慢性疼痛的神经免疫交互机制及其靶向治疗研究进展

慢性疼痛的神经免疫交互机制及其靶向治疗研究进展【摘要】慢性疼痛影响全球20%~25%的人口，其发病机制涉及神经与免疫系统的密切交互。本文从慢性疼痛的流行病学现状与临床治疗困境着手，重点阐述胶质细胞及外周免疫细胞中枢浸润在慢性疼痛调控中的作用及机制，探讨性别因素在慢性疼痛发展及维持中对神经免疫交互过程的潜在调控效应，并对慢性疼痛相关药物治疗、非药物干预以及纳米递药系统、基因编辑等靶向治疗策略及技术进行总结，旨在为慢性疼痛的机制研究与临床治疗提供新思路。【关键词】慢性疼痛；神经免疫交互；胶质细胞；免疫细胞；靶向治疗；临床转化慢性疼痛是指持续或反复发作不低于3个月的疼痛，其作为一种复杂的病理状态，影响全球20%~25%的人口，已成为重大公共卫生问题[1-2]。国际疼痛研究协会将其定义为与实际或潜在组织损伤相关，或类似于实际或潜在组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验[3]。慢性疼痛不仅表现为持续或反复的疼痛症状，还常常伴随多种共病，如抑郁、焦虑、睡眠障碍等，这些共病进一步加重了患者的痛苦和功能障碍[2]。近年研究表明，慢性疼痛的发生与维持涉及复杂的神经免疫交互机制，而非仅由神经元本身功能异常所致[4]。尽管传统镇痛药物（如非甾体抗炎药和阿片类药物）已广泛应用，但其作用靶点主要针对疼痛的外周和中枢神经传导过程，难以有效调控神经免疫微环境，且长期使用此类药物可能导致胃肠道出血、肾功能损害、心血管事件等严重副作用[5-6]。因此，开发针对神经免疫交互机制的新型靶向治疗策略，已成为慢性疼痛研究领域的前沿方向。本文重点阐述胶质细胞及外周免疫细胞中枢浸润在慢性疼痛调控中的作用及机制，探讨性别因素在慢性疼痛发展及维持中对神经免疫交互过程的潜在调控效应，并对慢性疼痛相关药物治疗、非药物干预以及纳米递药系统、基因编辑等靶向治疗策略及技术进行总结，以期为慢性疼痛的精准治疗提供理论依据。一、神经免疫交互的核心机制既往慢性疼痛的研究主要聚焦于“神经元中心”范式，认为疼痛的产生与维持主要源于神经元的过度兴奋或抑制性调控的丧失[7]。但随着近年研究的深入，尤其是单细胞技术和活体成像技术的发展及应用，这一范式逐渐被“神经免疫微环境”的动态调控理论所取代[8]。其中，神经元、胶质细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）与外周免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、B细胞、中性粒细胞）之间复杂的双向信号动态调控网络，是神经免疫交互机制的核心环节[8-9]。（一）胶质细胞的核心作用在慢性疼痛的神经免疫交互机制中，小胶质细胞和星形胶质细胞发挥着核心作用：它们可通过细胞因子、趋化因子或神经营养因子调节突触传递，从而参与疼痛的维持和神经炎症的形成[9-10]。1.小胶质细胞的致痛机制：小胶质细胞是中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）的固有免疫细胞。在生理状态下，它们呈现分枝状的“静息态”监视周围的微环境，履行吞噬、免疫调节、信号传导及维持CNS稳态的关键职能。在慢性疼痛中，小胶质细胞可通过多种机制发挥作用。M1型（促炎型）小胶质细胞的过度激活是疼痛慢性化的主要原因，这一过程的核心机制是经典的P2X4受体（P2X4receptor，P2X4R）-脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）轴。当受损的初级感觉神经元释放三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）时，ATP会激活脊髓背角小胶质细胞表面的P2X4R。P2X4R是一种ATP门控的阳离子通道，其激活后通过Ca2+内流，激活p38丝裂原活化蛋白激酶（p38mitogen-activatedproteinkinase，p38-MAPK）信号通路，促进BDNF的合成和释放，并促使小胶质细胞向M1型极化进而释放促炎因子，如肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β，加剧并维持神经炎症和慢性疼痛状态[11]。与M1型小胶质细胞的促炎作用相反，M2型（抗炎型）小胶质细胞可通过分泌抗炎因子IL-10发挥保护作用，抑制神经炎症和神经元的过度兴奋，并促进组织修复，从而缓解慢性疼痛[12]。在慢性疼痛中，瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员4（transientreceptorpotentialcationchannelsubfamilyVmember4，TRPV4）依赖的神经免疫轴也是小胶质细胞发挥致痛作用的关键通路之一。外周组织受损后或处于持续性炎症刺激时，受伤神经元会释放大量ATP、细胞内Ca2+等化学信号，以及局部高渗透压机械信号，这些信号可激活脊髓背角小胶质细胞表面的TRPV4，上调小胶质细胞中脂质运载蛋白2（LCN2）基因的表达并分泌蛋白至胞外；LCN2蛋白可作用于脊髓背角的兴奋性神经元，通过增加兴奋性神经元的兴奋性突触后电流、动作电位发放频率及树突棘密度，从而增强神经元的功能和结构可塑性，导致背角神经元过度兴奋，表现为机械痛觉过敏和自发性疼痛[13-14]。与此同时，TRPV4激活还促使小胶质细胞释放促炎因子IL1β和TNFα，进一步上调背角神经元SCN9A、SCN10A基因（分别编码Nav1.7、Nav1.8钠通道）的表达，使疼痛信号在中枢持续放大[15]。在慢性疼痛状态下，小胶质细胞会异常激活发育过程中的突触修剪机制，通过补体C1q/C3-补体受体3（complementreceptor3，CR3）信号通路介导的病理性突触修剪发挥致痛作用。具体而言，损伤或持续性炎症刺激可激活小胶质细胞，上调经典补体通路的起始分子C1q的表达[16]。C1q可识别并结合突触膜上的“标记”分子（如磷脂酰丝氨酸及受损的突触蛋白），形成C1q标记的突触复合体。该复合体进一步激活下游补体蛋白C3，C3被裂解为活性片段C3b与iC3b，后者在突触表面沉积，沉积的iC3b作为配体与小胶质细胞表面补体受体CR3（CD11b/CD18）相结合而触发小胶质细胞的吞噬信号通路，通过内吞作用将标记的突触结构包裹并清除，此过程在背角的抑制性突触上尤为显著[16]。抑制性突触的选择性丢失将导致背角神经元的去抑制，兴奋性输入相对增强，进而引发神经元的过度放电和痛觉信号的放大[17]。2.星形胶质细胞的致痛机制：星形胶质细胞是CNS中最丰富的神经胶质细胞，在维持CNS稳态、回收神经递质、提供能量底物等方面发挥着至关重要的作用，并积极参与调节慢性疼痛信号的维持与放大。Janus激酶-信号转导与转录激活因子3（Januskinasesignaltransducerandactivatoroftranscription3，JAK-STAT3）信号通路是细胞因子信号转导的关键途径，在星形胶质细胞介导的慢性疼痛中发挥着不可或缺的作用。外周组织损伤或持续炎症会释放大量细胞因子（如IL-6、IL-11），这些因子通过与星形胶质细胞表面的gp130共受体结合，激活细胞内的JAK1、JAK2，使其发生自磷酸化。活化的JAK随后磷酸化STAT3，使其形成二聚体并快速转位至细胞核结合特定DNA序列，驱动一系列促炎基因（如IL6、IL1B、TNF）的转录和表达[18-19]。STAT3驱动转录的IL6基因还可再次激活JAK/STAT3信号通路，形成正反馈循环，使星形胶质细胞处于长期激活状态。另外，STAT3驱动转录的促炎因子亦可直接作用于背角神经元，减弱γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid，GABA）/甘氨酸介导的抑制性突触传递，导致兴奋性传递相对增强，从而引发中枢敏化。同时，STAT3还可以上调趋化因子，如C-C趋化因子配体（chemokineCCmotifligand，CCL）2、C-X-C趋化因子配体（chemokineCXCmotifligand，CXCL）1，这些趋化因子可激活背根神经节（dorsalrootganglion，DRG）神经元中的N-甲基-D-天冬氨酸受体，通过增强兴奋性突触传递、阻碍抑制性突触传递，从而增加疼痛敏感性和维持慢性疼痛状态[20]。值得关注的是，补体蛋白C3的表达亦受STAT3的调控，C3被裂解产生的C3a可与小胶质细胞表面的C3a受体相互作用，促进小胶质细胞激活和病理性突触修剪，形成星形胶质细胞-小胶质细胞的协同致痛回路[21-22]。星形胶质细胞的核因子-κB（nuclearfactor-kappaB，NFκB）信号通路亦是维持慢性疼痛的核心环节。外周损伤或持续炎症会释放TNFα、IL1β、ATP等分子，这些分子作用于星形胶质细胞表面的相关受体，导致IκB-α（NFκB抑制蛋白α）被降解，NF-κB的经典亚基p65/p50二聚体脱离IκB-α的束缚进入细胞核，驱动IL1B、TNFα、IL6、COX2等促炎基因的转录表达[23]。这些细胞因子在背角神经元周围形成高浓度微环境，抑制GABA/甘氨酸抑制性突触传递，增强谷氨酸受体活性，从而诱发中枢敏化。NFκB还可上调星形胶质细胞趋化因子CCL2、CXCL1的表达，募集血源性单核细胞和巨噬细胞浸润至脊髓，形成炎症放大效应[19，24]。此外，NFκB与丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）及JAK/STAT3等通路的交叉激活，可进一步放大促炎信号并维持星形胶质细胞的A1型（促炎型）表型[25]。小胶质细胞与星形胶质细胞在慢性疼痛的诱发和维持中既相互关联又各有侧重。小胶质细胞常在早期被快速激活，启动神经炎症；而星形胶质细胞的活化则可能更持久，在疼痛的慢性化中扮演关键角色。二者通过释放促炎因子和趋化因子形成正反馈环路，共同维持疼痛状态，在慢性疼痛的神经免疫交互机制中居于核心地位，其功能状态可决定慢性疼痛的病理进程。未来需进一步探究胶质细胞与其他免疫细胞间通讯及其在慢性疼痛中的时空动态变化，以期为慢性疼痛领域的精准医疗提供理论依据。（二）外周免疫细胞中枢浸润外周免疫细胞，特别是T细胞和巨噬细胞，可通过趋化因子轴浸润CNS，在慢性疼痛的病理过程中发挥重要作用[26]。此外，其他免疫细胞如B细胞、中性粒细胞等也参与其中，共同构成复杂的免疫调控网络[27]。1.T细胞的中枢浸润：作为适应性免疫的核心成员，T细胞在慢性疼痛的病理过程中扮演着至关重要的角色。脉络丛上皮细胞可高表达趋化因子CCL20，该趋化因子能够特异性结合损伤部位T细胞表面的C-C趋化因子受体6（C-Cmotifchemokinereceptor6，CCR6），并介导这些T细胞通过脉络丛浸润到CNS；进入CNS的T细胞与胶质细胞相互作用，释放IL-1β、干扰素（interferon，IFN）-γ等促炎因子，IFN-γ可激活小胶质细胞向M1型极化，而IL-1β则能直接作用于神经元，增强神经元对疼痛信号的响应[28-29]。这一过程形成了正反馈循环：T细胞激活胶质细胞，使其释放更多趋化因子，进而招募更多外周T细胞向CNS浸润；同时，胶质细胞释放的细胞因子也为T细胞提供了持续的刺激信号，维持其活化状态，二者共同介导神经炎症的持续扩大和组织损伤，从而加剧和维持慢性疼痛状态[30]。2.巨噬细胞的中枢浸润：源自外周血单核细胞的巨噬细胞是另一类能够大量浸润到CNS的免疫细胞。巨噬细胞通过识别病原体相关分子模式或损伤相关分子模式（damageassociatedmolecularpattern，DAMP），可激活Toll样受体（Toll-likereceptor，TLR）-NF-κB信号通路，驱动促炎因子（如IL-6、TNF-α）和趋化因子（如CXCL1、CCL2）的表达，形成浓度梯度募集更多免疫细胞进入CNS，进一步激活伤害性感受神经元，形成炎症的持续放大环路，在慢性疼痛中发挥重要作用[31]。巨噬细胞还可通过CCR2受体介导的趋化作用浸润至CNS，参与吞噬和清除损伤细胞碎片。巨噬细胞在吞噬细胞碎片时，一方面会识别并摄取细胞内的DAMP，这些DAMP通过NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NODlikereceptorthermalproteindomainassociatedprotein3，NLRP3）炎症小体或TLR4等受体再次激活NFκB信号通路，导致IL1β、IL6、TNFα等促炎因子大量释放，从而放大局部炎症并持续刺激伤害性感受神经元[31]；另一方面，巨噬细胞可向M2型极化，分泌TGFβ、IGF1等抗炎及生长因子，抑制炎症反应、促进神经轴突再生和髓鞘修复，甚至通过向感觉神经元转移功能正常的线粒体参与组织修复和疼痛缓解[32]。3.B细胞的中枢浸润：在血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）受损的情况下，B细胞亦可浸润到CNS[33]。研究发现，部分慢性疼痛患者体内存在针对神经系统抗原的自身抗体（如抗电压门控钾通道抗体或抗瓜氨酸化蛋白抗体）[27]。这些抗体可以直接结合于DRG神经元、脑内神经元表面的离子通道或受体，通过阻断钾通道或改变钠通道的电生理特性，诱导神经元去极化，导致突触传递阈值降低，出现持续性兴奋性增强和异常放电[27]。此外，抗体-抗原复合物还能够通过抗体的Fc段招募并激活补体系统，进一步释放C3a、C5a等促炎因子，引发局部的炎症反应。与此同时，B细胞可根据其亚群和活化状态的不同，分泌促炎因子（如IL-6、TNFα）或抗炎因子（如IL-10）；但在慢性疼痛状态下，B细胞的抗炎调节功能往往被削弱，促炎因子发挥主要作用，以维持神经性慢性疼痛状态[33]。4.中性粒细胞的中枢浸润：损伤或炎症刺激后，中性粒细胞被迅速募集至受损外周组织及脊髓背角，并分泌促炎因子（如IL-1β、TNF-α）和趋化因子（如CXCL1、CCL2）。其中，促炎因子直接作用于脊髓背角二级神经元，降低神经元兴奋阈值，导致疼痛信号的放大和持续；趋化因子则在局部形成化学浓度梯度，诱导免疫细胞迁移至CNS，从而放大局部炎症[34]。另外，中性粒细胞释放的酶类（如基质金属蛋白酶）和活性氧可破坏BBB的完整性，促使外周免疫细胞进入脑脊液，进一步浸润CNS[35]。外周免疫细胞的趋化作用将外周损伤信号传递至CNS，触发并维持神经炎症和中枢敏化。T细胞、巨噬细胞、B细胞和中性粒细胞之间的相互作用，形成多层次的正反馈回路，使炎症反应持续、疼痛信号放大。该复杂免疫调控网络的多个关键环节，例如特定趋化因子轴、胶质细胞的异常活化以及自身抗体的产生，均为极具潜力的慢性疼痛治疗靶点。（三）神经免疫交互机制的性别差异男性和女性的先天性和适应性免疫反应存在根本差异，而越来越多的证据表明，神经免疫交互机制在慢性疼痛的发展和维持中也存在性别差异[36]。雌激素主要通过雌激素受体（estrogenreceptor，ER）α、β和膜受体G蛋白偶联雌激素受体（Gprotein-coupledestrogenreceptor，GPER）影响小胶质细胞的活化状态和促炎因子的分泌，从而在疼痛感受的性别差异中发挥作用[37]。在雌激素水平较低的月经前期和月经期，部分育龄期女性的疼痛症状显著加剧，这可能与雌激素介导的抗炎作用减弱有关[38]。而在排卵期前后，雌激素水平会迅速攀升至月经周期的最高点，疼痛敏感性伴随这一激素波动过程发生动态变化，这提示在评估和治疗女性慢性疼痛时，需考虑其月经周期阶段[39]。此外，雄激素（如睾酮）也可通过雄激素受体（androgenreceptor，AR）参与疼痛调节，发挥抗炎和神经保护作用。睾酮水平的下降会增加疼痛敏感性，并使疼痛的部分免疫机制偏向雌性特征；反之，补充睾酮能起到镇痛效果[40]。因此，雄性相对较高的生理性雄激素水平，可能是其在某些疼痛模型中表现出更强耐受性的原因之一[41]。性别差异在慢性疼痛的免疫机制中也有所体现。男性的慢性疼痛主要由脊髓组织中的小胶质细胞通过TLR4信号通路驱动[42]。神经损伤发生时，TLR4被激活，促使促炎因子大量合成与释放,导致BDNF的合成与外泌增加，释放的BDNF与脊髓背角感觉神经元上的酪氨酸激酶受体B结合，导致钾-氯共转运蛋白2表达下调，GABA能抑制性突触传递减弱，最终形成以神经元超兴奋和机械触痛为特征的慢性疼痛表型[43-44]。而女性的慢性疼痛主要由T细胞介导。损伤部位的神经元和免疫细胞（如巨噬细胞）会释放一系列趋化因子（如CX3CL1、CCL2）和促炎因子（如TNF-α、IL-1β）[45]。这些因子会破坏BBB或血-神经屏障的完整性，增加屏障通透性[23]。随后，循环中的T细胞穿过血管壁进入脊髓背角或DRG的组织间隙。进入CNS的T细胞受到局部微环境的刺激（如抗原刺激和趋化因子CCL2作用）而被活化，活化的T细胞不仅会分化为促炎亚型（如Th1、Th17）大量分泌IL-17、IFN-γ等促炎因子，还会分泌CCL2[46]。CCL2与T细胞表面CCR2结合，进一步刺激神经元和神经胶质细胞分泌更多的促炎因子，形成正反馈通路[47]。此外，T细胞分泌的CCL2还会直接作用于DRG和脊髓背角的神经元，导致离子通道基因（如SCN10A、TRPV1）表达上调、神经元兴奋性增强以及小胶质细胞活化，形成神经-免疫双向的恶性循环，最终表现为机械痛阈和热痛阈下降等慢性疼痛表型[48]。因此，在慢性疼痛中，针对男性患者的治疗可围绕TLR4及其下游信号展开，女性患者的治疗则可优先考虑T细胞及其下游促炎因子或趋化因子的调节剂，同时也要考虑月经周期变化。两性在激素水平及免疫机制层面的根本差异为开发性别特异性镇痛药物提供了新的视角，然而其临床转化价值仍需进一步验证。二、靶向治疗策略与技术慢性疼痛领域的治疗策略不再局限于直接抑制神经元兴奋性，而是拓展至抑制相关信号通路、拮抗趋化因子受体、调控先天性免疫受体TLR4等分子靶点，同时结合纳米递药系统、基因编辑等新型靶向技术。此外，非药物干预手段因其可个体化调节的优势，逐渐在临床中得到更广泛的应用。（一）药物治疗1.JAK抑制剂：在众多神经免疫信号通路中，JAK-STAT信号通路因其枢纽地位而成为研究最深入、转化进展最快的靶点。炎性因子（如IL6）通过激活JAKSTAT通路，促使外周感觉神经元的兴奋性增强并驱动脊髓组织中星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，形成外周与中枢的双向敏化[49-50]。在炎症性疾病导致的慢性疼痛中，JAK抑制剂能够快速阻断JAKSTAT通路，在1~2周内达到显著的镇痛效果[51-52]。在小鼠神经病理性疼痛模型中，抑制STAT3-IL-6信号通路可减缓机械痛阈和热痛阈的下降，提示JAK抑制剂在神经病理性疼痛中的治疗潜力[53]。但目前，针对神经病理性疼痛的研究中仍缺乏大规模随机对照试验，尚未有系统的临床研究直接评估JAK抑制剂对神经病理性疼痛的疗效。未来需要开展大样本随机对照试验，明确不同JAK抑制剂对JAK亚型（如JAK1、JAK2、JAK3等）的选择差异及其与镇痛效果之间的关系，并探索基于炎性生物标志物的精准用药及与其他镇痛药物的联合策略，以实现JAK抑制剂在更广泛慢性疼痛管理中的安全有效应用。2.CCR2拮抗剂：基于趋化因子及其受体在慢性疼痛中的作用，趋化因子受体拮抗剂的研发已成为热点，其中以CCR2为靶点的研究较为成熟。在大鼠炎症性疼痛模型中，鞘内注射CCR2拮抗剂INCB3344通过降低DRG中CCL2与CCR2的表达、减少疼痛相关神经肽的外周释放及限制CCL2诱导的Ca2+内流，有效降低了感觉神经元兴奋性并减弱了机械性痛觉超敏；同时，该干预可部分逆转脊髓内注射CCL2引发的持续机械痛觉过敏，并减轻神经源性炎症，表明针对CCR2的治疗可能是治疗慢性炎症性疼痛的潜在有效策略[48]。但需要注意的是，虽然趋化因子受体是小分子药物开发的理想靶点，但由于趋化因子网络的复杂性及其受体在正常生理功能中的关键作用，其安全性需审慎评估。3.TLR4拮抗剂及TRPV1拮抗剂：在慢性疼痛的性别差异机制中，男性的慢性疼痛主要由TLR4信号通路驱动，而女性主要由T细胞介导，其中TRPV1是T细胞介导慢性疼痛过程中的关键离子通道。在大鼠骨关节炎模型中，连续14d腹腔注射TLR4拮抗剂TLR4A1（10mg/kg）显著降低了大鼠膝关节屈伸评分，并且在TLR4-A1给药后第1天即观察到疼痛行为的改善；步态分析显示，药物干预组大鼠的足印强度在给药后1~9d逐渐上升，表明运动诱导的疼痛感受整体减轻[54]。在单硫酸碘乙酸盐诱导的小鼠骨关节炎模型中，于造模后第3天起连续12d皮下注射TRPV1拮抗剂APHC3（0.1mg/kg），提高了小鼠的机械痛阈值，减轻了触碰或挤压时的疼痛感，并改善了因疼痛导致的抓握力量下降[55]。虽然TLR4拮抗剂及TRPV1拮抗剂在动物疼痛模型中疗效良好，但存在感染风险、免疫平衡破坏、剂量依赖性、神经功能影响等局限性。当前的研究趋势正试图通过改进给药方式、开发新的化合物结构来克服这些挑战。（二）非药物干预1.电针：电针（electroacupuncture，EA）作为一种非药物干预手段，已在临床和动物实验中证实能够显著降低慢性疼痛的感受强度[56-57]。EA刺激足三里穴可激活迷走-肾上腺轴分泌多巴胺，多巴胺通过血液循环作用于免疫细胞，激活免疫细胞表面的D1型多巴胺受体，抑制IL1β、TNFα等促炎因子，形成系统性抗炎效应[58]。EA还能调节腺苷及其受体（如A1R、A2R）发挥抗炎和镇痛作用[59]。另外，EA还可直接作用于局部组织，通过调节局部免疫细胞（如小胶质细胞和巨噬细胞）的功能，减少促炎因子（IL-1β、TNF-α）的释放，从而缓解炎症反应和疼痛[60]。EA治疗慢性疼痛有一定理论基础，且具有多靶点、整体调节的潜在优势。然而，其在神经病理性疼痛、非特异性腰痛等特定类型慢性疼痛中尚缺乏大规模临床研究，疗效仍需更高级别证据支持。因此，EA在慢性疼痛中的应用应谨慎，目前其更适合作为综合治疗策略的补充手段，与药物、物理治疗、心理干预等其他治疗手段联合使用。2.脊髓电刺激：脊髓电刺激（spinalcordstimulation，SCS）是一种通过植入电极向脊髓背柱传递电脉冲以调节神经信号的神经调控技术，具有减轻患者慢性疼痛的作用[61]。SCS可通过下调促炎介质（如IL-1β、TNF-α、NF-κB和TLR4）、减少集落刺激因子1信号传导以及抑制p38-MAPK通路来抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，阻断疼痛信号的放大效应，达到减轻慢性疼痛的目的；同时，SCS还可抑制脊髓腰椎水平（特别是L4~5节段）浅表背角胶质细胞的激活，并通过改变电刺激的参数（如脉冲宽度、频率、波形），调节胶质细胞的功能状态，使其极化为神经保护表型，从而抑制神经元的异常过度兴奋，减轻疼痛感知[62]。目前，SCS针对慢性疼痛的机制研究和长期随访数据仍然匮乏，对最佳刺激参数和个体化治疗方案的探索也有待深入。未来应进一步研究SCS治疗慢性疼痛时的刺激频率、强度、疗程等参数，并结合患者具体情况为其提供个性化治疗方案。3.经皮神经电刺激：经皮神经电刺激（transcutaneouselectricalnervestimulation，TENS）是基于“闸门控制理论”兴起的一种以电流脉冲激活外周神经纤维的非侵入式镇痛疗法。闸门控制理论认为，在脊髓背角中存在一个“闸门”装置，其开启与关闭取决于粗纤维（触觉/压力）与细纤维（疼痛）传入信号的平衡。TENS通过激活皮肤表面的Aβ粗髓鞘纤维，激活抑制性中间神经元，从而抑制伤害性感受性Aδ和C纤维的疼痛信号传递，产生快速镇痛效果；同时，TENS还可抑制脊髓背角中小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，从而降低IL1β、TNFα、IL6等促炎因子水平，减弱炎症反应[63-64]。TENS通过快速激活闸门控制机制与持久抑制神经炎症的双重作用，为慢性炎症性疼痛的治疗提供了兼具速效与长效的策略选择。但在临床应用中，TENS仍存在一定局限。例如，长期使用可能产生耐受性，导致镇痛效果减弱；此外，刺激参数缺乏统一标准，不同研究间的疗效可比性较差，限制了其临床推广的标准化与个体化应用。4.间充质干细胞及其外泌体的多维度调控：间充质干细胞（mesenchymalstemcell，MSC）及其外泌体在慢性疼痛治疗中展现出显著潜力。MSC能够通过调节免疫细胞（如巨噬细胞、小胶质细胞）的功能，诱导其向抗炎表型极化，抑制炎症反应，改善神经免疫微环境[65]。而MSC来源的外泌体可携带微小核糖核酸（microRNA，miRNA）靶向抑制NLRP3炎症小体的活化，以减轻神经炎症和疼痛[65]；另外，其还能够携带多种神经营养因子，促进神经元存活和功能恢复，改善神经功能[66]。尽管MSC及其外泌体在慢性疼痛治疗中具有广阔前景，但应用仍面临细胞来源、异质性、体内存活率、免疫排斥反应及临床转化路径不明确等挑战。未来研究应聚焦优化治疗策略、标准化生产流程、推进临床转化和机制探索研究，以推动MSC及其外泌体在慢性疼痛治疗中的应用。总的来说，EA、SCS、TENS和MSC及其外泌体的多维度调控优势在于可同时作用于神经元、胶质细胞和免疫细胞，全面改善神经免疫微环境（表1）。与传统药物干预相比，这些非药物手段副作用相对较小、疗效可能更持久。此外，联合应用可能产生协同效应，并且能根据患者具体需求和病情个体化治疗。未来研究需进一步优化EA、SCS、TENS的电刺激参数和MSC及其外泌体给药参数（如剂量、途径、频率），发挥非药物干预手段在慢性疼痛治疗中的优势。（三）靶向技术1.纳米递药系统：慢性疼痛的大多数致痛靶点位于CNS，传统小分子药物（如唑来膦酸、洛哌丁胺、吗啡）因难以有效透过BBB，无法在病灶部位达到有效浓度，导致疗效不佳且系统性副作用显著。纳米递药系统凭借纳米材料的可调尺寸、可修饰表面、可控释放以及多功能化等特性，成为突破BBB实现药物精准递送的热点技术，为慢性疼痛的精准治疗提供了新策略[72]。然而，该策略虽然在动物模型中取得了较理想的结果（表2），但其临床转化仍面临靶点验证、BBB穿透效率、患者分层等多重挑战。2.基因编辑：CRISPR-Cas9基因编辑技术通过小向导RNA（singleguideRNA，sgRNA）引导的Cas9核酸酶在基因组的特定位点产生双链断裂，随后利用细胞的非同源末端连接或同源重组修复机制，实现基因敲除、敲入或表达调控[76]。有研究利用腺相关病毒将CRISPR-Cas9的衍生物CRISPRdCas9-KRAB系统递送至小鼠DRG神经元中，利用dCas9特异性结合SCN9A基因的启动子区域，并通过KRAB抑制子域招募组蛋白甲基转移酶（如G9a），诱导组蛋白H3第九位赖氨酸的三甲基化（H3K9me3）修饰，从而实现对SCN9A基因表达的长期抑制，达到长期镇痛的效果[77]。除靶向SCN9A基因外，靶向编码炎性因子（如TNFA、IL1B）或其受体（如CCR2、CX3CR1）的基因也是潜在的靶向策略。然而，CRISPR-Cas9技术目前主要应用于基础研究，在向临床转化过程中，仍面临脱靶效应、免疫反应与毒性、DNA修复途径及效率等重大挑战[76]。未来研究需致力于开发高保真酶变体、优化sgRNA设计及开发新型递送系统，以提升该技术的安全性和编辑效率。三、总结与展望慢性疼痛的神经免疫交互机制已从“神经元中心”转向“神经-免疫微环境”整体调控。胶质细胞的极化状态、外周免疫细胞的CNS浸润以及性别特异的激素与免疫调节共同构成了慢性疼痛调控的多层次网络。基于上述机制的潜在治疗策略和靶向技术正逐步进入临床探索阶段，未来研究的关键可集中在以下3个方面：（1）精准分型：依据免疫特征对患者进行亚型划分，针对不同免疫微环境特征制定个体化治疗方案。（2）高效递送：利用纳米递药系统突破BBB，实现药物或基因编辑元件的局部高浓度释放。（3）跨学科整合：将人工智能辅助的疾病分型与疗效预测、中医药的整体调节理念，以及医工技术驱动的精准干预手段相结合，构建从机制认知到靶向治疗的全链条闭环体系。未来应持续在上述方向投入科研与临床资源，通过推动神经免疫交互机制的基础发现向临床精准治疗方案转化，以达到提升慢性疼痛患者生活质量的目的。参考文献[1]GBD2016DiseaseandInjuryIncidenceandPrevalenceCollaborators.Global,regional,andnationalincidence,prevalence,andyearslivedwithdisabilityfor328diseasesandinjuriesfor195countries,1990-2016:asystematicanalysisfortheglobalburdenofdiseasestudy2016[J].Lancet,2017,390(10100):1211-1259.DOI:10.1016/S0140-6736(17)32154-2.[2]LiM,SheK,ZhuP,etal.Chronicpainandcomorbidemotionaldisorders:neuralcircuitryandneuroimmunitypathways[J].IntJMolSci,2025,26(2):436.DOI:10.3390/ijms26020436.[3]RajaSN,CarrDB,CohenM,etal.Therevisedinternationalassociationforthestudyofpaindefinitionofpain:concepts,challenges,andcompromises[J].Pain,2020,161(9):1976-1982.DOI:10.1097/j.pain.0000000000001939.[4]ZhaoJ,HuhY,BortsovA,etal.Immunotherapiesinchronicpainthroughmodulationofneuroimmuneinteractions[J].PharmacolTher,2023,248:108476.DOI:10.1016/j.pharmthera.2023.108476.[5]HopkinsS,YangV,LiewDF.Choosinganonsteroidalanti-inflammatorydrugforpain[J].AustPrescr,2025,48(4):139-144.DOI:10.18773/austprescr.2025.032.[6]ShirakawaK,TakenoM,KumaH,etal.ComparativeevaluationofcyclooxygenaseinhibitionprofilesacrossvariousNSAIDformsanddoses:implicationsforefficacyandadverseeffects[J].PainTher,2025,14(1):329-338.DOI:10.1007/s40122-024-00687-2.[7]WoolfCJ.Centralsensitization:implicationsforthediagnosisandtreatmentofpain[J].Pain,2011,152(3Suppl):S2-S15.DOI:10.1016/j.pain.2010.09.030.[8]CoronelMF,VillarMJ,BrumovskyPR.Multitargetingneuroimmunepathways:novelcandidatesforchronicpainrelief[J].TrendsPharmacolSci,2025,46(10):940-945.DOI:10.1016/j.tips.2025.08.005.[9]QiH,DuanS,XuY,etal.Frontiersandfutureperspectivesofneuroimmunology[J].FundamRes,2024,4(2):206-217.DOI:10.1016/j.fmre.2022.10.002.[10]MalcangioM,Sideris-LampretsasG.Howmicrogliacontributetotheinductionandmaintenanceofneuropathicpain[J].NatRevNeurosci,2025,26(5):263-275.DOI:10.1038/s41583-025-00914-5.[11]VomeroM,CorberiE,BerardicurtiO,etal.Upadacitinibregulatespain-relatedpathwaysandBDNFexpressioninhumanmonocyte-derivedmicroglial-likecells[J].BrainBehavImmun,2025,129:778-786.DOI:10.1016/j.bbi.2025.07.007.[12]AiZ,LiH,XuS,etal.OverexpressionofTAFA4inthedorsalrootganglionamelioratesneuropathicpaininmaleratsthroughpromotingmacrophageM2-Skewing[J].NeurochemInt,2025,187:105993.DOI:10.1016/j.neuint.2025.105993.[13]SongXJ,YangCL,ChenD,etal.Up-regulationofLCN2intheanteriorcingulatecortexcontributestoneuralinjury-inducedchronicpain[J].FrontCellNeurosci,2023,17:1140769.DOI:10.3389/fncel.2023.1140769.[14]HuX,DuL,LiuS,etal.ATRPV4-dependentneuroimmuneaxisinthespinalcordpromotesneuropathicpain[J].JClinInvest,2023,133(5):e161507.DOI:10.1172/JCI161507.[15]AtmaramaniRR,BlackBJ,delaPeñaJB,etal.ConservedexpressionofNav1.7andNav1.8contributetothespontaneousandthermallyevokedexcitabilityinIL-6andNGF-sensitizedadultdorsalrootganglionneuronsinvitro[J].Bioengineering(Basel),2020,7(2):44.DOI:10.3390/bioengineering7020044.[16]YousefpourN,LockeS,DeamondH,etal.Time-dependentandselectivemicroglia-mediatedremovalofspinalsynapsesinneuropathicpain[J].CellRep,2023,42(1):112010.DOI:10.1016/j.celrep.2023.112010.[17]JainA,HakimS,WoolfCJ.Immunedriversofphysiologicalandpathologicalpain[J].JExpMed,2024,221(5):e20221687.DOI:10.1084/jem.20221687.[18]LiT,ChenX,ZhangC,etal.Anupdateonreactiveastrocytesinchronicpain[J].JNeuroinflammation,2019,16(1):140.DOI:10.1186/s12974-019-1524-2.[19]LuHJ,GaoYJ.Astrocytesinchronicpain:cellularandmolecularmech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