肿瘤合并慢性肾脏病患者抗肿瘤治疗药物用药指导专家共识完整版

2014年以来，全球恶性肿瘤病例数增加了28%,中国恶性肿瘤发病率逐年升高，发病人数占全球23.7%。近年来抗肿瘤新药研发及治疗方案不断取得突破，恶性肿瘤生存率呈逐渐上升趋势，与2003年相比我国恶性肿瘤生存率总体提高约10%,5年相对生存率约为40.5%。伴随着肿瘤患者的生存率大幅改善越来越多的肿瘤患者伴发肾脏损伤，据报道，大约50%的活动性恶性肿瘤患者中估算肾小球滤过率(estimat肿瘤患者常合并肾脏损伤，肾脏损伤可以由肿瘤本身所致，更多的是肿瘤治疗过程中导致的急性或慢性肾脏损伤，包心、食欲降低、血压高、呼吸困难、皮肤瘙痒等症状，包括急性肾损伤、(1)肾脏肿瘤破坏肾脏结构(2)肾外肿瘤可浸润肾脏，也可通过压迫肾动脉、输尿管导致缺血性肾(3)肿瘤通过介导体液或细胞免疫反应引发肾小球疾病(4)肿瘤异常代谢产物引发肾功能损伤；另一方面，肿瘤诊治过程中的多种因素均可导致急性肾损伤或慢性肾脏病发生，如肾癌切除术导致的肾单位减少、造脏并发症、放射性肾炎、对比剂肾病，以及抗肿瘤药物(传统细胞毒性药物、分子靶向药物、免疫调节药物、中药等)相关的肾损伤等。肾损伤的原因除了与肿瘤治疗的直接不良反应有关外，还包括肿瘤治疗过程中发生肿瘤与肾脏损伤互为因果、相互影响，一方的常见并发症，而肾脏问题的存在又影响患者肿瘤治疗的充分性，增加了患者的死亡风险。目前，肿瘤合并慢性肾脏病患者量是临床处理的难点，目前缺乏肾功能不全患者抗肿瘤药物剂量调整的专病患者抗肿瘤药物用药指导中国专家共识(2024版)》,形成肿瘤合并慢性肾病患者的药物品种选择、剂量调整推荐意1.共识的制定标准与证据等级评价：本共识的制定基于牛津循证医学分级系统，并且符合2011年美国医1、2,≥70%的专家意见一致定义为达成共识。对缺乏循证医学证据但为级别RCT的系统综述(具有同质性)单个RCT(可信区间较窄)部分死亡或全部存活)队列研究的系统综述(具有同质性)单个队列研究(包括低质量RCT,如随访率<80%)结局研究；生态学研究病例对照研究的系统综述(具有同质性)4病例系列(和低质量的队列和病例对照研究)5推荐等级D5级证据，或者任何级别存在矛盾或无法下定论的研究2.指南检索和临床证据检索：指南检索分两部分进行查询，第一部分是上市时间长、临床使用经验丰富的化学治疗药物；第二部分是上市时间较短，临床使用经验较少的靶向和免疫治疗药物。化学治疗药物(常规细胞毒药物)在肾功能不全患者中剂量调整，共识编写组参考美国处方信息(UnitedStatesPrescribingInformation,USPI)、加拿大安大略癌症治疗中心(CancerCareOntario,CCO)处方集、欧洲药品管理局(EuropeanMedicinesAgency,EMA)处方集和加拿大不列颠哥伦比亚省癌症研究中心(BritishColumbiaCancerAgency,BCcancer)处方集，其中行透析的肿瘤患者使用化疗药物确定剂量，还应参考肾脏病手册TheRenalDrugHandbook第5版。免疫治疗药物与靶向药物的检索，在参考USPI、CCO、EMA和BCLibrary、中国知网、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库，临床证据检索时间为建库至2023年12月30日限定语种为英文或中文，药品名称(drugname)为检索词进行查找。3.共识推荐意见的形成：指南共识专家组成员根据证据评价结果合利弊权衡、患者意愿、价值观、干预的成荐意见。强推荐指获益显著大于风险和负担，衡。对于未达成共识且必须在指南中产生推荐意见的及其代谢产物的主要消除途径，肾功能不全可导致药物代谢和排泄延迟，以及全身不良反应增加。因此，肿瘤患者需要频繁评估肾肿瘤药物的剂量合适，以及监测正在进行的抗肿接或间接地改变血清肌酐和eGFR等指标来体现清肌酐水平估算eGFR或者用肌酐清除率(creatinineclearance,CrCl)来评估肾功能。截至目前共有超过25种估算eGFR的计算公式，临床常用的有Cockcroft-Gault(CG)公式、中国修正公式MDRDCN以及基于血肌酐与胱抑素C的慢性肾脏病流行病学协作(theChronicKidney瘤药物剂量可能较为合适。根据CKD-EPI将慢性肾脏病分为5个阶段，见表3。表3基于eGFR的慢性肾脏病分期慢性肾脏病分期肾功能水平1正常2轻度降低轻中度降低中重度降低4重度降低5衰竭由于肿瘤患者的肾脏功能状况存在特殊性，其肾功能水平的评价标准合因素来评判，此外，随着肿瘤患者生存时间的延长，不同阶段患者肾功清肌酐水平还是eGFR,所有患者均应用相同的正常值参考范围，因此还需要更多的临床研究来明确肿瘤患者肾功能的分期标准，从而更好地指导本文根据抗肿瘤药物的作用机制分为化学治疗药物(表4)、小分子靶向药物(表5)和抗体类药物(表6),对肿瘤合并慢性肾脏病的药物调整剂量进行分类阐述。特别提出的是，抗肿瘤药物开发早期的药代动力=(140-年龄)×体重×0.85(女性)/72×血清肌酐，年龄单位为岁，体重单位kg,血清肌酐单位为mg/dl,血清肌酐换算单位为1mg/dl=88.4物使用CrCl来描述肾功能相关剂量调整，有少部分药物来源于肾脏病手册，采用eGFR作为药物剂量调整依据。肾功能状态完整的药物原型和代谢产物通过尿液排出，在禁止使用除，给予50%剂量，在给药3h内进行透析同上AAAB卡铂AUC给药方案(FDA推荐):卡铂总剂量mg=目标ALC(cGFR+25),最大eGFR限制在尿中排泄，大部分药物在6h内排泄，约32%以原型排泄低于正常值最大剂量400mg/m²透析的慢性肾衰竭患者，如果既往使用过铂类药物，给予100mg的固定铂类治疗，则给予150mg,应在给药24h后进行透析单个病例对照研究A奥沙利铂主要通过肾脏和组织分布排泄，而铂代谢产物主要通过肾脏排泄。第5天，在尿中回收约54%的总剂量，在粪便中回常规剂量无需调整剂量，使用时需监测肾功能需降低起始剂量，推荐剂量65mg/m²需降低起始剂量，推荐剂量65mg/m²JanusN¹,肾脏药AAA抗代谢类药物首先在肝脏然后在肿瘤中代谢，尿中回收高达96%,100%的原始剂量75%的原始剂量同上肾脏药物手册2la3bAAAB药后前24h内，70%~90%的剂量以原型回收前数日和给药后避免危险，不要使用药物不太可能被透析，同上肾脏药物手册”,单AAB续表4:肾功能状态证据推荐等级等级美法仑mg/m²;高剂量IV白消安A93%,6d内粪便中排泄同上ACrCl:<30ml/min高剂量不推荐使用同上ABBflux:50%常规剂量；Cancer,单个队CAV/VVHD-75%常规列研究B分别有1%和2%的药0~50ml/min献报道，接受高剂量患2008),ClaxoWell-物原型经过尿液排泄。者(4例CrCI<30mlcome2,肾脏药物B关文献2,单个病例对照研究B关文献2,单个病例对照研究BAB初始剂量100%可在透肾脏药物手册1.B6%和75%的剂量在7dA6%和75%的剂量在7dA肾脏药物手册4.32bBB肾脏药物手册4.32bBBCancerCancer2,单个病例对照研究00%初始剂量，需密AA00%初始剂量，需密AABBAAB少(8%)主要经肝代谢胆汁清CrCl:>10ml/min除，肾脏清除少(9%~日使用Cancer,单个病3b可使用，需减量蛋白结合率<1%。在蛋白结合率<1%。在水解而失活，24h内60%～70%的药物经肾CAPD,HD,HDF/High肾脏药物手册“2bCAV/VVHD:75%常规Cancer,单个病剂量例对照研究BB续表4:肾功能状态证据等级尿中排泄μmoVL或中至重度肾药物手册：100%剂量USPI、CCO:不推荐使手册AAB有肾不良反应不建议肾脏药物手册，其他细胞毒44%~60%的药物经肾CrCl:>50ml/min00%剂量CrCl:15~50ml/min75%剂量CrCl:<15ml/min50%剂量同上机对照试验研究AAAA及SN-38的24h平均尿肾功能不全透析100%剂量SPC,BCCancer减少剂量(50~80mg/肾脏药物手册文m³)并密切监测，如果献，病例系列4AC替康的形式随粪便排甲基托泊替康透析100%剂量15%剂量4AAAC替代疗法的患者应减病例系列肾功能不全肾脏药物手册肾脏药物手册AA10mg每天AMM:10mg每天，如可增加至15mg每天；AAAMDS:5mg每48hMM:15mg,透析后，每周3次；MDS:5mg,透析后，每周3次随尿液和粪便排泄AA蛋白酶体抑透析不需要调整剂量AB续表4:药代动力学肾功能状态证据推荐等级A24h内以代谢物的形式度肾损害的患者(包不需要调整剂量从尿液中排出括透析患者)良反应，CrCl<15线值±25%范围内时同上AA注射；ESKD:终末期肾病；MM:多发性骨髓瘤；MDS:骨髓增生异常综合征；U表5恶性肿瘤患者发生肾功能损伤时抗肿瘤小分子靶向药物肾功能状态证据推荐等级级别便排泄，22%(2.3%为原型)经尿液排泄无需调整初始剂量1次/d)1次/d)4AAC阿来替尼型药物),<0.5%经尿液排泄劳拉替尼48%经尿液排泄(<1%原(9%为原型药物)AAA92%经粪便排泄(其中物),1.3%经尿液排泄(86%原药)对照研究nABBCR抑制剂(ABL和KIT博舒替尼(国内未上往治疗耐药或不耐受推荐剂量200mg用于新诊断的慢性期Ph+CML,推荐剂量300mg用于慢CML,对既往治疗耐药或不耐受急变期Ph+CML患者200mg1次/d4AAC续表5:药代动力学肾功能状态证据推荐等级级别BRAF抑制剂慢性期Ph+CML:100mg1次/d,口服慢性期Ph+CML:100mg1次/d,口服个案报道9414AC从粪便中排泄68%,尿液起始剂量降低50%,若胃肠道间质瘤400mg1次/d每周连续3次能USPI血药浓度无改变44AACBB约94%经粪便中排泄，约CrCl:≥30m/minAC71%经粪便排泄，23%经150mg1次/d正常者相当ABB曲美替尼<20%经尿液排泄A克毗替尼A吉非替尼主要通过粪便排泄，<4%CrCl:≥202例病例报道9,力学无改变(32ACB阿法替尼究31.5414AACAA主要随粪便消除(68%),GrCl:≥15m/min少量随尿液排出(14%)透析150例样本1力学无影响”,个AABA剂量的6.63%A续表5:肾功能状态证据等级推荐级别经尿液排泄经尿液排泄AA1个治疗周期AA(11例)59A(11例)59肾功能不全肾功能不全4AB毗咯替尼AACC特泊替尼(国内未上特泊替尼(国内未上A85%经粪便排泄(45%原泄(7%原型药物)85%经粪便排泄(45%原泄(7%原型药物)肾功能不全AMTOR抑制剂4MTOR抑制剂4单剂量研究161AB替西罗莫司CCAAA单中心研究分析，A单中心研究分析，真实世界研究，索果及药代动力学200例B不推荐使用B4AC有54%(43%为原型)经粪有71%(47%为原型)经粪有69%(14%为原型)经粪便排泄，24%(12%为原肾功能不全4A400mg1次/d4ACCAAAAAAA续表5:肾功能状态推荐意见证据推荐级别PARP抑制剂奥拉帕利ml/min2次/dCDK4/6抑制剂泄(11%原型药物)100~200mg1次/d4AC哌柏西利药物),17%经尿液排泄(7%原型药物)尿液排泄AA阿贝西利81%经粪便排泄(大多为代谢产物),3.4%经尿液排泄80%经粪便排泄(1%原型药物),<10%经尿液排泄力学参数无改变70B注：ALK:间变性淋巴瘤激酶；ECFR:表皮生长因子受体；FGFR:成纤维细胞生长因子受体；HER-2:人表皮生长因子受体2;Cr剂量调整药物轻度肾功能不全中度肾功能不全重度肾功能不全珠单抗、达雷妥尤单抗地舒单抗无需调整剂量单抗、贝林妥欧单抗奥妥珠单抗无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量的风险增加慎用慎用安全性及有效性尚未建立，不安全性及有效性尚未建立，不推荐使用推荐使用慎用推荐使用推荐使用推荐使用贝伐珠单抗7-79肾病综合征时，永久停用久停用无需调整剂量可引发无症状蛋白尿，偶尔可导致肾病综合征，建议监测尿蛋白，出现肾病综合征时，永久停用在临床应用中，抗体类抗肿瘤药物的应用非常广泛，主要类型包括作于免疫系统的免疫检查点抑制剂。与传统小经肝脏和肾脏代谢，其主要代谢方式为细胞内酶降解，通过细胞摄取和溶在几天到几