《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》

《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》1目的与适用范围为规范药物真实世界研究（RealWorldStudy,RWS）的设计与方案撰写，明确研究设计的核心要求，保障研究结果的科学性、可靠性，更好发挥真实世界证据在药物研发、上市后评价、卫生决策中的支撑作用，根据《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》，结合国家药品监督管理局《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》要求，制定本指导原则。本指导原则适用于以支持药品注册审评、上市后安全性与有效性再评价、适应症扩展、医保准入、卫生技术评估、临床指南制定为目的的药物RWS，包括研究者发起、企业发起的各类药物真实世界研究，为研究设计优化、方案框架构建提供规范性指导。本指导原则不限制基于科学创新的研究方法探索，研究者可根据具体研究问题选择合适的设计方案。2药物真实世界研究的核心原则2.1问题导向原则RWS需以明确、有临床价值或公共卫生价值的问题为核心，避免“为研究而研究”的无意义设计。需根据现有证据缺口明确研究定位：针对随机对照试验（RCT）入排标准严格导致外推性不足的问题，补充特殊人群（老年、儿童、妊娠女性、肝肾功能异常、合并多种基础疾病人群）的有效性安全性证据；针对罕见病、罕见不良事件无法开展大样本RCT的问题，提供稳健的真实世界证据；针对常规诊疗条件下不同治疗方案的比较效果问题，为临床决策和医保决策提供更贴合实际的证据；针对药物长期暴露的结局问题，补充RCT随访周期不足的长期安全性、有效性数据。研究问题需符合临床需求，明确研究产出的应用场景。2.2科学性与可行性平衡原则RWS在真实临床诊疗环境下开展，需平衡科学性要求与实际开展的可行性。既不能为了方便实施过度放宽设计要求，忽略偏倚控制导致结果不可靠；也不能照搬RCT的严格入排设计，导致研究人群脱离真实临床实际，丧失真实世界研究的优势。设计阶段需充分评估数据可及性、人群代表性、研究实施成本，在保障核心科学性要求的前提下优化方案设计。2.3偏倚控制前置原则RWS的核心挑战是各类偏倚（选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚）对结果可靠性的影响，偏倚控制需前置到研究设计阶段，而非事后数据分析阶段弥补。方案中需提前识别研究中可能存在的各类偏倚，制定明确的控制策略，避免选择性分析得到偏倚的结果。2.4透明化与伦理合规原则研究设计、数据来源、分析方法需全程透明，支持结果可重复；需严格遵守《中华人民共和国个人信息保护法》《生物医药数据安全管理办法》等相关规定，保障受试者权益，符合伦理要求。3常见研究设计类型与适用场景根据研究问题的不同，可选择以下几类常见RWS设计：3.1观察性RWS观察性研究不对临床诊疗过程进行干预，仅在真实诊疗常规下收集数据开展研究，是RWS最常见的类型：（1）队列研究：分为前瞻性队列研究与回顾性队列研究。前瞻性队列研究是研究开始前确定研究人群，明确暴露分组，后续前瞻性随访收集结局数据，优势是数据质量高，偏倚更容易控制，适用于上市后药物长期安全性随访、罕见病药物有效性评价、不同治疗方案的比较效果研究。回顾性队列研究是基于已经积累的真实世界数据（电子病历、医保数据等）开展回顾性分析，优势是研究周期短、成本低，适用于安全性信号验证、预后因素探索、短期效果比较研究。（2）病例对照研究：按照是否发生目标结局分为病例组（发生结局）和对照组（未发生结局），回溯两组既往的暴露情况，分析暴露与结局的关联，优势是适用于低发生率的结局研究，尤其适合罕见严重不良事件的病因探索与验证，效率远高于队列研究。（3）登记研究：分为药物登记研究与疾病登记研究，是针对特定药物或特定疾病建立专门的标准化数据库，长期系统性收集真实诊疗数据，适用于大规模长期安全性监测、罕见病自然史与治疗结局研究、新药上市后的扩大使用研究，可积累长期随访的全人群数据。3.2实用性临床试验（PragmaticClinicalTrial,PCT）实用性临床试验是在真实临床诊疗场景下开展的干预性研究，对研究对象进行干预分组（通常为随机分组），但不对诊疗过程进行严格限制，允许临床医生根据常规临床实践调整治疗方案，优势是兼具干预性研究因果推断能力和真实世界研究的外推性，适合头对头比较不同常规治疗方案的有效性安全性，支持适应症扩展、临床指南更新等需求，当研究问题需要更高等级的因果证据时，实用性临床试验优于观察性RWS。3.3基于现有数据库的二次分析研究利用已经建立的全国性或区域性医保数据库、电子病历数据库、不良反应监测数据库开展二次分析，优势是样本量大、覆盖人群广、成本低，适合大样本的安全性监测、比较效果研究，可快速回答公共卫生层面的研究问题。不同设计类型的证据等级不同，实用性随机临床试验证据等级最高，其次是设计良好的前瞻性队列研究，回顾性研究证据等级相对较低，需根据研究问题对证据等级的要求选择合适的设计：支持药品注册的RWS优先选择实用性临床试验或设计良好的前瞻性队列研究，验证安全性信号可选择病例对照或回顾性队列，快速探索性研究可选择基于现有数据库的二次分析。4研究方案核心框架内容要求4.1研究背景与研究问题方案需首先梳理现有研究进展，明确当前研究存在的证据缺口：现有RCT研究的局限性、未回答的临床问题，阐明开展本RWS的必要性，明确研究问题，研究问题必须符合PICO框架，清晰定义研究人群（Population）、暴露/干预（Intervention/Exposure）、对照（Comparison）、结局（Outcome），避免模糊的研究问题。例如“评估二甲双胍联合磺脲类药物对比二甲双胍联合SGLT2抑制剂对2型糖尿病合并冠心病患者5年主要不良心血管事件的影响”为明确的研究问题，“研究二甲双胍联合用药对糖尿病患者的心血管影响”为不符合要求的模糊问题。同时需明确本研究的预期用途：支持药品上市注册、支持适应症扩展、上市后安全性评价、医保准入、临床指南制定等。4.2设计类型选择与样本量确定方案需明确研究设计类型，阐述选择该设计的合理性：例如研究罕见严重药物性肝损伤不良反应，选择病例对照设计的理由是结局发生率低（通常发生率低于1/1000），病例对照设计效率更高，符合研究需求。明确研究是前瞻性还是回顾性、单中心还是多中心，提前制定样本量计算过程：若为确证性研究，需根据预设的一类错误（α=0.05）、二类错误（β=0.2，检验效能80%）、非劣效/优效界值计算样本量，同时充分考虑失访、数据缺失、混杂校正的影响，在计算得到的样本量基础上上浮10%~20%；若为探索性研究，可基于数据可及性和可行性确定样本量，但需阐述样本量足以回答研究问题的理由，例如探索预后因素的研究，样本量需满足至少10倍于纳入模型的变量数。4.3研究人群与暴露定义入排标准需尽可能贴合真实临床实际，避免过度限制性入排，保留真实世界人群的异质性，体现RWS的优势；同时需明确纳入排除标准，基于疾病诊断标准（如ICD-10编码、国内外公认的疾病诊断指南）明确纳入人群范围，排除不符合研究要求的人群（如关键数据缺失、不符合用药指征的人群）。需明确人群来源：说明数据来源的机构、地域、时间范围，评估人群代表性，分析可能存在的选择偏倚及控制方法。暴露定义需清晰明确：研究药物的通用名、商品名、剂型、剂量范围、用药疗程、用药途径，合并用药的定义，对照组暴露的定义（如阳性对照、空白对照、不同剂量暴露、非暴露），避免模糊定义导致暴露错分偏倚。例如定义“暴露组为连续使用研究药物至少3个月”，而非“使用过研究药物”。4.4数据来源与数据质量控制方案需明确所有数据来源，说明不同来源数据的链接方式：常用数据来源包括电子健康档案（EHR）、医保结算数据、药品登记数据库、疾病登记数据库、电子处方数据、不良反应监测数据、生物样本库数据、可穿戴设备监测数据、患者报告结局（PRO）数据等，涉及多源数据链接的，需说明匹配标识符、匹配准确率、去标识化方法。需提前制定数据质量评估方案，核心评估维度包括：①完整性：关键变量（暴露、主要结局、核心混杂因素）的缺失率，预设缺失率阈值（通常核心变量缺失率不超过20%），明确缺失数据的预处理方法（如多重插补、完整病例分析）；②准确性：验证关键变量编码的准确性，例如验证ICD-10编码诊断与实际病历记录的符合率，要求符合率不低于85%；③一致性：评估多源数据同一变量的一致性，例如用药记录在电子处方与医保结算数据中的一致性，要求Kappa值不低于0.75；④时效性：确认数据覆盖完整的研究随访周期，避免随访截断偏倚。数据管理需符合数据安全与隐私保护要求，明确数据存储、访问权限管理规则，所有数据需去标识化处理，避免个人信息泄露。4.5偏倚识别与控制策略方案需提前识别本研究可能存在的各类偏倚，制定针对性控制策略：（1）选择偏倚：常见类型包括医疗机构选择偏倚（如仅纳入三级医院导致人群病情偏重）、入组选择偏倚、失访偏倚。控制策略：多中心研究覆盖不同级别医疗机构、不同地域人群，保证人群代表性；前瞻性研究制定失访控制方案（如定期随访提醒、多种联系方式随访），失访采用逆概率删失加权（IPCW）校正，研究结果需报告失访率，开展敏感性分析验证失访对结果的影响，若失访率超过20%，需明确说明对结果可能产生的影响。（2）信息偏倚：常见类型包括暴露错分、结局错分、回忆偏倚。控制策略：优先采用客观数据源（如电子处方、电子病历），避免依赖患者自我回忆获取暴露信息；结局判定采用盲法，判定者不知晓研究对象的暴露分组，减少信息偏倚；采用统计学方法校正错分偏倚，开展敏感性分析评估错分概率对结果的影响。（3）混杂偏倚：分为已知混杂和未知混杂，是RWS最主要的偏倚来源。控制策略分为设计阶段控制和分析阶段控制：设计阶段可采用匹配、限制、倾向性评分匹配（PSM）、分层抽样等方法，实用性临床试验可通过随机化控制已知和未知混杂；分析阶段可采用多变量回归校正、逆概率处理加权（IPTW）、工具变量分析、孟德尔随机化、阴性对照等方法控制混杂。方案需提前明确混杂控制的具体方法，列出需要校正的核心混杂因素（如年龄、性别、疾病严重程度、合并症、合并用药、基线预后因素等），不得事后随意调整混杂控制策略。所有研究需开展敏感性分析，通过改变入排标准、改变结局定义、改变混杂控制方法，验证研究结果的稳健性。4.6结局指标定义与判定提前明确主要结局指标和次要结局指标，不得事后修改主要结局定义。主要结局指标是回答核心研究问题的指标，需选择临床上公认、有临床意义的指标：例如研究长期安全性，主要结局可选择严重不良事件发生率、特定不良反应发生率；研究抗肿瘤药物有效性，主要结局可选择无进展生存期、总生存期。结局判定需采用国内外公认的标准，例如实体肿瘤结局采用RECIST1.1标准，心血管事件采用WHO国际心脏病学会制定的判定标准；患者报告结局需采用经过验证的标准化量表，不得自行编制未验证的结局指标。明确结局的随访计划、随访时间、数据提取来源，保证结局判定的准确性。4.7统计分析计划统计分析计划需在数据锁定前制定完成，提前明确所有分析规则：包括基线特征描述方法、缺失数据处理方法、主要结局分析方法、次要结局分析方法、混杂控制的具体模型、亚组分析的预设亚组、敏感性分析的方案、假设检验的界值、非劣效/优效界值等。亚组分析需提前预设亚组分组，不得事后进行数据挖掘式亚组分析；所有探索性分析需明确标注，不得将探索性结论作为确证性结论发布。4.8伦理与合规要求所有RWS需经过伦理委员会审查批准，符合赫尔辛基宣言的伦理要求：前瞻性研究需获得受试者的知情同意；回顾性研究采用去标识化数据，不涉及受试者权益损害的，可申请伦理委员会豁免知情同意；支持药品注册的RWS需符合药物临床试验质量管理规范（GCP）的相关要求。研究需承诺无论结果阳性还是阴性，均按要求发布研究结果，不得选择性发表阳性结果。5不同研究目的的特殊设计要点5.1支持药品注册的RWS设计要点支持药品注册的RWS对证据等级要求较高，需满足以下特殊要求：①对于罕见病药物注册，因入组困难无法开展RCT的，可采用前瞻性登记队列设计，采用外部匹配对照，入排标准符合临床实际，统一结局判定，充分控制混杂，样本量需满足统计学要求，若总患病人数有限，可纳入所有符合条件的患者开展单臂研究，采用历史对照或匹配的外部对照，需充分说明对照选择的合理性，匹配对照组的基线特征，校正混杂因素；②对于适应症扩展研究，可采用实用性随机临床试验或前瞻性队列研究，明确目标适应症人群的特征，充分对比研究药物与现有标准治疗的效果，控制混杂因素；③所有支持注册的RWS，需在研究启动前与监管机构开展沟通，确认设计方案符合审评要求。5.2上市后安全性研究设计要点上市后安全性RWS核心要求是明确暴露与不良反应的时序关系，准确识别不良反应：①对于低发罕见严重不良反应，优先选择病例对照研究，病例组为发生不良反应的患者，对照组为未发生的同疾病患者，匹配核心混杂因素；②对于长期用药的安全性监测，优先选择药物暴露队列研究，长期随访，链接死亡登记、不良反应监测系统，准确获得结局数据；③需明确控制适应症偏倚（即病情更重的患者更可能使用研究药物，导致不良反应发生率偏倚），通过分层分析、匹配校正适应症偏倚。5.3医保准入与卫生技术评估相关RWS设计要点此类研究核心要求是贴合医保覆盖人群的实际诊疗情况，获得真实的成本效果数据：①研究人群需覆盖医保统筹区域内的不同级别医疗机构人群，保证人群代表性；②结局指标需纳入卫生经济学相关指标，包括质量