可切除非小细胞肺癌免疫治疗的研究进展

很多探索，并且获得了可喜的结果。多个3期研究结果的公布正式开肺癌是全球导致患者死亡最多的癌症之一，其中非小细胞肺癌远处转移，5年生存率低，仅约20%～50%[2]。以手术为核心的综合术后辅助治疗，而以化疗为核心的辅助治疗最为重要[3-4]。既往研但5年生存率提高并不明显，仅约5%,仍有较多患者出现复发及远治疗中的应用也逐渐受到重视。随着多个研究[5-7]数据的披露，目成果，同时得到了胸外科专家的认可。以术前新辅助免疫治疗及副反应方面存在较大差异，主要研究[13-20]见表1。疗效评价(病理学)1~ⅢA期nivolumab(A组，3mg/kg,共3次，每次间隔14d),nivolumab+ipilimumab(B隔14d,ipilimumab1mg/kg,1次)IA~ⅢB期2剂sintilimab(200mg)MPR率40.5%,pCR率16.2%IB~ⅢB期2剂atezolizumab(1200IB~ⅢA期nivolumab+ipilimumab(nivo3mg/kg,共3次，每次间隔14d,ipilimumab1mg/kg,1次)1.1免疫单药结果显示：治疗过程中无4级或5级不良反应，所有患者治疗后手术均按计划进行，RO切除率约95%(20/21),术后患者的主要病理缓解(majorpathologicalresponse,MPR)率为45%(9例),病理学完全缓解(pathologiccompleteresponse,pCR)率为15%(3例),均高于文献[21]报道的接受新辅助化疗患者。5年无复发生存 OS)率分别为60%和80%,程序性死亡受体配体1(programmed期(progression-freesurvival,PFS)。术前使新辅助免疫治疗的研究[15]显示，术后患者的MPR率为24%,pCR率为10%,未出现因不良事件停药情况。Gao等[16-17]的研辅助免疫治疗后92.5%的患者接受了手术(37/40),MPR率为40.5% (15/37),pCR率为16.2%(6/37);术后3年随访结果显示，3年OS率为88.5%,3年无病生存(disease-freesurvival,DFS)率为75.0%,并且PD-L1阳性患者的3年0S及DFS率更高，分别为95.5%NSCLC的研究，共纳入181例患者(IB~ⅢB期),治疗完成率约94%(171/181),未观察到新的不良事件；88%(159/181)的患者行手术治疗，RO切除率约91%(145/159);143例EGFR/ALK基因突变阴性患者中，MPR率为20%(30/147),95%CI(14%,28%),pCR率为7%(10/147),95%CI(3%,12%),MPR率与新辅助化疗相当[21]。可切除NSCLC单药新辅助免疫治疗MPR率约20%～45%,pCR率约7%~15%,与文献[21]报道的新辅助化疗效果相当，并且副反应少，患者约6%(11/181),有7%(13/181)的患者出现影像学进展，81%(147/181)的患者病情稳定，从影像学角度来看，此方案并未明显使肿瘤降期，而本研究之所以有91%的RO切除率，可能与入组患者多为I、Ⅱ期患者有关。因此，从目前的证据来看，单药新辅助免疫治疗可能是化疗不能耐受患者的一种较好的替代治疗手段，而在边缘可切除NSCLC中的应用需慎重。1.2免疫双药除了单药免疫治疗外，也有临床试验探索双药新辅助免疫治疗的有效性和安全性。一项2期临床研究(NEOSTAR)[15]纳入44例I~Ⅲ期可切除NSCLC患者，其中A组23例随机接受nivolumab单药治疗，B组21例随机接受nivolumab+ipilimumab治疗，治疗完成率分别为96%、90%,B组MPR率及pCR率均高于A组(38%vs.22%,29%vs.9%)。Reuss等[20]的研究显示，nivolumab联合ipilimumab双药新辅助治疗后达到pCR的患者长期生存能明显获益；然而，由于15例患者中有9例出现严重毒性反应，治疗方案不得不提前终止。因此，虽然双药新辅助免疫治疗相比单药能够获得更好的疗效，但是双药副作用更大，严重的副反应可能导致手术延迟甚至患者死亡。双药免疫治疗还需要更多随机对照研究进行探索，筛选合适人群，优化方案。2、术前新辅助免疫治疗联合化疗化疗目前仍然是可切除NSCLC术前新辅助治疗的核心治疗手段研究者[8,29-31]开启了术前新辅助化疗联合免疫治疗的探索；见表疗的疗效，术后患者的MPR率达到83%,pCR率达到63%。一项单臂Ⅱ期研究[31]显示，使用2～3周期术前新辅助化疗联合免疫治疗，疾病控制率为90%,客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为70%,术后MPR率和pCR率分别为62.5%和31.25%。一项回顾性研化疗组(70.9%vs.47.3%,53.2%vs.14.3%);中位随访17.0个月，新辅助化疗联合免疫治疗组患者有更好的DFS[(13.28±6.34)个月vs.(12.60±7.13)个月]。一项队列研究[33]显示，新辅助化疗联合免疫治疗相比化疗，有更高的MPR率(78.95%vs.10.26%,P<0.001)及pCR率(57.89%vs.5.13%,P<0.001),并且OS及DFS明显高于化疗组(76.2%vs.11.9%,50.0%vs. (30.7%vs.23.5%,24%vs.2.2%),具有相似的3/4级治疗相关不良反应发生率(33.5%vs.36.9%);3年随访数据显示，新辅助化疗联合免疫治疗较化疗持续改善无病生存率[无事件生存率(event-freesurvival,EFS)57%vs.43%],3年0S改善14%(78%vs.64%);新辅助化疗联合免疫治疗组术后复发比例更低(28%vs.42%),脑转移样本量(例)疗效(ITT人群)IB~ⅢA期q3w.3周期MPR率36.9%,pCR率24%,3年率：57%vs.43%,3年OS率：78%MPR率83%,pCR率63%,2年EFS率：ORR90%,MPR率62.5%,pCR率31每3周1次；ITT:意向性分析。疗联合免疫治疗更多的仍然是鳞状细胞癌(鳞癌)患者，而对于腺癌中，更多的是采用2～4周期化疗加免疫治疗方案，在治疗过程中，疗联合免疫治疗相比单纯化疗更能使患者获益，基于CheckMate816索与完善。治疗等。3.1新辅助放化疗联合免疫治疗新辅助放化疗联合免疫治疗是治疗早期NSCLC的一种有前途的能够显著改善PFS及OS(PFS:17.2个月vs.5.6个月；24个月OS率：66.3%vs.55.6%,双侧P=0.00同时评估对DFS率和OS率的影响。目前研究已于2020年2月开始，3.2免疫治疗联合抗血管生成治疗管生成治疗的协同作用。IMpower150研究[42]纳入1202例化疗初治 (atezolizumab联合卡铂和紫杉醇)、BCP(bevacizumab疗和抗血管生成治疗(atezolizumab+bevacizumab+培美曲塞+卡铂),具有与IMpower150研究类似的ORR(为62.5%),中位PFS为9.4个NSCLC单纯手术后容易复发，术后辅助化疗可以降低复发风险，但效果并不明显，5年生存率改善仅约5%[4],对于单独手术后NSCLC,研究[10-11]对NSCLC术后辅助免疫治疗进行了探索；见表3。IMpower010研究[11]显示：对于PD-L1阳性肿瘤细胞(tumorcell,TC)≥1%Ⅱ~ⅢA期人群，atezolizumab组的中位DFS明显优于对照组(NEvs.35.3个月),显著降低了复发或死亡风险，HR=0.66 (P=0.004)。2年后atezolizumab组的DFS率为74.6%,高于对照组的61.0%;3年后两组的DFS率分别降至60.0%和48.2%,并且未见新的治疗相关不良事件发生。KEYNOTE-091研究[10]显示，pembrolizumab组和安慰剂组的中位DFS分别为58.7个月(39.2个月～NR)和34.9个月(28.6个月～NR)(HR=0.73)。其中，在PD-L1安慰剂组(n=141)的中位DFS均未达到(HR=0.80)。两组3～5级不良事件发生率分别为34.3%和25.7%。基于KEYNOTE-091研究，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA准了pembrolizumab辅助治疗适应证，用于IB期(T2a≥4cm)、样本量(例)091研究1Ⅲ期IB~ⅢA期1~4周期基础化疗后，pembrolizumab月；PD-LITPS≥50%人群中位DFS均为NEIMpower010研究川Ⅲ期IB~ⅢA期1~4周期基础化疗(顺铂联合培美曲塞、吉西他滨、多西他赛或长春瑞)后，atezolizumab1200mg,q3w,支持治疗PD-L1TC≥1%Ⅱ~ⅢA期人群DES:NEvs.35.3个月5、围手术期免疫治疗(术前新辅助联合术后辅助治疗解决的问题，也是目前研究的热点；见表4。在2023年美国ASCO会研究[46]是首个公布结果的“新辅助免疫治疗+手术+辅助免疫治疗”模式的Ⅲ期研究，评估无EGFR及ALK突变的可切除ⅡA~ⅢB(N2)疫治疗”方案的疗效与安全性，研究结果显示，试验组明显提高了MPR及pCR率(33.3%vs.12.3%,17.2%vs.4.3%);并未发现有统计学差异的不良事件发生。中位随访11.7个月后发现，试验组和对照组的中位EFS分别为NR和25.9个月[HR=0.68,95%CI(0.53,0.88),P=0.0039];并且EFS获益并不受PD-L1表达情况及化疗方案的影响。结果显示：与单纯化疗相比，toripalimab可显著延长患者EFS(研究者评估的中位EFS分别为未达到vs.15.195%CI(0.277,0.565),P<0.0001]。两组的1年EFS率和2年EFS率分别为84.4%vs.57.0%和64.7%vs.38.7%。toripalimab联合化疗0.0001)和24.8%vs.1.0%(P<0.0001)。toripalimab联合化疗组的OS也显示出明显的获益趋势。两组中位OS分别为未成熟vs.30.4个月[HR=0.62,95%CI(0.381,0.999)];1年0S率和2年OS率分别为94.4%vs.89.6%和81.2%vs.74.3%。在安全性方面，两组患者组患者的疾病进展、疾病复发或死亡危险降低了42%(HR=0.58,率是安慰剂组的近3倍(30.2%vs.11.0%),pCR率是安慰剂组的4倍多(18.1%vs.4.0%);而在KEYNOTE-671研究(新辅助免疫+辅助免疫治疗)中HR=0.69。疗效(P<0.05)(N2)期野生型(durvalumab1500mg,q4w,持续12疗程)对照组：新辅助治疗(安慰剂+化疗),辅助治疗(安慰剂)EFS:NRvs.25.9个月；MPR率：vs.12.3%;pCR率：17.2%vs.4.研究Ⅱ~Ⅲ期野生型期；手术；toripalimab240mg+含铂化疗，1周安慰剂+含铂化疗，1周期；安慰剂，q3w,最多13周期EFS:NRvs.15.1个月；2年OS:vs.74.3%;MPR率：48.5%vs.8.4%;671研究9他滨/培美曲塞化疗，q3w,持续4疗程；术后辅助pembrolizumab200mg,q3w,13周期美曲塞化疗，q3w,持续4疗程；术后安慰剂，q3w,13周期EFS:NRvs.17.0个月；OS:NRvs.45.5个月；MPR率：30.2%vs.11.0%;此，筛选出对免疫治疗敏感的人群，进行个体化治疗显得更为重要。中以PD-L1、肿瘤突变负荷(tumormutationalburden,TMB)及循环肿瘤DNA(circulatingtumorDNA,ctDNA)最为重要。PD-L1是一种在肿瘤细胞上表达的共调节分子，可导的细胞死亡。在PD-L1存在的情况下，T细胞的活性被抑治疗抑制PD-1与PD-L1的相互作用，从而提高内源性T细胞的抗肿应，并且没有发现治疗后肿瘤PD-L1表达和反应之间的关联。