miRNAs通过NF-κB信号通路调节炎症反应影响脊髓损伤预后的研究进展

miRNAs通过NF-κB信号通路调节炎症反应影响脊髓损伤预后的研究进展【摘要】脊髓损伤（SCI）是神经外科的常见疾病，目前临床治疗手段（如手术解压、高压氧治疗）存在局限性，难以突破疗效瓶颈。微小核糖核酸（miRNAs）可调控炎症反应、神经元凋亡和轴突再生，给SCI的治疗提供了新思路，现已成为目前神经外科领域研究的热点之一。但miRNAs具有个体差异性、自身及靶点多样性，通过调控炎症反应作用于SCI的具体机制尚不明确。基于此，本文主要围绕miRNAs通过核转录因子κB（NFκB）通路调控小胶质细胞表型及SCI炎症微环境等方面展开综述，探讨不同的miRNAs作用于SCI的NFκB信号通路及其下游靶点的研究进展，旨在为SCI的治疗策略提供新的研究思路及潜在靶点。【关键词】微小核糖核酸；脊髓损伤；核转录因子κB信号通路；小胶质细胞；炎症反应脊髓损伤（spinalcordinjury，SCI）是神经外科常见的高致残率、高死亡率疾病，其病因多为交通事故、坠落等外部创伤[13]。随着社会的进步与发展，SCI的发病率呈逐年上升趋势[4]。SCI患者常出现感觉和运动功能障碍，临床病情复杂多变，加之神经元不可再生的生理学特性，导致神经功能预后极差，给患者及其家庭带来沉重负担[58]。尽管手术减压、高压氧治疗及脑机接口等治疗手段不断涌现，但SCI的治疗仍面临诸多挑战[9]。SCI后局部微环境会随病程演变，经历局部水肿、缺血、生化环境失衡、炎症反应、细胞坏死及细胞凋亡等病理学过程，通过多种信号通路导致脊髓的不可逆损伤，其中炎症反应被认为是关键机制[10,11]。SCI后，小胶质细胞等可分泌白介素（interleukin，IL）、肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactorα，TNFα）等细胞因子参与局部的炎症反应，而核转录因子κB（nuclearfactorκB，NFκB）信号通路作为调节炎症反应的核心通路，其活性可改变小胶质细胞表型和局部细胞因子的浓度和种类，进而调节炎症反应和脊髓功能恢复[1214]。因此，如何下调NFκB信号通路以减轻SCI的炎症反应，成为当前研究的重点。微小核糖核酸（microRNAs，miRNAs）是一类非编码RNA，参与多种神经系统疾病的病理生理过程。相关研究表明，SCI患者血浆及脑脊液中局部miRNAs的表达发生变化甚至失衡，提示其可能与SCI的发生发展密切相关[15]。有研究显示，miRNAs可通过调节基因表达和蛋白质合成，参与细胞增殖、细胞分化等生物学过程，影响细胞因子的分泌[16]。不同类型的miRNAs能够通过调节NFκB信号通路水平调控SCI炎症反应，进而影响患者预后[17,18]。这一机制为SCI的治疗提供了新的视角。本文聚焦于miRNAs在SCI中的调控作用，重点分析不同种类的miRNAs通过NFκB通路改变小胶质细胞表型，调节其所介导的局部炎症反应，旨在为临床转化过程中miRNAs减轻因炎症反应所导致的脊髓二次损伤提供理论依据和潜在靶点。一、小胶质细胞表型转化与SCI微环境SCI是由多种病理机制共同作用的复杂疾病，其中炎症反应是其病程中微环境变化的核心机制之一。小胶质细胞来源于单核巨噬细胞系统，是中枢神经系统中最主要的免疫细胞之一，在SCI后的局部炎症反应中扮演关键角色。研究表明，小胶质细胞与SCI预后密切相关，局部小胶质细胞在SCI后被激活并募集，进而分泌多种细胞因子，如IL1、IL6和TNFα等，从而介导炎症反应的发生并影响预后[19]。根据其功能表型，小胶质细胞可分为M1型和M2型2种。M1型小胶质细胞主要分泌IL1、TNFα和IL6等促炎细胞因子，参与并加剧免疫炎症反应，导致SCI预后不良；而M2型小胶质细胞则分泌IL4、IL10等抗炎因子，抑制巨噬细胞的促炎因子产生，从而减轻炎症反应并促进SCI修复[20,21]。上述机制表明，通过特定途径调控小胶质细胞的表型转化，改变其分泌的细胞因子种类和浓度，能够有效调节损伤局部的炎症反应程度，进而影响SCI预后。二、NFκB信号通路调控小胶质细胞表型转化NFκB信号通路是介导炎症反应的经典信号通路之一，在多种疾病中发挥关键调控作用，也是SCI后治疗研究的重要靶点。相关研究表明，SCI后NFκB信号通路通过调控局部炎症反应，影响促炎型细胞因子（如TNFα、IL1β和IL6）的浓度，进而显著影响SCI预后[22]。这些细胞因子的表达与激活的小胶质细胞密切相关。小胶质细胞作为中枢神经系统的主要免疫细胞之一，在SCI后的局部炎症反应中发挥了重要作用。相关研究证实，通过调控小胶质细胞的增殖和分化，可改变炎症因子浓度，影响局部炎症反应的强度，从而对SCI的预后产生影响[23,24]。大量细胞实验和动物模型研究进一步表明，下调NFκB信号通路可显著减少促炎的M1型小胶质细胞数量，同时促进小胶质细胞向抗炎的M2型极化[2529]。这种表型转化不仅减轻了SCI后的炎症反应，还改善了神经功能的恢复。具体而言，下调该通路能够减少IL1β、TNFα等促炎因子的释放，同时增加IL4和IL10等抗炎因子的表达，从而优化损伤局部的微环境，促进脊髓修复。三、miRNAs靶向NFκB信号通路调控SCI预后近年来，miRNAs在调控NFκB信号通路及炎症反应中的作用备受关注。Liu等[30]在动物实验中发现，小鼠SCI后局部miRNAs的表达水平发生了显著变化。Yuan等[31]研究进一步阐明了miRNAs与NFκB信号通路之间的密切关系，表明miRNAs可能通过调控NFκB信号通路对SCI的预后产生重要影响。目前已发现的miRNAs种类繁多，不同miRNA通过靶向调节NFκB信号通路及其下游靶点对SCI产生的影响也不同，因此对miRNAs进行分类整理并探讨其作用机制具有重要意义。下文将针对不同miRNAs在NFκB信号通路中的调控作用及其对SCI后局部炎症反应的影响进行详细阐述。（一）Toll样受体4/NFκB信号通路Toll样受体4（Tolllikereceptor4，TLR4）是NFκB信号通路中的关键靶点之一。大量细胞实验和动物研究表明，特定的miRNAs与NFκB信号通路中的TLR4靶点存在密切关联[32,33]。进一步的动物实验证实，特定miRNAs通过不同干细胞来源的外泌体作为载体，靶向作用于SD大鼠的损伤脊髓，能够通过TLR4/NFκB信号通路对SCI产生不同的调控作用[3436]。可见特定miRNAs能通过该信号通路影响SCI的预后，其机制可能包括抑制损伤后的局部炎症反应等病理过程。例如，Lv等[37]在动物实验中发现，SCI小鼠血清中miR146a的上调可导致NFκB信号通路的表达水平下降；也有研究表明，miR146a通过下调TLR4/MyD88/NFκB信号通路，能够减轻SCI大鼠的炎症反应，从而改善预后[38]。上述结果表明，TLR4/NFκB信号通路是特定miRNAs调控SCI的重要靶点。此外，小胶质细胞介导炎症反应是SCI的核心机制之一。Li等[39]通过体外实验发现，miR100能够通过靶向NFκB信号通路中的TLR4受体抑制小胶质细胞所参与的炎症反应；而Liu等[40]研究进一步证明，miR216a5p通过相同的信号通路促进M1型小胶质细胞向M2型小胶质细胞分化，从而减轻SCI局部的炎症反应并改善预后。由此可见，特定miRNAs可通过靶向作用NFκB信号通路中的TLR4受体蛋白，调节小胶质细胞表型的变化，即促进M1型小胶质细胞向M2型小胶质细胞分化，从而减轻SCI后的局部产生的炎症反应，改善SCI预后。目前，miRNAs通过TLR4/NFκB信号通路调控SCI的机制已成为研究热点之一，有望成为SCI治疗的新靶点。（二）NFκB信号通路其他靶点除TLR4外，NFκB信号通路中仍存在多个其他靶点，参与调控SCI后的局部炎症反应。κB抑制因子激酶β（inhibitorofkappaBkinasebeta，IκKβ）是NFκB信号通路中调控炎症反应的关键蛋白激酶之一。Fei等[41]通过体外及动物实验证明，miRNA182能够通过下调IκKβ/NFκB信号通路，从而对SCI后诱导的局部炎症反应产生保护作用，改善SCI预后。Gao等[42]利用姜黄素通过miRNA199b5b靶向下调IκKβ，显著改善了SCI后小胶质细胞所参与的炎症反应。上述研究表明，特定miRNAs通过下调IκKβ/NFκB信号通路，能够有效改善SCI预后。大量的体外及动物实验证明，特定miRNAs作用于NFκB信号通路中其他关键靶点如A20、TL1A、TAB3、JNK等，均可对SCI病理过程中的炎症产生不同的调控作用[4346]。此外，部分miRNAs还可通过作用于其他信号通路与NFκB信号通路产生级联反应，进而间接影响NFκB信号通路，从而调控SCI预后[47,48]。然而，值得注意的是，部分特定miRNAs如miRNA31、miRNA1365p可通过多种机制激活或上调NFκB信号通路，导致局部组织炎症反应加重，从而恶化SCI，对SCI预后产生不利影响[49,50]。综上，miRNAs通过NFκB信号通路调控SCI的过程具有高度复杂性，这与miRNAs的种类、结构、功能多样性，SCI病理过程的多样性，以及NFκB信号通路本身的复杂性密切相关。因此，识别并调控特定miRNAs的表达（如过表达/上调或敲除/下调），以减少NFκB信号通路的激活，从而改善SCI预后，成为SCI治疗的新思路之一。四、小结及展望近年来，miRNAs已成为SCI治疗研究的新兴方向。尽管该领域目前仍处于基础实验阶段，具体机制尚未完全阐明，但越来越多的体外及动物实验表明，多数miRNAs能够抑制NFκB信号通路的表达，调控小胶质细胞的功能。具体而言，不同的miRNAs可以靶向作用于NFκB信号通路中的TLR4受体蛋白、IκKβ蛋白等靶点，从而促进小胶质细胞向M2型小胶质细胞极化，抑制SCI后局部炎症微环境，从而改善SCI的预后。然而，部分miRNA亦可激活并上调NFκB信号通路，加重炎症反应，不利于SCI预后。基于上述机制，未来应聚焦于如何规避miRNAs的双向调控小胶质细胞表型，精确选择特定的miRNA，利用其精准调控小胶质细胞向M2抗炎型小胶质细胞极化，减轻其所介导的炎症反应，从而改善SCI预后。目前关于miRNAs在SCI中的研究仍存在一定的局限性与挑战性：（1）作用机制方面：大量研究仅通过调控小胶质细胞极化间接证明miRNAs对SCI预后的影响，而miRNAs是否直接影响神经元恢复与再生仍需进一步验证。（2）技术应用与临床转化方面：受限于miRNAs本身的特性，如何将其精准递送至SCI部位是miRNAs疗法面临的核心挑战。同时，外源性补充的miRNAs若超出内源性生理浓度范围，可能引发脱靶效应[51]。此外，尽管大量实验证据表明miRNAs在哺乳动物模型中可改善SCI预后，但其临床应用仍相对有限，这可能与其独特的药理学性质、穿越血脑屏障的有效性及给药方式等因素相关。因此，推进miRNAs在SCI治疗中的应用，亟需在精准控制递送（靶向损伤部位）与剂量、实现规模化及规范化生产等关键瓶颈上取得突破。未来的研究应积累充分的体外实验及临床证据，促进miRNAs从实验室向临床转化。同时，可将miRNAs与干细胞、外泌体等神经外科前沿技术相结合，探索组合疗法对SCI的协同作用。参考文献[1]SinghA,TetreaultL,Kalsi-RyanS,etal.Globalprevalenceandincidenceoftraumaticspinalcordinjury[J].ClinEpidemiol,2014,6:309-331.DOI:10.2147/clep.S68889.[2]HagenEM,RekandT,GilhusNE,etal.Traumaticspinalcordinjuries:incidence,mechanismsandcourse[J].TidsskrNorLaegeforen,2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