胃肠外直接凝血酶抑制剂在重症患者的临床应用专家共识

胃肠外直接凝血酶抑制剂在重症患者的临床应用专家共识[摘要]随着血栓栓塞性疾病诊疗需求的增加及抗凝药物的发展，胃肠外直接凝血酶抑制剂（DTIs）在重症患者中的应用日益广泛，但其用药方案、剂量调整及监测策略仍存在较大争议。本共识基于循证医学证据，聚焦重症患者这一特定人群，围绕胃肠外DTIs的适应证选择、药物优选、剂量范围、疗效与安全性监测及不良事件管理等关键问题，形成7项核心推荐意见。共识明确了不同重症临床情境下胃肠外DTIs的合理应用路径及规范化管理策略，可为临床医师与药师在重症患者中规范使用胃肠外DTIs提供参考依据，有助于提升抗凝治疗的有效性与安全性，促进临床决策的科学化与同质化。重症患者普遍存在高凝状态，其抗凝药物治疗是临床管理中的一个重要组成部分，旨在预防和治疗血栓栓塞事件，同时最大程度地降低出血风险。特别是重症感染或接受体外循环等治疗的重症患者，其血栓形成和出血风险均显著增加，因此抗凝策略的选择和监测至关重要。肝素类制剂仍是目前危重患者临床抗凝治疗的标准药物[1]，但肝素引起的过敏或肝素诱导的血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）等不良反应限制了临床使用，而直接凝血酶抑制剂(directthrombininhibitors，DTIs)的出现解决了这一临床局限。DTIs是一类直接结合凝血酶并阻断底物相互作用的新型抗凝剂，不与血小板第4因子（plateletfactor4，PF4）发生中和反应，因此无HIT风险。DTIs直接与凝血酶结合，作用机制简单，不易发生抗药性；抗凝作用强度与其剂量成正比，可以通过调整剂量来控制抗凝效果；不易引起血小板功能障碍，安全性较高。目前国内临床使用的DTIs包括口服药（达比加群酯）以及胃肠外用药（比伐芦定、阿加曲班）。DTIs的独特优势使得其在重症患者的临床使用越来越多，在某些治疗情况下正逐渐成为肝素类制剂的替代抗凝药。但如何对重症患者选择合适的DTIs这一临床问题尚未有标准化管理。鉴于重症患者抗凝药物主要通过静脉给药，所以证据评价与写作组就胃肠外DTIs（本共识指阿加曲班和比伐芦定）进行研究，遵从国内外相关循证指南制订方法学，形成了基于循证医学证据和多轮专家问卷的推荐意见，最终制定了（胃肠外直接凝血酶抑制剂在重症患者中的临床应用专家共识》（以下简称“本共识”），以期为胃肠外DTIs在重症患者的临床应用与管理提供规范化指导和参考意见，保障患者用药安全，提高临床抗凝疗效。共识制定1共识目的制定本共识，其目的在于为临床工作人员和重症患者提供胃肠外DTIs药物治疗的科学依据和合理用药建议，帮助医护人员作出最佳治疗决策，保障患者用药的安全性与有效性，指导各级各类临床工作人员在临床工作中更规范、更科学地使用该类药物，进一步加强医疗机构临床合理用药管理。2共识适用范围共识的使用人群为各级各类使用胃肠外DTIs进行治疗的临床工作人员，包括临床医师、临床药师和护士等。目标获益人群为接受胃肠外DTIs抗凝治疗的重症患者。3共识制定单位及注册本共识由四川省医学科学院·四川省人民医院药学部发起，中国心胸血管麻醉学会心血管药学分会和成都药学会血栓与止血专委会委员组成专家组，提供方法学与证据支持，汇聚全国13个省和直辖市、19家医疗机构的药学及临床专家共同参与制定。本共识在制订初期撰写了计划书，并已在国际实践指南注册与透明化平台（http://www.guidelines‐）进行了注册（（注册编号：PREPARE-2024CN954）。4共识制定方法本共识由多学科专家组成的工作组制定，包括临床、药学、循证医学等领域的专家，并经过外部审阅，以确保推荐意见科学、可行且适用于不同重症临床场景。本共识遵循（世界卫生组织指南制订手册（第2版）》[2]、临床实践指南的制订方法与步骤》[3]、STAR指南评级提高检验医学指南与共识的科学性、透明性和适用性》[4]的制定方法，其工作分组、利益冲突声明、临床问题、证据检索和筛选、证据质量分级、推荐意见分级、指南外审及报告撰写等各流程均按照以上标准规定的要求进行。本研究对不同类型文献分别采用相应的方法学质量评价工具：随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）研究采用Cochrane偏倚风险评估工具进行质量评价，观察性研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-OttawaScale,NOS）[5,6]。证据质量评价过程由2位证据评价组的成员独立完成，当存在分歧时，再通过共同讨论决定。对临床问题的证据质量和推荐意见分级采用推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）系统[7,8]。当有多条循证证据时，先根据同一推荐问题确定并排序结局（分为至关重要/重要/一般），随后对证据体中每个结局用证据概要表记录并完成证据质量评定，包括研究设计的局限性、结果的一致性、直接性、精确性以及发表偏倚风险。最后把各结局的效应量、样本量、证据质量与重要性分级汇总到结果总结表中，用结果总结表锁定“至关重要结局”并据其最低证据等级确定该推荐的总体证据质量，在此过程中还谨慎考虑了影响证据质量的因素。5证据检索与筛选将拟定的8个临床问题按照人群、干预、对照、结局（population，intervention，comparison，outcome，PICO）原则进行结构化。P：重症患者；I：使用胃肠外DTIs（阿加曲班、比伐芦定）抗凝治疗；C：对照组为肝素类制剂或安慰剂；O：抗凝治疗的安全性结局（如大出血、临床相关非大出血、任何出血事件及全因死亡）及有效性结局（有无新发血栓情况及血栓清除率）。检索数据库包括中国知网（CNKI）、中文科技期刊数据库（（VIP）、万方医学数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、WebofScience、美国国立医学图书馆（（MEDLINE）和荷兰医学文摘数据库（Embase）。设置中文检索词包括直接凝血酶抑制剂、胃肠外直接凝血酶抑制剂、阿加曲班、比伐芦定、重症患者等；英文检索词包括parenteraldirectthrombininhibitors，argatroban，bivalirudin，criticallyillpopulation等。主要检索胃肠外DTIs在重症患者人群中选用和药学监护的循证医学证据相关的文献，包括RCT、队列研究、病例对照研究和病例报告。由2位证据评价组成员进行独立筛选文献，如存在分歧，则通过共同讨论确定。筛除数据来源不全、不相关的文献后，最终纳入58篇符合具体临床问题的文献。6临床问题调研与推荐意见形成本共识的临床问题遴选由3个步骤组成。（1）对重症患者血栓和抗凝领域已发表的共识进行系统查找和阅读，在此基础上，结合对部分临床医师和药师的调研和访谈结果，初步拟定了8个临床问题。（2）邀请临床医师和专家填写在线问卷调研报告，针对初步拟定的临床问题进行讨论和补充。首次问卷共收集到来自全国13个省和直辖市、19家医院的37份有效问卷。（3）召开专家组会议，在第一次问卷调研结果的基础上进行修改后，开展第二次问卷调研，对收到临床问题调研结果再次进行讨论，最终确定本共识所关注的8个临床问题。（4）第三轮结合国内外循证证据给出解决临床问题的总结释义和证据质量，经过国内权威专家讨论后达成共识，共识率均＞90%（（共识率>80%认为达成共识），最终拟定7条推荐意见。共识的推荐意见1胃肠外DTIs在危急重症患者中使用的安全性和有效性推荐意见1：对于血栓风险较高的危重症患者，如已确诊或高度怀疑发生HIT，或存在肝素类制剂禁忌、不能耐受者，建议采用胃肠外DTIs替代肝素类制剂进行抗凝治疗（1C）。重症监护病房（intensivecareunit，ICU）的患者存在长期卧床、制动、血管损伤、血液高凝状态等血栓高风险因素，需选择安全、有效、适宜的血栓预防方法以降低重症患者血栓发生率，提高患者的预后质量。肝素类制剂几乎被施用于所有危重患者，作为预防血栓栓塞的保护措施。但需要注意的是部分患者因HIT或肝素禁忌无法使用常规肝素。同时HIT抗体还会导致内皮细胞和单核细胞活化，进一步促进血栓形成[9]，威胁患者生命。而胃肠外DTIs作为新一代的抗凝血药，不会引起HIT，已有临床研究认为可替代肝肾类制剂用于重症患者的抗凝预防和治疗。对于肝素耐药的重症患者，一项前瞻性研究比较了接受更高剂量普通肝素（unfractionatedheparin，UFH）组和接受阿加曲班组的疗效，发现更高剂量的UFH组只有40%在24h后维持活化部分凝血活酶原时间（activatedpartialthromboplastintime，APTT）目标值，而阿加曲班组有86%（P=0.0021），两组出血或血栓栓塞并发症无显著差异。这提示在肝素耐药的重症患者中，选择阿加曲班治疗更有效且安全[10]。对于怀疑或确诊的HIT的重症患者，一研究回顾性分析发现所有患者（（n=12）接受低剂量阿加曲班（（0.24±0.16μg·kg-1·min-1，仅为常规推荐剂量的八分之一）治疗后均能迅速达到所需的抗凝水平，且未发生血栓、出血并发症和其他不良事件[11]。一项多中心临床试验评估了阿加曲班在HIT患者中的疗效，其中大部分患者（（70%）在ICU，观察到低剂量阿加曲班（（平均剂量0.75±0.4μg·kg-1·min-1）足以达到目标APTT值，认为在高出血风险的老年患者（尤其是ICU环境中），阿加曲班可被视为安全的治疗选择[12]。也有前瞻性队列研究在存在高出血风险的重症患者中观察到，阿加曲班是有效且安全的抗凝药[13]。DEMMA等[14]的回顾性队列研究同样支持在怀疑HIT的重症患者中使用阿加曲班治疗是安全有效的。在一项42例HIT重症患者的回顾性研究还发现阿加曲班初始/维持剂量可<0.4μg·kg-1·min-1，整体治疗成本低于肝素且安全[15]。以上研究以及BATES等[16]和SUSAN等[17]回顾性研究中，均认为疑似或有HIT病史的重症患者使用阿加曲班需要低剂量。也有回顾性队列研究证实比伐芦定在重症患者中具有安全性，该研究主要对肝肾功能障碍的危重患者，研究推荐对肝功能不全患者，比伐芦定初始剂量为0.14mg·kg-1·min-1；对于肾功能不全或肝肾功能不全患者，推荐剂量为0.03~0.05mg·kg-1·min-1；对于接受连续肾脏替代治疗的患者为0.03~0.04mg·kg-1·min-1[18]。2025年的一项多中心前瞻性队列研究结果也支持阿加曲班和比伐芦定在降低HIT患者（绝大部分为重症）动脉血栓栓塞风险方面的有效性[19]。需注意的是，2009年SMYTHE等[20]回顾性比较低剂量阿加托班疗法在ICU患者（0.8µg·kg-1·min-1）与在非ICU患者（1.2µg·kg-1·min-1）中的疗效差异，6例ICU患者需使用0.6µg·kg-1·min-1或更低的剂量才能达到1.5~3倍APTT的目标值，发现ICU患者虽已达到APTT的治疗目标范围，但与非ICU组相比其出血事件（P=0.04）和血栓事件（P=0.009）的风险存在显著差异。另有回顾性病例分析研究了因疑似、确诊或既往HIT病史接受比伐芦定治疗30d后的461例患者，其中危重者107例（23.2%），发现ICU环境中的患者发生大出血事件的频率（OR=2.4，95%CI：1.2~4.9，P=0.014）和30d死亡率显著更高（OR=1.9，95%CI：1.1~3.4，P=0.02）[21]。因此对于重症患者需要较低剂量的胃肠外DTIs外，仍需密切观察患者的出血和血栓症状，根据临床情况调整剂量。综上，对于确诊或高度怀疑HIT，或存在肝素类制剂禁忌或不耐受的重症患者，推荐采用胃肠外DTIs替代肝素类制剂进行抗凝治疗。治疗过程中应适当降低起始剂量，在现有证据支持下，起始剂量＜1μg·kg-1·min-1具有较好的安全性与有效性；随后依据APTT进行剂量调整，目标为基线APTT的1.5～3倍或≥60s。同时，应动态监测出血及血栓风险。尽管现有证据等级较低，但基于临床实际需求及安全性考量，专家组已形成强共识。2胃肠外DTIs在静脉血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）患者中使用的有效性和安全性。推荐意见2：对于VTE形成的重症患者，可推荐阿加曲班作为肝素类制剂的替代治疗（1C）。重症患者由于卧床、炎症状态和创伤等多种因素，VTE的发生率显著升高[22]。目前胃肠外DTIs治疗VTE的临床研究较少，多为病例报告，且集中于阿加曲班。一项双盲RCT纳入了78例急性下肢深静脉血栓（deepvenousthrombosis，DVT）患者，将其分为常规组（UFH治疗）和研究组(阿加曲班治疗)，结果显示研究组大腿和小腿的周径改善、凝血酶原时间、D-二聚体水平等指标上均更优于常规组，血小板减少症发生率也显著低于常规组(P<0.05)，提示阿加曲班较肝素更能够有效、安全地改善急性下肢DVT[23]，该结果与两项回顾性观察研究结果一致[24,25]。一项前瞻性、单组的干预性临床研究纳入33例大面积症状性髂骨和股骨DVT且无HIT的患者，在就诊后（28±6）h内接受组织型纤溶酶原激活剂（tissueplasminogenactivator，tPA）0.75~1mg·h-1和阿加曲班0.3~1μg·kg-1·min-1的导管定向溶栓治疗，随访22个月，没有发现出血或医源性肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）或复发性VTE，且有30例患者（91%）达到Ⅲ级血栓溶解（静脉造影时血栓完全消退）。该研究说明适宜剂量下阿加曲班联合tPA是治疗严重DVT的高度安全且有效的治疗方案[26]，另一项研究也提示相似的结果[27]。阿加曲班在重症PE患者中同样存在有利证据：一项研究分析了26例血流动力学稳定的PE患者的病例，患者均用阿加曲班抗凝，起始予60mg·d-1，持续48h静脉泵入；后予每次10mg，持续3h静脉泵完，每日2次，连续治疗14d。D-二聚体、急性生理与慢性健康评分及动脉血氧饱和度等治疗前后具有显著差异(P<0.05)，阻塞动脉均得以再通，血栓缩小率达50%以上，均未出现出血及血小板减少等不良反应，提示阿加曲班用于PE抗凝治疗可缩小肺栓塞面积且较为安全[28]。此外，个别报道提示阿加曲班在中高危肺栓塞患者中可诱导过敏反应，需警惕呼吸困难、皮疹等表现并及时停药[29]。综合目前以观察性研究和病例报道为主的证据，阿加曲班在重症VTE患者中可作为肝素的替代治疗方案，但证据质量整体偏低，推荐时应强调剂量个体化调整和出血风险监测。3胃肠外DTIs在新冠重症患者中使用的安全性和有效性推荐意见3：对于新冠重症患者若伴有HIT或肝素抵抗，可考虑使用胃肠外DTIs替代肝素抗凝治疗（2C）。患有新型冠状病毒肺炎（coronavirusdisease2019，COVID-19）的患者常因自身对冠状病毒的免疫反应而出现高凝反应[30]，从而引起静脉及动脉血栓栓塞事件。现有关于COVID-19重症患者应用胃肠外DTIs的证据主要来自小样本回顾性研究及病例报告，总体提示其在控制血栓进展、维持体外循环通路通畅及改善血小板计数方面具有一定有效性[31-33]。例如，少数病例报道中，比伐芦定用于COVID-19合并PE和HIT的患者后，血小板计数恢复且未见新发血栓[31]；阿加曲班在有主动脉弓血栓的COVID-19患者中可实现血栓部分或完全溶解，未显著增加严重出血事件[32]。一项回顾性研究纳入了83例COVID-19感染的危重患者，其中23例患者接受比伐芦定抗凝治疗，60例患者接受肝素治疗。结果，尽管比伐芦定组具有更高的死亡风险评分（60±16分vs.39±7分，P<0.001）和体外支持需求，但两组死亡率相当（57%vs.45%，P=0.3），且未观察到血栓栓塞并发症的差异。然而，比伐芦定组患者的出血事件在该研究中似乎更频繁（65%vs.40%，P=0.01），这可能也来源于两组间疾病危重程度的偏倚。但在需要体外膜肺氧合（extracorporealmembraneoxygenation，ECMO）的亚组中，比伐芦定未显著增加出血风险（65%vs.35%，P=0.08），体现了良好的安全性与有效性[34]。由此可见，尽管肝素类制剂是ICU中最常用的抗凝剂，但基于比伐芦定的抗凝治疗在COVID-19危重患者中同样是安全有效的，尤其对于合并HIT和需要接受体外支持的患者。综上，目前关于胃肠外DTIs在新冠重症患者中的证据主要来源于观察性研究和病例报道，证据质量整体较低，但在HIT或肝素抵抗且存在高血栓负荷或需ECMO等体外支持的患者中，比伐芦定和阿加曲班可作为肝素的替代抗凝选择，但应用过程中需严格权衡出血风险并加强监测。4胃肠外DTIs在急性缺血性脑卒中（acuteischemicstroke，AIS）重症患者中使用的有效性和安全性推荐意见4：对于AIS的重症患者，可根据多学科评估后，谨慎使用阿加曲班治疗（2C）。AIS患者早期抗凝治疗中，常规抗凝药物存在出血风险，而阿加曲班较少有出血事件且未见HIT，同时具有潜在的神经保护作用，因而在AIS患者的治疗中受到关注。阿加曲班已被多个国家批准用于AIS治疗。AIS领域虽有阿加曲班的相关临床研究，但研究对象多为卒中患者整体，而非ICU患者。有研究把美国国立卫生研究院卒中量表（theNationalInstitutesofHealthStrokeScale，NIHSS）评分＞15作为卒中重症患者[35]。此外，XING等[36]研究把格拉斯哥昏迷量表评分≤12分、伴有严重神经功能缺损、大面积梗死或合并其他严重并发症的患者，被视为重症AIS患者。LaMONTE等[37]开展的RCT研究（ARGIS-1）中，纳入了171例AIS患者，随机分配为接受高剂量阿加曲班组（n=59）、低剂量阿加曲班组（n=58）和安慰剂组（n=54）治疗，为期5d。高剂量阿加曲班组给予100μg·kg-1，静脉输注3~5min，随后以3µg·kg-1·min-1连续输注，调整APTT至其基线的2.25倍；低剂量阿加曲班组给予100μg·kg-1，静脉输注3~5min，随后以1µg·kg-1·min-1连续输注，调整APTT至其基线值的1.75倍；安慰剂组则给予阿加曲班100µg·kg-1，随后持续输注氯化钠注射液治疗。结果显示，阿加曲班显著延长APTT且未增加颅内出血或重大出血事件，表明阿加曲班在AIS患者中安全的抗凝治疗。其他回顾性研究也显示阿加曲班能显著降低HIT中新发卒中及卒中相关死亡率，且不增加颅内出血，是安全且有效的[38-42]。综上，阿加曲班对AIS患者治疗是安全有效的，但现有证据对重度卒中的人群代表性有限，因此对于较严重的病例，应谨慎解读共识结果。未来的RCT应纳入重度卒中人群，以评估阿加曲班在这些病例中的风险与益处。5胃肠外DTIs在接受经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention，PCI）围术期的急性冠脉综合征（acutecoronarysyndromes，ACS）和非PCI的ACS重症患者中使用的安全性和有效性推荐意见5：对于接受PCI或非PCI治疗的ACS的重症患者，若存在HIT病史、肝素类使用禁忌或高出血风险，可考虑比伐芦定作为UFH的替代抗凝方案（2B）；若比伐芦定不可获得时，可考虑阿加曲班（2C）。ACS包括不稳定性心绞痛（unstableangina，UA）、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevationmyocardialinfarction，NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（ST-elevationmyocardialinfarction，STEMI）。ACS患者的病情往往危急，需要紧急的医疗干预和密切的监测。而PCI已成为ACS的关键治疗方法，其抗凝策略更为重要[43]。多项RCT研究结果提示在ACS患者中，比伐芦定组在缺血事件临床结局方面与肝素类制剂或肝素类制剂联合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂组相当，但出血风险更低[44-47]。但其他RCT研究也证实，在接受PCI治疗的ACS患者中，比伐芦定相比于肝素类制剂加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂能显著降低30d内大出血率和不良临床事件发生率[45,48-50]。即使老年人群观察性研究中也显示此结果，表明比伐芦定具有较好的安全有效性[51]。如BRIGHT-4研究显示对接受PCI的STEMI患者，比伐芦定1.75mg·kg-1·h-1高剂量输注组比UFH组显著降低了30d全因死亡率或出血学术研究联合会（BleedingAcademicResearchConsortium，BARC）3~5型出血的主要终点发生率[52]。但有RCT研究显示，比伐芦定会增加急性支架血栓发生率[53]。总体而言，对于接受PCI的ACS患者选择比伐芦定抗凝治疗有一定疗效并能够降低出血风险，对于存在高出血风险或HIT病史或肝素类禁忌的ACS患者可以选择比伐芦定替代肝素类制剂治疗，但需要进一步的研究来比较，以建立最佳比伐芦定给药方案，以减少急性支架内血栓形成。同时也有研究显示阿加曲班其抗凝效果和出血发生率与UFH相似，证实阿加曲班抗凝安全、有效[54-56]。但该三项研究均为小样本研究，且未表现出比UFH的优势，故暂未得到国内外指南推荐。ACS重症患者由于病情较重，普遍接受早期PCI治疗结合抗血栓治疗。因此对于未接受PCI治疗的患者更需抗凝治疗，但现有循证医学证据缺乏关于未接受PCI的ACS患者使用胃肠外DTIs的相关研究，故推荐级别较低。6胃肠外DTIs对于心室辅助装置（ventricularassistdevice,VAD）重症血栓患者的有效性和安全性推荐意见6：对于接受VAD的重症患者，对于存在HIT、肝素类制剂抵抗的患者，可推荐比伐芦定作为肝素类制剂的替代治疗（1C）。VAD是所有年龄段中越来越常见的终末期心力衰竭疗法[57]，而泵血栓形成是一种严重危及生命的VAD并发症。因此对于接受VAD的重症患者应积极进行抗凝治疗以降低装置相关血栓并发症风险。目前针对VAD相关研究主要是回顾性研究和病例报告，且集中在比伐芦定，对阿加曲班的数据有限。VANDERPLUYM等[58]对所有接受胃肠外DTIs（（比伐芦定或阿加曲班）并接受体外VAD支持的儿科患者（<19岁）进行了多中心回顾性研究，发现胃肠外DTIs治疗后的主要出血（（16%）和中风事件发生率（（12%）低于其他抗凝药物。同时，在植入VAD的儿童患者中，其他回顾性队列研究也表明比伐芦定较UFH有较好的疗效和安全性[59-62]。FRENIER等[59]研究发现比伐芦定组的治疗性抗凝效果比UFH更快实现，比伐芦定的抗凝效果和安全性优于UFH。PURI等[60]研究也表明比伐芦定相较于UFH降低了出血发生率且未增加血栓风险。GIORNI等[62]研究认为与肝素相比，比伐芦定可能减少血栓事件的发生。BURSTEIN等[61]研究还发现比伐芦定组住院死亡率显著低于肝素组、心脏移植成功率更高、住院总体成本更具效益。在成人患者的研究中，LJAJIKJ等[63]研究发现低剂量0.5mg·kg-1·h-1的比伐芦定抗凝似乎是VAD植入的安全有效选择。BOUZAS-CRUZ等[64]回顾性队列研究发现接受VAD后发生泵血栓患者，选择比伐芦定治疗组比肝素组能够减少血栓再发生率P<0.05），且治疗范围内的时间百分比（<0.05），且治疗范围内的时间百分比（timeintherapeuticrange，TTR）更高（（P<0.01）。2018年的回顾性队列研究首次评估了26例用阿加曲班2μg·kg-1·min-1治疗疑似VAD血栓形成患者的疗效，结果50%的患者血栓成功消退，30.8%的患者在较长术后随访期内没有出现血栓事件，6例患者在阿加曲班治疗后发生出血事件，认为阿加曲班其疗效和安全特征可接受，似乎是VAD血栓患者中其他药物治疗选择的替代方案[65]。但目前接受VAD的重症患者关于阿加曲班的数据有限，且需要进一步大样本研究，故推荐等级较低。综上，大多研究都集中在比伐芦定上，认为对于VAD患者尤其伴HIT的患者，比伐芦定是肝素类制剂抗凝治疗的可替代选择，其中比伐芦定的初始推荐剂量为0.02~0.05mg·kg-1·h-1，目标APTT为基线值的1.5~2.5倍。但仍需要进行更大规模的前瞻性RCT来确定比伐芦定在VAD人群中的安全性和有效性。7胃肠外DTIs在ECMO重症患者中使用的有效性和安全性推荐意见7：对于ECMO支持的重症患者可推荐选择胃肠外DTIs作为肝素抗凝的替代治疗，胃肠外DTIs优先选择比伐芦定（1C）。ECMO是重症监护医学中一种先进的生命支持技术，为危重患者提供循环和/或呼吸支持，发挥着至关重要的作用[66]。ECMO治疗期间易引起血栓，需要使用抗凝剂来预防血栓形成[67]。UFH是接受ECMO支持的患者常用的抗凝药物[68]，但存在肝素抵抗、HIT及出血风险等局限性，而胃肠外DTIs正逐渐成为肝素的替代选择。胃肠外DTIs在ECMO患者中的研究也多为比伐芦定的回顾性小样本队列研究。两项回顾性队列研究均显示在接受ECMO支持的成人患者中，比伐芦定与肝素在出血或血栓并发症发生率方面相当[69,70]；同时，GIULIANO等[69]研究显示比伐芦定组患者输血次数显著减少（P＜0.001)，SHERIDAN等[70]研究显示比伐芦定在TTR、达到治疗范围（（therapeuticrange，TR）的时间以及维持TR所需的剂量调整次数方面优于UFH组。此外另有回顾性队列研究显示，比伐芦定组比肝素组的重大出血事件发生率更低，输血需求更少，且未增加血栓风险[71]。另有回顾性队列研究证实，比伐芦定还可显著减少血栓风险[72-74]，治疗范围内TR更长[70,74]。综上，比伐芦定相较于肝素类制剂治疗可能是成人患者在ECMO支持下更安全有效的抗凝方法。对于需要ECMO支持的HIT或疑似HIT患者，可推荐胃肠外DTIs作为肝素的替代治疗。本共识的局限性及更新本共识基于当前最佳证据，结合多学科专家共识，形成了胃肠外DTIs（阿加曲班与比伐芦定）在多种重症临床情境下的推荐意见，为临床医师、药师及相关卫生管理部门提供了科学、规范的用药指导。本共识的制定与推广，有助于提升重症患者使用胃肠外DTIs抗凝治疗的有效性与安全性，支持临床决策的科学化与个体化，对推动我国重症患者抗凝管理的标准化具有重要现实意义。然而，本共识仍存在一定局限性。首先，现有证据多基于成人研究，未充分纳入儿童重症患者的相关数据，限制了其在儿科重症领域的适用性。其次，肝素有使用方便，价格便宜的优势。但在药物选择与推荐中，未系统考虑患者经济负担与用药偏好，未来应在推荐意见中进一步结合药物经济学评价，以指导更具成本效益的临床决策。同时，胃肠外DTIs虽具有多项优势，包括半衰期短、出血风险降低、无HIT等，但胃肠外DTIs的有效性和安全性等方面是否完全优于肝素治疗仍然是医学界争论的话题，需要更严谨的前瞻性研究验证。此外，尽管指南强调了APTT等监测指标的重要性，但关于胃肠外DTIs个体化监测策略、特殊人群（（如肝肾功能不全者）的监测频率与目标范围等内容仍较为简略，需在后续更新中进一步细化。随着更多高质量临床研究的开展，本共识将不断更新与完善，以更好地服务于临床实践，最终实现重症患者抗凝治疗的优化与个体化管理。[参考文献][1]GUYATTGH,AKLEA,CROWTHERM,etal.Executivesummary:antithrombotictherapyandpreventionofthrombosis,9thed:americancollegeofchestphysiciansevidence-basedclinicalpracticeguidelines[J].Chest,2012,141(2):7S–47S.[2]ORGANIZATIONWH.WHOhandbookforguidelinedevelopment[Z].WorldHealthOrganization.Vienna.2014:180.[3]陈耀龙,罗旭飞.临床实践指南的制订方法与步骤[J].中华传染病杂志,2019,37(9):523–526.[4]STAR检验医学专科委员会.STAR指南评级提高检验医学指南与共识的科学性、透明性和适用性[J].中华检验医学杂志,2025,48(1):20–27.[5]中华医学会临床药学分会（磺达肝癸钠药学实践专家共识》编写工作组.磺达肝癸钠药学实践专家共识[J].医药导报,2022,41(11):1571–1581.[6]中华医学会消化内镜学分会儿科协作组,中国医师协会内镜医师分会儿科消化内镜专业委员会.中国儿童消化道异物管理指南（（2021）[J].中华消化内镜杂志,2022,39(1):19–34.[7]GUYATTGH,OXMANAD,VISTGE,etal.GRADE:anemergingconsensusonratingqualityofevidenceandstrengthofrecommendations[J].BMJ,2008,336(7650):924–926.[8]BALSHEMH,HELFANDM,SCHUNEMANNHJ,etal.GRADEguidelines:3.Ratingthequalityofevidence[J].JClinEpidemiol,2011,64(4):401–406.[9]WARKENTINT.Anoverviewoftheheparin-inducedthrombocytopeniasyndrome[J].SeminThrombHemost,2004,30(3):273–283.[10]BACHLERM,HELLT,BOSCHJ,etal.Aprospectivepilottrialtoassesstheefficacyofargatroban(Argatra(®))incriticallyillpatientswithheparinresistance[J].JClinMed,2020,9(4):963.[11]SAUGELB,PHILLIPV,MOESSMERG,etal.Argatrobantherapyforheparin-inducedthrombocytopeniainICUpatientswithmultipleorgandysfunctionsyndrome:aretrospectivestudy[J].CritCare,2010,14(3):R90.[12]TARDY-PONCETB,NGUYENP,THIRANOSJC,etal.Argatrobaninthemanagementofheparin-inducedthrombocytopenia:amulticenterclinicaltrial[J].CritCare,2015,19:396.[13]SUNX,CHENY,XIAOQ,etal.Effectsofargatrobanasananticoagulantforintermittentveno-venoushemofiltration(IVVH)inpatientsathighriskofbleeding[J].NephrolDialTransplant,2011,26(9):2954–2959.[14]DEMMALJ,PACIULLOCA,LEVYJH.Recognitionofheparin-inducedthrombocytopeniaandinitiationofargatrobantherapyaftercardiothoracicsurgeryintheintensivecareunit[J].JThoracCardiovascSurg,2012,143(5):1213–1218.[15]KIMSC,TRANN,SCHEWEJC,etal.Safetyandeconomicconsiderationsofargatrobanuseincriticallyillpatients:aretrospectiveanalysis[J].JCardiothoracSurg,2015,10:19.[16]BATESD,GRIFFINS,ANGELB.Clinicalexperiencewithargatrobanforheparin-inducedthrombocytopeniainalargeteachinghospital[J].CanJHospPharm,2009,62(4):290–297.[17]BEGELMANSM,BAGHDASARIANSB,SINGHIM,etal.Argatrobananticoagulationinintensivecarepatients:effectsofheartfailureandmultipleorgansystemfailure[J].JIntensiveCareMed,2008,23(5):313–320.[18]KISERTH,FISHDN.Evaluationofbivalirudintreatmentforheparin-inducedthrombocytopeniaincriticallyillpatientswithhepaticand/orrenaldysfunction[J].Pharmacotherapy,2006,26(4):452–460.[19]NILIUSH,SINITSAE,STUDTJD,etal.Outcomesofpatientswithsuspectedheparininducedthrombocytopeniainacontemporarymulticentercohort[J].BloodAdv,2025,9(21):5546–5555.[20]SMYTHEMA,KOERBERJM,FORSYTHLL,etal.Argatrobandosagerequirementsandoutcomesinintensivecareversusnon-intensivecarepatients[J].Pharmacotherapy,2009,29(9):1073–1081.[21]JOSEPHL,CASANEGRAAI,DHARIWALM,etal.Bivalirudinforthetreatmentofpatientswithconfirmedorsuspectedheparin-inducedthrombocytopenia[J].JThrombHaemost,2014,12(7):1044–1053.[22]FRIESD.’ThromboseprophylaxebeikritischkrankenPatienten[J].WienMedWochenschr,2009,159(19):487–491.[23]杨焱.急性下肢深静脉血栓采用阿加曲班治疗的药理机制[J].健康必读,2020,(30):75.[24]甘艳,郑春晓.阿加曲班治疗下肢深静脉血栓的临床观察[J].临床和实验医学杂志,2013,12(11):890–891.[25]张天华,姜维良,张英男.阿加曲班治疗下肢深静脉血栓的疗效评价[J].中国普外基础与临床杂志,2010,17(7):683–685.[26]SHARIFIM,BAYC,NOWROOZIS,etal.Catheter-directedthrombolysiswithargatrobanandtPAformassiveiliacandfemoropoplitealveinthrombosis[J].CardiovascInterventRadiol,2013,36(6):1586–1590.[27]庄志浩.阿加曲班合尿激酶治疗急性下肢深静脉血栓的临床研究[D].广州：南方医科大学,2012.[28]陶燕,刘泽文.阿加曲班治疗肺栓塞的临床疗效[J].现代医院,2016,16(3):323–325.[29]BULSARAKG,PATELH,GOLDSTEINA,etal.Ararecaseofargatroban-inducedanaphylaxisinapatientwithintermediate-highriskpulmonaryembolism[J].Cureus,2024,16(5):e61129.[30]MAZZEFFIMA,CHOWJH,TANAKAK.COVID-19associatedhypercoagulability:manifestations,mechanisms,andmanagement[J].Shock,2021,55(4):465–471.[31]TRANM,SHETHC,BHANDARIR,etal.SARS-CoV-2andpulmonaryembolism:whostoletheplatelets?[J].ThrombJ,2020,18:16.[32]GANDOTRAP,SUPARIWALAA,SELIMS,etal.AorticarchthrombusandpulmonaryembolisminaCOVID-19Patient[J].JEmergMed,2021,60(2):223–225.[33]SANDOVALE,ASCASOM,QUINTANAE,etal.Aninfrequentcomplicationofanotsoinfrequentdisease.HitbyHIT[J].AsianCardiovascThoracAnn,2019,27(2):124–126.[34]PIERIM,QUAGGIOTTIL,FOMINSKIYE,etal.AnticoagulationstrategiesincriticallyillpatientswithSARS-CoV-2infection:theroleofdirectthrombininhibitors[J].JCardiothoracVascAnesth,2022,36(8PtB):2961–2967.[35]BALAF,BRICOUTN,NOURIN,etal.Safetyandoutcomesofendovasculartreatmentinpatientswithverysevereacuteischemicstroke[J].JNeurol,2022,269(5):2493–2502.[36]HUAX,LIUM,WUS.Definition,prediction,preventionandmanagementofpatientswithsevereischemicstrokeandlargeinfarction[J].ChinMedJ,2023,136(24):2912–2922.[37]LAMONTEMP,NASHML,WANGDZ,etal.Argatrobananticoagulationinpatientswithacuteischemicstroke(ARGIS-1):arandomized,placebo-controlledsafetystudy[J].Stroke,2004,35(7):1677-1682.[38]LAMONTEMP,BROWNPM,HURSTINGMJ.Strokeinpatientswithheparin-inducedthrombocytopeniaandtheeffectofargatrobantherapy[J].CritCareMed,2004,32(4):976–980.[39]HOSOMIN,NAYAT,KOHNOM,etal.Efficacyofanti-coagulanttreatmentwithargatrobanoncardioembolicstroke[J].JNeurol,2007,254(5):605–612.[40]PARKJS,PARKSS,KOHEJ,etal.Treatmentforpatientswithacuteischemicstrokepresentingbeyondsixhoursofischemicsymptomonset:effectivenessofintravenousdirectthrombininhibitor,argatroban[J].JKoreanNeurosurgSoc,2010,47(4):258–264.[41]CHENS,CAID,HUANGP,etal.Earlyandlong-termoutcomesofargatrobanuseinpatientswithacutenoncardioembolicstroke[J].ClinNeurolNeurosurg,2020,198:106233.[42]LIUQ,WUX,HUANGD,etal.Timelyinitiationofargatrobanimprovesprognosisinpatientswithacuteischemicstrokeattributedtolargearteryatherosclerosis:acohortstudy[J].BrainBehav,2025,15(8):e70799.[43]WANGG,QIK,LIX,etal.Heparinandbivalirudininpercutaneouscoronaryinterventionforacutecoronarysyndromes:areviewarticle[J].CardiovascTher,2024,2024:5549914.[44]STONEGW,MCLAURINBT,COXDA,etal.Bivalirudinforpatientswithacutecoronarysyndromes[J].NEnglJMed,2006,355(21):2203–2216.[45]STONEGW,WITZENBICHLERB,GUAGLIUMIG,etal.BivalirudinduringprimaryPCIinacutemyocardialinfarction[J].NEnglJMed,2008,358(21):2218–2230.[46]KASTRATIA,NEUMANNFJ,SCHULZS,etal.Abciximabandheparinversusbivalirudinfornon-ST-elevationmyocardialinfarction[J].NEnglJMed,2011,365(21):1980–1989.[47]LINCOFFAM,BITTLJA,HARRINGTONRA,etal.BivalirudinandprovisionalglycoproteinIIb/IIIablockadecomparedwithheparinandplannedglycoproteinⅡb/Ⅲablockadeduringpercutaneouscoronaryintervention:REPLACE-2randomizedtrial[J].JAMA,2003,289(7):853–863.[48]HANY,GUOJ,ZHENGY,etal.Bivalirudinvsheparinwithorwithouttirofibanduringprimarypercutaneouscoronaryinterventioninacutemyocardialinfarction:theBRIGHTrandomizedclinicaltrial[J].JAMA,2015,313(13):1336–1346.[49]MEHRANR,LANSKYAJ,WITZENBICHLERB,etal.Bivalirudininpatientsundergoingprimaryangioplastyforacutemyocardialinfarction(HORIZONS-AMI):1-yearresultsofarandomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2009,374(9696):1149–1159.[50]STONEGW,WITZENBICHLERB,GUAGLIUMIG,etal.HeparinplusaglycoproteinIIb/IIIainhibitorversusbivalirudinmonotherapyandpaclitaxel-elutingstentsversusbare-metalstentsinacutemyocardialinfarction(HORIZONS-AMI):final3-yearresultsfromamulticentre,randomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2011,377(9784):2193–2204.[51]DUYK,CUILJ,GAOHB.Effectofbivalirudinonmyocardialmicrocirculationandadverseeventsafterinterventionaltherapyinolderpatientswithacutecoronarysyndrome[J].WorldJClinCases,2024,12(22):4890–4896.[52]LIY,LIANGZ,QINL,etal.Bivalirudinplusahigh-doseinfusionversusheparinmonotherapyinpatientswithST-segmentelevationmyocardialinfarctionundergoingprimarypercutaneouscoronaryintervention:arandomisedtrial[J].Lancet,2022,400(10366):1847–1857.[53]STEGPG,van'tHOFA,HAMMCW,etal.BivalirudinstartedduringemergencytransportforprimaryPCI[J].NEnglJMed,2013,369(23):2207–2217.[54]HIRAHARAT,KUBON,OHMURAN,etal.[Prospectiverandomizedstudyofargatrobanversusheparinanticoagulationtherapyafterpercutaneouscoronaryinterventionforacutemyocardialinfarction][J].JCardiol,2004,44(2):47–52.[55]ROSSIGL,GENTH-ZOTZS,RAUM,etal.Argatrobanforelectivepercutaneouscoronaryintervention:theARG-E04multi-centerstudy[J].IntJCardiol,2011,148(2):214–219.[56]田峰,于虎,陈韵岱,等.国产阿加曲班在择期经皮冠状动脉介入治疗中应用的安全性和有效性[J].中华心血管病杂志,2013,41(6):480–483.[57]BATESA,BUCHHOLZH,FREEDD,etal.Bivalirudinexperienceinaheterogeneousventricularassistdevicepopulation[J].ASAIOJ,2020,66(6):677–682.[58]VANDERPLUYMCJ,CANTORRS,MACHADOD,etal.Utilizationandoutcomesofchildrentreatedwithdirectthrombininhibitorsonparacorporealventricularassistdevicesupport[J].ASAIOJ,2020,66(8):939–945.[59]FRENIEREV,SALERNODM,CORBOH,etal.Bivalirudincomparedtoheparinastheprimaryanticoagulantinpediatricberlinheartrecipients[J].ASAIOJ,2023,69(5):e205–e211.[60]PURIK,TUNUGUNTLAHP,HENSCHLA,etal.Bivalirudinorunfractionatedheparinforanticoagulationinpediatricpatientsoncontinuousflowventricularassistdevicesupport:singlecenterretrospectivecohortstudy[J].PediatrCritCareMed,2022,23(10):e465–e475.[61]BURSTEIND,KIMMELS,PUTTM,etal.Cost-effectivenessofbivalirudininpediatricventricularassistdevices[J].JHeartLungTransplant,2023,42(3):390–397.[62]GIORNIC,CANTARUTTIN,OLIMPIERIA,etal.Heparinversusbivalirudininpediatricpatientsassistedwithmechanicalcirculatorysupport:aretrospectivebefore-and-afterstudy[J].JCardiothoracVascAnesth,2025,39(5):1242–1249.[63]LJAJIKJE,ZITTERMANNA,MORSHUISM,etal.Bivalirudinanticoagulationforleftventricularassistdeviceimplantationonanextr