老年初诊多发性骨髓瘤患者衰弱评估指导免疫治疗中国专家共识（2026年版）

老年初诊多发性骨髓瘤患者衰弱评估指导免疫治疗中国专家共识（2026年版）【摘要】免疫治疗为多发性骨髓瘤（MM）治疗带来了深刻的变革，其良好的疗效与安全性为老年初诊多发性骨髓瘤（NDMM）患者治疗提供了新的手段，有望改变其治疗格局。但即使在免疫治疗时代，衰弱仍是老年NDMM患者治疗中断、疾病进展的最主要原因。多项大型国际性老年NDMM患者免疫治疗临床试验已引入衰弱评估体系（如国际骨髓瘤工作组衰弱指数），显示老年（特别是衰弱）患者的治疗中断率明显高于年轻患者，致使前者的预后明显劣于后者。然而，有关衰弱评估指导老年NDMM患者治疗（包括免疫治疗）的临床研究较为匮乏，而在治疗过程中衰弱状态的动态变化，给衰弱评估指导治疗策略的制订带来了更大的挑战。为规范免疫治疗在我国老年NDMM患者中的应用，中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液学专家委员会组织国内相关领域专家，基于国内外最新的临床研究数据，结合中国国情与临床实践经验，讨论并制定了老年NDMM患者衰弱评估指导免疫治疗的专家共识，以供临床医师参考。【关键词】多发性骨髓瘤；老年人；初诊；衰弱评估；免疫疗法多发性骨髓瘤（MM）是一种多发于老年人的浆细胞恶性肿瘤，2022年国家癌症中心发布的报告显示，我国MM患者中70%以上年龄＞60岁，中位发病年龄约62岁，年龄是MM的主要风险因素［1］。多系统、多脏器受累的疾病特征与衰弱的叠加，显著增加了治疗相关不良反应（TRAE）的风险和严重程度，限制了传统化疗药物的应用，给老年MM患者的治疗和临床管理带来了诸多挑战［2］。因此，在制订老年MM患者治疗策略时，不能简单地依赖时序年龄，而应注重“生物学年龄”的评估，以期达到疗效与安全性的最佳平衡［3‐4］。近年来，免疫治疗的快速发展为不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的老年MM患者提供了新的治疗选择，有望改变老年MM的治疗策略和格局。为规范免疫治疗在我国老年初诊MM（NDMM）患者中的应用，使其获益最大化，中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液学专家委员会组织国内相关领域专家，系统回顾了相关的循证医学证据，基于国内外最新临床研究数据，并紧密结合中国国情与临床实践经验，制定了本专家共识。考虑到相关临床研究数据比较有限，本专家共识侧重对已报道的几项研究进行分析和比较，旨在让读者对这一新的领域有较为全面的了解，并为未来临床研究设计提供参考，也为临床实践提供借鉴。1老年MM患者衰弱评估体系老年MM患者从生理功能与年轻人相似的“健康”人群、到日常生活严重依赖他人的“衰弱”人群，呈现高度临床异质性。即使在当前的免疫治疗时代，“衰弱”患者对治疗耐受性仍然很差，其较“健康”患者更容易发生TRAE，从而导致治疗中断。因此，评估老年MM患者的衰弱状态在临床治疗方案制订中至关重要。2015年国际骨髓瘤工作组（IMWG）基于对3项前瞻性国际多中心临床试验869例老年NDMM患者的老年综合评估（CGA），建立了首个MM特异性衰弱评估体系——IMWG‐衰弱指数（IMWG‐FI）［3］，其根据年龄、查尔森合并疾病指数（CCI）、日常生活能力量表（ADL）及工具性日常生活能力量表（IADL），将老年NDMM患者分为健康、中等健康、衰弱。多项研究表明，IMWG‐FI能够独立于疾病临床分期、细胞遗传学危险分层、治疗等因素，预测TRAE、治疗中断和无进展生存（PFS）。2017年，德国弗莱堡大学团队在其建立的MM共病评估系统弗莱堡共病指数（FCI）的基础上，纳入Fried衰弱表型和细胞遗传学，提出了修订的骨髓瘤合并疾病指数（R‐MCI）［5］。研究显示，R‐MCI能够独立于年龄及接受移植和新药与否，更好地预测总生存（OS）。2022年，基于国内多中心349例NDMM患者的真实世界研究验证了IMWG‐FI在临床实践中的可行性，发现我国人群中衰弱患者的比例明显高于欧美国家［6］。IMWG‐FI和R‐MCI的效能已在前瞻性研究中得到进一步验证［7］，其中，IMWG‐FI作为老年MM患者衰弱评估的国际金标准，已成为老年MM患者临床个体化治疗及新药／疗法临床试验的主要CGA手段。专家共识：基于证据等级，推荐采用IMWG‐FI（表1）和（或）R‐MCI（表2）对不适合移植老年NDMM患者进行衰弱评估，并基于衰弱状态制订分层治疗策略及指导适合ASCT患者的筛选和预处理方案的调整。值得注意的是，由于上述衰弱评估体系中的功能评估主要基于医生评估的体能状态（Karnofsky评分）和患者报告的ADL／IADL，均具有一定的主观性，而CCI也非MM特异性指标，加之以年龄作为分类变量，可能导致相对“健康”的高龄MM患者治疗不足。因此，如何优化和整合现有CGA体系中的核心参数（如年龄、体能状态评估、共病等），特别是纳入客观反映衰弱的生物标志物（包括肌少症［8］、代谢衰老［9］、免疫衰老［10］等），建立免疫治疗时代更为客观、有效的MM特异性衰弱评估体系，是本领域的发展趋势。2基于衰弱动态变化的治疗策略调整老年MM患者的衰弱状态并不是静态的、固定不变的，而是在病程和治疗过程中呈现动态变化，这一现象已在2项前瞻性研究［动态衰弱适应性治疗（DynaFiT）［11］和HOVON143［12］］中得到验证。重要的是，与初诊时基线衰弱状态相比，动态衰弱状态能更准确地预测生存结局［12］。DynaFiT研究首次将“衰弱动态变化”理念直接应用于指导临床治疗决策［11］，该研究在初诊时和诱导治疗的每个周期前应用IMWG‐FI评估衰弱状态，并据此调整治疗强度，提出“DynaFiT”治疗策略，显著减少了TRAE、治疗中断以及治疗中断相关的疾病进展。值得一提的是，即使是健康、中等健康的老年MM患者，其衰弱状态也是动态变化的。在DynaFiT研究中，58%衰弱患者的衰弱状态得到改善，包括27%转变为健康，31%转变为中等健康；20%健康患者转变为中等健康或衰弱；约14%的中等健康患者分别转变为健康或衰弱［11］。同样，在HOVON143研究（只纳入衰弱和中等健康老年NDMM）中，48%衰弱患者的衰弱状态得到改善，其中36%转变为中等健康，7%转变为健康；43%中等健康患者转变为健康；13%中等健康患者转变为衰弱［12］。这不仅表明衰弱动态评估的必要性，而且提示即使是相对“健康”的老年MM患者，也需要进行动态衰弱评估及相应的适应性治疗。专家共识：基于上述证据，推荐在TNE老年NDMM患者治疗中，采用IMWG‐FI和（或）R‐MCI动态评估患者的衰弱状态，并根据其动态变化进行治疗策略的调整（包括升或降阶梯）。关于衰弱动态评估的理想时间点目前证据尚少，基于DynaFiT研究，暂时推荐每1～2个治疗周期进行评估和相应的治疗策略调整。3老年MM患者新型免疫治疗3.1MM新型免疫治疗药物和疗法新型免疫治疗凭借其高效与安全的优势，已成为继蛋白酶体抑制剂和传统免疫调节剂（IMiD）后的MM第三大治疗基石，显著改善了老年MM患者的缓解深度和预后。目前用于MM的新型免疫治疗药物和疗法包括：（1）靶向CD38单抗，如达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗；（2）T细胞重定向双特异性抗体（BsAb），包括靶向BCMA的特立妥单抗和埃纳妥单抗、靶向GPRC5D的塔奎妥单抗等；（3）抗体偶联药物，如靶向BCMA的玛贝兰妥单抗；（4）嵌合抗原受体T（CAR‐T）细胞疗法，如伊基奥仑赛、泽沃基奥仑赛、西达基奥仑赛等。它们共同开启了MM治疗的新纪元。3.2衰弱评估指导老年MM患者新型免疫治疗迄今，有关老年NDMM患者免疫治疗的Ⅲ期研究相对较少，主要是在标准治疗方案［包括来那度胺+地塞米松（Rd）、硼替佐米+Rd／VRd、VRDlite等方案］的基础上，探讨联合CD38单抗一线治疗TNE老年NDMM患者的安全性和有效性，包括MAIA研究［13‐14］、IMROZ研究［15］、CEPHEUS研究［16］、BENEFIT研究［17］IFM2017‐03研究［18］（表3）。值得注意的是，MAIA和IMROZ研究的入排标准包括美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0～2分，但入组对象并未针对某种特定衰弱状态的老年NDMM患者，而CEPHEUS和BENEFIT研究则仅纳入了非衰弱老年NDMM患者。目前，仅IFM2017‐03（Ⅲ期）、HOVON‐143（Ⅱ期）及DynaFiT（Ⅱ期；基于VRd方案，根据每个周期衰弱状态的变化相应调整3种药物的剂量，实现对治疗强度的动态调节）［11］研究专门探讨了衰弱老年NDMM患者的治疗方案。3.2.1老年NDMM患者（无衰弱状态限制）的关键Ⅲ期研究MAIA研究为国际多中心、随机、开放标签Ⅲ期研究，在≥65岁或TNENDMM队列中评估了达雷妥尤单抗（Dara）‐Rd方案（对比Rd方案）的有效性与安全性，主要研究终点为PFS。中位随访28个月，Dara‐Rd组疾病进展／死亡率为26.4%，Rd组为38.8%；Dara‐Rd组预计30个月PFS率为70.6%，而Rd组为55.6%［13］。据此，Dara（联合Rd）获批用于一线治疗老年NDMM患者。最近发表的该研究长期随访数据显示［14］，Dara‐Rd方案较Rd方案显著改善PFS（中位PFS时间：61.9个月比34.4个月，HR＝0.55）和OS（中位OS时间：未达到比65.5个月，HR＝0.66）。IMROZ研究为国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期研究，在≤80岁的TNENDMM队列中评估了艾沙妥昔单抗（Isa）‐VRd方案（对比VRd方案）的疗效，主要研究终点为PFS；中位随访59.7个月，Isa‐VRd组60个月的PFS率高于VRd组（63.2%比45.2%，HR＝0.60），而严重不良事件（SAE）及治疗中断并未增加［15］。据此，Isa联合VRd获批用于一线治疗TNE老年NDMM患者。3.2.2老年NDMM患者（健康或中等健康）的关键Ⅲ期研究CEPHEUS研究为国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期研究，旨在评估Dara‐VRd方案（对比VRd方案）对TNENDMM的疗效，主要研究终点为MRD阴性率（灵敏度10-5）；中位随访58.7个月，Dara‐VRd组MRD阴性率（60.9%比39.4%）和持续MRD阴性率（48.7%比26.3%）均高于VRd组，并降低了43%的疾病进展／死亡风险［16］。Dara‐VRd方案也因此成为TNE老年NDMM患者新的一线标准治疗。BENEFIT研究为多中心、随机、开放标签的Ⅲ期研究，在＜80岁NDMM队列中探讨Isa‐VRd方案（对比Isa‐Rd方案）的疗效与安全性，主要研究终点为MRD阴性率（灵敏度10-5）；Isa‐VRd组18个月MRD阴性率高于Isa‐Rd组（53%比26%，OR＝3.16）［17］。据此，Isa‐VRd方案获批成为65～79岁NDMM患者的一线标准治疗。专家共识：基于上述临床研究证据，优先推荐TNE健康老年NDMM患者采用Dara或Isa联合VRd的4药方案（D‐VRd或Isa‐VRd），TNE中等健康老年NDMM患者采用减量的D‐VRd或Isa‐VRd方案治疗［11］，并推荐采用IMWG‐FI和（或）R‐MCI进行衰弱状态动态评估，对于衰弱状态恶化的患者进行降阶梯治疗［11］（图1）。3.2.3老年NDMM患者（衰弱）的关键临床研究IMF2017‐03研究为多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，在衰弱（ECOGproxyfrailty≥2）老年NDMM患者中评估Dara‐R方案（对比Rd方案）的安全性和有效性，主要研究终点为PFS；中位随访46.3个月，Dara‐R组较Rd组显著改善PFS（中位PFS时间：53.4个月比22.5个月，HR＝0.51）和OS（中位OS时间：未达到比47.3个月，HR＝0.52），但不增加SAE（63%比69%）［18］。HOVON143研究为多中心、单臂、Ⅱ期临床试验，探索了Dara联合伊沙佐米+地塞米松（Dara‐Id方案）对衰弱老年NDMM患者（IMWG‐FI≥2分）的有效性和安全性，主要研究终点为客观缓解率（ORR）；中位随访22.9个月，ORR为78%，中位PFS时间为13.8月，12个月OS率为78%，治疗中断率为51%（其中19%由于疾病进展）［19］。5年以上的长期随访结果显示，中位PFS时间为13.8个月，中位OS时间为34个月［20］，提示Dara‐Id方案治疗衰弱老年NDMM患者的疗效和生存获益有限。DyanFiT研究为单中心、单臂、Ⅱ期临床试验，首次探索了DynaFiT（基于VRd方案）策略治疗不同衰弱状态老年NDMM患者的可行性和获益［11］。一线诱导治疗≥65岁NDMM患者（共8个周期），每个治疗周期前进行IMWG‐FI衰弱评估，并根据衰弱状态的变化，依据欧洲骨髓瘤网络（EMN）指南调整治疗强度［4］。健康患者采用硼替佐米1.3mg／m2（第1、4、8、11天）+来那度胺25mg／d（14d）+地塞米松20mg（第1、4、8、11天）；中等健康患者采用硼替佐米1.3mg／m2（第1、4、8、11天）+来那度胺15mg／d（14d）+地塞米松10mg（第1、4、8、11天）；衰弱患者采用硼替佐米1.0mg／m（2第1、4、8、11天）+地塞米松5mg（第1、4、8、11天），推荐加达雷妥尤单抗16mg／kg（第1、2个周期：第1、8、15、22天；第3个至第6个周期：第1、15天；第7、8个周期：第1天）。主要研究终点为OS。中期分析结果显示：健康、中等健康、衰弱患者的ORR分别为100%、93%和73%，治疗中断率分别为30%、25%和49%；1年PFS率分别为85%、75%和46%，1年OS率分别为90%、75%和54%。值得一提的是，58%衰弱患者衰弱状态得到改善（27%转变为健康，31%转变为中度健康），其中，接受Dara治疗（Dara‐Vd方案）的衰弱患者中，62%的患者虚弱状态得到改善，仅2例（13%）因TRAE中断治疗。专家共识：上述临床证据表明，以Dara为基础的治疗方案对衰弱的老年MM患者安全、有效。因此，优先推荐TNE衰弱老年NDMM患者采用Dara‐R方案，或推荐减量Dara‐Vd方案诱导治疗［11］，并推荐采用IMWG‐FI和（或）R‐MCI动态评估衰弱状态，若衰弱状态改善，则相应调整治疗强度（图1）。同时，建议在老年衰弱MM患者中进一步拓展前瞻性临床试验，探索更加安全、有效的治疗方案和策略。表4列举了目前正在进行的TNE老年NDMM患者双抗和CAR‐T细胞免疫治疗的关键临床研究，有望改写老年MM患者治疗指南。免疫治疗给老年MM患者治疗带来了深刻的变革，其正从后线向一线快速推进，而老年MM患者免疫治疗的临床研究也正从单靶点／单一免疫药物联合化疗向多种免疫疗法组合（如不同靶点的双特异性抗体、CAR‐T细胞［21］）的无化疗、固定周期治疗模式演进，必将改变老年NDMM患者的治疗格局。然而，衰弱相关的TRAE及其导致的治疗中断仍是老年MM患者治疗（包括免疫治疗）的重大挑战。因此，通过发现并整合MM特异性衰弱生物标志物（如肌少症、代谢异常、免疫衰老等），提高当前老年MM患者衰弱评估体系的客观性和准确性，并基于患者衰弱状态的动态变化，结合免疫治疗的特点（尤其考虑其对机体免疫功能的影响及随后的免疫功能重建），建立更合理、有效的衰弱评估策略，进一步探索衰弱动态评估指导的免疫治疗策略，有望突破老年MM患者（特别是衰弱患者）难以持续治疗的“瓶颈”，从而提高疗效和安全性。参考文献[1]ZhengR,ZhangS,ZengH,etal.CancerincidenceandmortalityinChina,2016[J].JNatlCancerCent,2022,2(1):1-9.DOI:10.1016/j.jncc.2022.02.002.[2]梁璐,薛华,靳凤艳.老年多发性骨髓瘤患者的衰弱评估研究进展[J].中华老年医学杂志,2022,41(12):1525-1529.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2022.12.023.[3]PalumboA,BringhenS,MateosM,etal.Geriatricassessmentpredictssurvivalandtoxicitiesinelderlymyelomapatients:anInternationalMyelomaWorkingGroupreport[J].Blood,2015,125(13):2068-2074.DOI:10.1182/blood-2014-12-615187.[4]AlessandraL,MariaDS,SonjaZ,etal.Patient-centeredpracticeinelderlymyelomapatients:anoverviewandconsensusfromtheEuropeanMyelomaNetwork(EMN)[J].Leukemia,2018,32(8):1697-1712.DOI:10.1038/s41375-018-0142-9.[5]EngelhardtM,DommA,DoldSM,etal.AconciserevisedMyelomaComorbidityIndexasavalidprognosticinstrumentinalargecohortof801multiplemyelomapatients[J].Haematologica,2017,102(5):910-921.DOI:10.3324/haematol.2016.162693.[6]YaoY,SuiWW,LiaoAJ,etal.Comprehensivegeriatricassessmentinnewlydiagnosedoldermyelomapatients:amulticentre,prospective,non-interventionalstudy[J].AgeAgeing,2022,51(1):afab211.DOI:10.1093/ageing/afab211.[7]EngelhardtM,DoldSM,IhorstG,etal.Geriatricassessmentinmultiplemyelomapatients:validationoftheInternationalMyelomaWorkingGroup(IMWG)scoreandcomparisonwithothercommoncomorbidityscores[J].Haematologica,2016,101(9):1110-1119.DOI:10.3324/haematol.2016.148189.[8]StegeCAM,NasserinejadK,LevinMD,etal.Geriatricimpairmentsandlowmusclemassareassociatedwithtreatmentdiscontinuationandoverallsurvivalinnewlydiagnosednon-transplanteligiblemultiplemyelomapatients(nte-NDMM)treatedwithdose-adjustedmelphalan-prednisone-bortezomib(MPV)-resultsoftheDutchHOVON123Study[J].Blood,132Suppl1:1889.DOI:10.1182/blood-2018-99-116920.[9]ChatzikalilE,BistasK,KymioniV,etal.Metabolomicinvestigationofmyelodysplasticsyndromes,multiplemyeloma,andhomozygousβ-thalassemia[J].Cells,2025,14(22):1788.DOI:10.3390/cells14221788.[10]BruinsWassilisSC,FebeS,CarolienD,etal.AT-cell-basedmetricofimmuneagepredictsoutcomesinolderpatientswithmyelomareceivingdaratumumab-basedtherapy[J].Blood,2025,146(21):2517-2530.DOI:10.1182/blood.2025028587.[11]ZhangY,LiangX,XuW,etal.Individualizeddynamicfrailty-tailoredtherapy(DynaFiT)inelderlypatientswithnewlydiagnosedmultiplemyeloma:aprospectivestudy[J].JHematolOncol,2024,17(1):48.DOI:10.1186/s13045-024-01569-y.[12]SmitsF,GroenK,LevinM,etal.Beyondstaticmeasurements:dynamicfrailtyimprovessurvivalpredictioninmultiplemyeloma[J].Blood,2025,145(5):543-546.DOI:10.1182/blood.2024025868.[13]FaconT,KumarS,PlesnerT,etal.Daratumumabpluslenalidomideanddexamethasoneforuntreatedmyeloma[J].NEnglJMed,2019,380(22):2104-2115.DOI:10.1056/NEJMoa1817249.[14]FaconT,MoreauP,WeiselK,etal.Daratumumab/lenalidomide/dexamethasoneintransplant-ineligiblenewlydiagnosedmyeloma:MAIAlong-termoutcomes[J].Leukemia,2025,39(4):942-950.DOI:10.1038/s41375-024-02505-2.[15]FaconT,DimopoulosM,LeleuXP,etal.Isatuximab,bortezomib,lenalidomide,anddexamethasoneformultiplemyeloma[J].NEnglJMed,2024,391(17):1597-1609.DOI:10.1056/NEJMoa2400712.[16]UsmaniSZ,FaconT,HungriaV,etal.Daratumumabplusbortezomib,lenalidomideanddexamethasonefortransplant-ineligibleortransplant-deferrednewlydiagnosedmultiplemyeloma:therandomizedphase3CEPHEUStrial[J].NatMed,2025,31(4):1195-1202.DOI:10.1038/s41591-024-03485-7.[17]LeleuX,HulinC,LambertJ,etal.Isatuximab,lenalidomide,dexamethasoneandbortezomibintransplant-ineligiblemultiplemyeloma:the