查血常规：WBC

8.4×10^9/L，N

80％。予青霉素、头孢曲松抗感染治疗，甘露醇降低颅内压，2月1日患者头痛加剧，查CSF常规：WBC

180×10^6/L,多核

55％，蛋白

1.71g/l，糖

1.61mmol/l，氯

115mmol/l，涂片抗酸杆菌未检出，OT试验（－）。考虑结核性脑膜炎可能，给予抗结核治疗，2.2患者出现神志不清，呼之不应，予调整抗感染药物加强抗感染治疗（具体不详），2.3胸部X线提示：两肺粟粒性肺结核可能大。2.4请呼吸科会诊，考虑“血行播散性肺结核、结核性脑膜炎”可能大，逐转入我院患者既往体质一般。否认肝炎、结核、伤寒病史。否认高血压、糖尿病病史，患者目前为孕

30

4/7周，G2P0。患者未到过疫区及牧区。无血吸虫疫水接触史。无结核病接触史。无其他异嗜物和麻醉毒品摄入史，无重大精神创伤史。否认家属结核病史，否认其他家族性遗传疾病史

既往史查体T37℃P108次/分R15次/分BP110

/

70

mmHg。发育正常，营养一般，神志欠清，烦躁，能简单对答，自主体位，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染、无瘀点瘀斑、无皮疹。全身浅表淋巴结不肿大。头颅五官正常，巩膜无黄染，结膜无充血，角膜透明，双瞳孔等大等圆，对光反射迟钝。外耳道无脓性分泌物，听力正常。口唇无发绀，伸舌居中，咽无充血，双侧扁桃体大。颈抵抗，无颈静脉怒张，气管居中，甲状腺不大。胸廓无畸形，呼吸运动节律规则，语颤无增强及减弱，无胸膜摩擦感。双肺叩诊清，肝浊音界位于右锁骨中线第5肋间，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，未闻及胸膜摩擦音。心前区无膨隆，心尖搏动位于第五肋间锁骨中线内0.5cm，无抬举性搏动，未触及震颤，心界不大，心率108次/分，心音有力，律齐，各瓣膜区均未闻及病理性杂音，P2=A2。腹隆，无腹壁静脉曲张，未见肠型及蠕动波。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，未触及包块。肝脾区及双肾区无叩痛，移动性浊音阴性。肠鸣音4次/分。肛门、外生殖器检查患者不配合。脊柱无畸形、无压痛及叩击痛。四肢无畸形，无杵状指、趾。双下肢无凹陷性水肿。四肢肌张力及肌力正常，关节无红肿及运动障碍。腹壁反射、膝腱反射等浅反射均正常。巴氏征等病理反射均未引出。2009－2－4：剩余碱-4.40mmol/L；二氧化碳20.50mmol/L↓；碳酸氢根19.60mmol/L；氧饱和度98.4%↑；二氧化碳分压3.84KPa↓；酸碱度7.450；氧分压15.40KPa↑；白蛋白35.1g/L；碱性磷酸酶69U/L；谷丙转氨酶28U/L；尿素1.8mmol/L↓；氯103.0mmol/L；肌酐47umol/L↓；直接胆红素6.8umol/L↑；球蛋白29.0g/L；葡萄糖8.7mmol/L↑；钾3.6mmol/L；钠132.0mmol/L↓；总胆红素15.8umol/L；总蛋白63.6g/L；PTA99.00%；凝血酶原时间12.80秒；血红蛋白93.30；中性粒细胞％84.3；血小板总数281.00；红细胞计数3.37；白细胞计数6.00；甲胎蛋白265.40；CA12571.36；CA15-314.65；CA19-914.31；癌胚抗原1.55。辅助检查

分析重点诊断、鉴别诊断针对病原药物的选择孕妇的药物应用

各种脑膜炎的CSF病种压力外观WBCN％L糖蛋白CL－染色培养化脑（未治）↑混、脓样

>100>60

↓

↑

↓

80%+

>90%化脓（治疗中）↑混>1000

↑(60%)↓

↑

↓

60%+

65%

结核性↑毛玻璃

<1000↑↓↑↑

↓↓

抗酸菌

85％真菌性↑常清、混<500↑(13%)↑

正常↓↑↓隐球菌低病毒性－/↑清<1000↑（10%)↑

正常－↑正常－－脑肿瘤常↑清，稍混0－5000～95↓正常↑正常↓－/＋－/＋脓肿结脑的诊断标准A.临床：发热和头痛>14天（必备条件）；呕吐、感觉改变或部分丧失（非必备条件）B.脑脊液：淋巴细胞数>20个，淋巴细胞占优势>0.6，蛋白>1000mg/L，糖<血糖60%，隐球菌和恶性细胞检查阴性C.放射学：头部CT符合以下两条或更多：①脑基底部或大脑外侧裂渗出；②脑积水；③脑梗死；④脑回增强D.神经系统以外的结核：有放射学或细菌学检查的依据，或组织病理学检查有干酪坏死存在的活动性肺结核、胃肠道结核、泌尿生殖系结核、淋巴结核、骨关节结核或皮肤结核

判断标准确诊结脑①具备临床标准A者；②CSF中分离到结核杆菌或组织学确诊。高度可能结脑①具备临床表现A者；②具备B、C、D的3条标准。可能结脑①具备临床表现A者；②具备B、C、D中的任何2条。或许结脑①具备临床表现A者；②具备B、C、D中的任何1条。脑脊液中ADA、γ-干扰素升高，结核硬脂酸阳性，及TB-DNAPCR结合探针检测阳性均可作为结脑诊断的重要参考，抗结核治疗有效也是重要依据

目前诊断1、血行播散性肺结核伴感染初治2、结核性脑膜炎3、孕30

4/7周

抗菌药在CSF中的浓度

脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时

CSF中浓度难测

CSF浓度>MICCSF浓度≧MICCSF浓度≦MIC

氯

青链苄星青

SD氨苄庆大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇

吡嗪酰胺(Z)

唑肟酮康唑多粘

INH(H)

噻肟（>0.8/d）伊曲康唑

利福平(R)

呋新两性B

乙胺丁醇(E)

西丁

乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南

5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙培氟阿米卡星万古抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类

A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉素类＋β内酰胺酶抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性亚胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类利奈唑胺乙胺嘧啶利福平

异烟肼吡嗪酰胺.治疗经过入院后完善相关检查，予3HREZ/9HR方案抗结核治疗甘露醇降低颅内压头孢呋新抗感染治疗（中枢神经系统感染）对症支持治疗神志转清，头痛明显好转3.药物的安全性同组药物相比，选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种氨基青霉素

氨苄 阿莫金葡、链球、大肠 相似 相似流感杆菌、厌氧菌 稍强 肠球、沙门 强2倍杀菌作用 稍强、快峰浓度(0.5) 5 10生物利用度 高皮疹等(%) 10~20 5碳青霉烯类

亚胺培南美罗培南帕尼培南

泰能

Meropenem

克倍宁

Imipenem

比阿培南Panipene

Biapenem

G++++~++++~+++

肠杆菌科

+++++++++~++++

绿脓杆菌

++~++++++++

厌氧菌

+++++++++

对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性

++

+

+氟喹诺类品种比较

G－

G＋

血浓度不良 交互给药 反应作用氟哌酸 诺氟 ++~+++ + 1.6 有 口氟啶酸 依诺 ++~+++ ++ 3.7 稍多 较多 口甲氟哌酸 培氟 ++~+++ ++ 3.8 稍多 有 口氟嗪酸 氧氟 +++

+++ 5.6

较少 少

口＋注环丙氟哌 环丙 ++++ ++ 2.6 有 口＋注肝功能减退者抗菌药应用药物特点肝减者给药青、唑啉、他啶氨基苷、万古、去甲万古、多粘氟喹诺酮（氧氟、左氧、环丙、诺氟）主要经肾泄原剂量应用广谱青、头孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮红、克林、甲硝唑氟罗沙星、5FC、伊曲康唑肝、肾双途径排泄严重肝病者慎用林可、培氟沙星、异烟肼主要经肝泄减量慎用红霉素酯化物、四、氯、利福平磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬主要或相当量经肝泄或代谢避免应用肾功能减退者抗菌药物应用药物特点肾功能不全给药大环内酯类、利福平、克林、多西环素、氨基青霉素、哌拉、美洛西林、苯唑、哌酮、曲松、噻肟、酶抑制剂复合剂、甲硝唑氯、异烟肼、两性B、伊曲康唑口服液主要经肝胆排泄、肝内代谢、肾与肝胆双途径排泄原剂量、或稍减青、羧苄青、阿洛西林、头孢（除哌酮、曲松），氨曲南、碳青霉烯、氧氟沙星、环丙、左氧、加替、SMZ、TMP、氟康唑、吡嗪酰胺主要经肾泄、无肾毒或轻肾毒剂量适当调整氨基糖苷类、万古、去甲万古、替考拉宁、5FC、伊曲康唑肾毒性药物避免应用，确有指征必须用时，严格减量，或TDM四、土、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬不宜应用指导原则的基本内容抗菌药的适应证治疗性用药预防性用药（内、外科）针对病原选择疗效好、安全的品种尽早明确病原菌依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种科学地给药途径、剂量、次数、疗程、联合用药特殊（生理、病理状态）人群的用药落实药事管理措施卫生部已做的具体而细致的工作2004年颁布《抗菌药物临床应用指导原则》（以下称“指导原则”）在全国实施把贯彻“指导原则”列为医疗机构医疗质量管理年的重要内容建立和加强了全国性的细菌耐药监测网，及时公布药敏资料提供临床参考通过“抗菌药物临床应用监测中心”严格考核医疗机构相关工作组织专家编写统一的合理用药教材，对临床医师、临床药师进行全面系列的专业培训出台《医疗机构药事管理暂行规定》，《处方管理办法（试行）》等相关文件卫生部办公厅发布[2008]48号

[2009]38号通知，进一步加强抗菌药物临床应用的管理。2010年推行临床合理用药点评。2011年加强对抗菌药物合理应用严格管理力度卫生部2009《38号文件》以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择头颈外科手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素＋甲硝唑心脏大血管手术第一、二代头孢菌素神经外科手术第一、二代头孢菌素，头孢曲松周围血管外科手术第一、二代头孢菌素乳房手术第一代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素应用植入物的骨科手术（骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术

）第一、二代头孢菌素，曲松一般骨科手术第一代头孢菌素胸外科手术（食管、肺）第一、二代头孢菌素，曲松常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素肝胆手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松，哌酮，哌酮/舒巴坦阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟;＋甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢噻肟,曲松＋甲硝唑泌尿外科手术第一、二代头孢菌素;环丙沙星妇科手术剖腹产第一、二代头孢菌素或头孢曲松或噻肟;＋甲硝唑(涉及阴道)第一代头孢菌素(结扎脐带后给药

)注意：对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林,氨曲南;如果进行异物植入手术（如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等），且耐甲氧西林葡萄球菌发生率高，可选用万古霉素预防感染。外科预防用药给药方法卫生部《指导原则》上海《实施细则》术前给药时间疗程清洁手术

<2小时

>3小时（或失血>1500ml）清洁－污染手术污染手术严重污染、感染预防用药附表0.5～2小时

单剂2剂24h（48h内）48h治疗用药无

0.5～1小时同前同前同前同前同前有围手术期预防用药大系列的临床验证证实:术前（2～24小时）给药，其手术感染率为3.8％术后（3～24小时）、术中（开始手术0～3小时）给药的手术感染率分别为3.3％和1.4％而术前2小时内给药的感染率仅为0.6％反映术前2小时内给药的预防效果最好，因此作为围手术期预防用药的规范2011年全国抗菌药物临床应用

专项整治活动方案(4.18.)

1.明确抗菌药物临床应用管理责任制2.开展抗菌药物临床应用基本情况调查

3.建立完善抗菌药物临床应用技术支撑体系

4.严格落实抗菌药物分级管理制度

5.加强抗菌药物购用管理

6.抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内

2011年全国抗菌药物临床应用

专项整治活动方案

7.定期开展抗菌药物临床应用监测与评估

8.加强临床微生物标本检测和细菌耐药监测

9.严格医师和药师资质管理10.落实抗菌药物处方点评制度

11.建立省级抗菌药物临床应用和细菌耐药监测网

12.建立抗菌药物临床应用情况通报和诫勉谈话制度

13.严肃查处抗菌药物不合理使用情况

抗菌药物临床应用管理办法

（征求意见稿卫医政疗便函〔2011〕75号）医疗机构负责人是本机构抗菌药物临床应用管理的第一责任人医疗机构应当建立抗菌药物管理工作制度和监督管理机制，由医务部门负责日常监督管理工作

抗菌药物临床应用管理办法

（征求意见稿）二级以上医院应当在药事管理与药物治疗学委员会下设立抗菌药物管理工作组，由医务、药学、感染性疾病、临床微生物、护理、医院感染管理等部门负责人和具有高级专业技术职务任职资格的人员组成。其他医疗机构设立杭菌药物管理工作小组或指定专职技术人员，负责具体管理工作。医疗机构抗菌药物管理工作组职责抗菌药物管理工作组职责

(征求意见稿)贯彻执行抗菌药物管理相关的法律、法规、规章，制定本机构抗菌药物管理制度并监督实施；制定本机构抗菌药物供应目录和抗菌药物临床应用相关技术性文件，并监督实施；对本机构抗菌药物临床应用与细菌耐药情况进行监测，定期分析、评估监测数据并发布相关信息，提出干预和改进措施；对医务人员进行抗菌药物管理相关法律、法规、规章制度和技术规范培训，组织对公众合理使用抗菌药物宣传教育。抗菌药物临床应用管理办法

（征求意见稿）二级以上医院应当设置感染性疾病科，配备相应数量的感染性疾病专业医师，负责对本机构各临床科室抗菌药物临床应用进行技术指导，参与本机构抗菌药物临床应用管理工作二级以上医院应当配备感染专业临床药师，对抗菌药物临床应用提供技术支持，指导患者合理使用抗菌药物，参与本机构抗菌药物临床应用管理工作。二级以上医院应当建立临床微生物室，开展微生物培养、分离、鉴定和药物敏感试验等工作，为病原学诊断提供技术支持，负责本机构常见致病菌分布和耐药监测工作，参与本机构抗菌药物临床应用管理工作抗菌药物临床应用管理办法

（征求意见稿）医疗机构应当按照药品监督管理部门批准并公布的药品通用名称购进抗菌药物，优先选用《国家处方集》、《国家基本药物目录》

和《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》

收录的抗菌药物品种

抗菌药物临床应用管理办法

（征求意见稿）三级医院购进抗菌药物品种不得超过50种，二级医院购进抗菌药物品种不得超过35种；同一通用名称杭菌药物品种，注射剂型和口服剂型各不得超过2种，处方组成类同的复方制剂1一2种。具有相似或相同药学特征的抗菌药物不得重复采购三代及四代头孢菌素（含复方制剂）类抗菌药物口服剂型不得超过5个品规，注射剂型不得超过8个品规；碳青霉烯类抗菌药物注射剂型不得超过3个品规；氟喹诺酮类抗菌药物口服剂型和注射剂型各不得超过4个品规；深部抗真菌类抗菌药物不得超过5个品规抗菌药物临床应用管理办法

（征求意见稿）

医疗机构应当建立抗菌药物遴选和定期评估制度。医疗机构新引进抗菌药物品种，应当由临床科室提交申请报告，经药学部门提出意见后，报抗菌药物管理工作组审议。抗菌药物管理工作组2/3以上成员审议同意后，提交药事管理与药物治疗学委员会审核，经药事管理与药物治疗学委员会2/3以上委员审核同意后方可列入采购供应目录。对存在安全隐患、疗效不确定、耐药严重、性价比差或者违规促销使用等情况的抗菌药医疗机构应当建立抗菌药物遴选和定期评估制度。医疗机构新引进抗菌药物品种，应当由临床科室提交申请报告，经药学部门提出意见后，报抗菌药物管理工作组审议。抗菌药物管理工作组2/3以上成员审议同意后，提交药事管理与药物治疗学委员会审核，经药事管理与药物治疗学委员会2/3以上委员审核同意后方可列入采购供应目录。对存在安全隐患、疗效不确定、耐药严重、性价比差或者违规促销使用等情况的抗菌药物品种，临床科室、药学部门、抗菌药物管理工作组和药事管理与药物治疗学委员会可以提出清退或者更换意见。清退或者更换获得抗菌药物管理组1/2以上成员同意后执行，并报药事管理与药物治疗学委员会备案。清退或者更换的抗菌药物品种原则上6个月内不得进入本机构药物采购供应目录物品种，临床科室、药学部门、抗菌药物管理工作组和药事管理与药物治疗学委员会可以提出清退或者更换意见。清退或者更换获得抗菌药物管理组1/2以上成员同意后执行，并报药事管理与药物治疗学委员会备案。清退或者更换的抗菌药物品种原则上6个月内不得进入本机构药物采购供应目录抗菌药物临床应用管理办法

（征求意见稿）

因特殊感染患者治疗需求，未列入本机构药品处方集和基本药品供应目录的抗菌药物，医疗机构可以启动临时采购程序。临时采购应当由临床科室提交申请报告，说明申请购入药品名称、规格、剂型、数量、使用对象和使用理由，经抗菌药物管理工作组审核同意后由药学部门一次性购入使用。医疗机构应当严格控制临时采购抗菌药物品种和数量，同一通用名抗菌药物品种启动临时采购程序不得超过5次。如果超过5次，抗菌药物管理工作组应当进行调查，决定是否同意继续临时采购或者列入常规药品采购程序分级管理制度

医疗机构应当实施抗菌药物分级管理制度。抗菌药物分为非限制使用、限制使用与特殊使用三级非限制使用级抗菌药物。经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物限制使用级抗菌药物。与非限制使用级抗菌药物相比较，在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等方面存在局限性，不宜作为非限制级药物使用特殊使用级抗菌药物。具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物；需要严格控制使用避免细菌过快产生耐药的抗菌药物；新上市不足5年的抗菌药物，疗效或安全性方面的临床资料较少，不优于现用药物的抗菌药物；价格昂贵的抗菌药物青霉素类特点繁殖期杀菌剂水溶性好，组织分布广毒低对敏感菌感染疗效肯定价廉青霉素类的抗菌谱

不产酶G＋

产酶葡 肠球 大肠、流感、 绿脓、 沙、