关于大气污染物与先天性心脏病的相关流行病学研究

前言先天性心脏病（congenitalheartdisease，CHD）是指在胚胎发育的过程中出现了心脏、血管结构和功能上的异常REF_Ref23493\r\h错误!未找到引用源。。占所有先天性畸形的近三分之一，是最常见的出生缺陷类型REF_Ref19431\r\h错误!未找到引用源。。先心病主要包括室间隔缺损（ventricularseptaldefect,VSD）、房间隔缺损(atrialseptaldefect,ASD)、法洛四联症(tetralogy

of

fallot,TOF)、主动脉缩窄(coarctationofaorta,

COA)、

和肺动脉瓣狭窄(pulmonaryvalvestenosis,PVS)、圆锥动脉干畸形（conotruncaldefects,CTD）等，其中以VSD最为常见REF_Ref29624\r\h错误!未找到引用源。，是婴儿发病率和死亡率的主要原因REF_Ref19268\r\h\#"[0"错误!未找到引用源。，REF_Ref39852247\r\h\#"0]"错误!未找到引用源。。此外，先天性心脏病还可导致流产、死胎、死产及新生儿死亡REF_Ref23633\r\h错误!未找到引用源。，造成严重的不良妊娠结局。虽然心脏畸形的具体原因尚未明确，但先前的研究表明，孕期暴露大气污染物与胎儿的心脏发育有关REF_Ref23819\r\h\#"[0"错误!未找到引用源。-REF_Ref23839\r\h\#"0]"错误!未找到引用源。。自从2002年Ritz等REF_Ref20130\r\h错误!未找到引用源。第一次报道了妊娠第二个月暴露于高浓度一氧化碳与室间隔缺损(VSD)的发生相关，此后越来越多的研究开始关注空气污染与先天性心脏病发生的关系。大气颗粒污染物包括总悬浮颗粒物（totalsuspendedparticulates，TSP）,可吸入颗粒物PM10，细颗粒物PM2.5，其中PM2.5和PM10化学成分多样化，足以包含硝酸盐；硫酸盐；元素碳和有机碳；有机化合物(例如多环芳烃)；生物化合物(如内毒素、细胞碎片)；和金属(如铁、铜、镍、锌和钒)，对机体健康损害尤其严重REF_Ref23870\r\h错误!未找到引用源。。近年来，随着工业的不断发展，污染物的排放、燃煤、汽车尾气等都在给大气增加净化负担。以PM2.5、PM10等为主的大气颗粒物污染原来越严重。动物实验研究发现，颗粒物污染与先天性心脏病的发生密切相关REF_Ref28500\r\h错误!未找到引用源。，因此，越来越多的流行病学研究者开始关注大气颗粒物与先天性心脏病发生之间的关系REF_Ref23819\r\h错误!未找到引用源。-REF_Ref23839\r\h错误!未找到引用源。。例如Ching-chunHuang/2019REF_Ref25041\r\h错误!未找到引用源。、EricLavigne/2019REF_Ref23839\r\h错误!未找到引用源。等的研究发现，PM2.5可能会增加先天性心脏病的发生风险，例如Bing-FangHwang/2015REF_Ref24867\r\h错误!未找到引用源。等的研究发现PM10可能会增加ASD、VSD的发生风险。尽管最近的一项meta分析REF_Ref30114\r\h错误!未找到引用源。报告了PM10和房间隔缺损(ASD)之间的正相关关系，但只有少数研究关注PM2.5，且结果不一致。纵观我国经济的快速发展，以牺牲环境为代价，工业污染物的排放、燃煤、汽车尾气等都在给大气增加净化负担。2011年美国驻京大使馆美国驻华大使馆公布的一组空气质量监测数据，让PM2.5闯进了公众视野，人们越来越关注空气质量。综上所述，越来越多的流行病学研究开始关注大气颗粒物污染与先天性心脏病之间的关系，但研究结果存在不一致，所以本文拟收集近10几年有关PM2.5和PM10的相关研究数据进行meta分析，探究大气颗粒物和先天性心脏病的联系，探讨结论是否与之前得到的一致或是否有新发现。1资料与方法1.1文献检索策略在PubMed、WebofScience和等英文数据库和中国知网、万方数据知识服务平台、维普期刊资源整合服务平台等中文数据库，以及GoogleScholar、百度学术等搜索引擎检索2000年1月至2019年10月发表的相关文献。中文数据库检索词为“出生缺陷”、“先天性心脏病”、“空气污染”、“大气颗粒物或PM2.5或PM10”；英文数据库检索词为“congenital

abnormalities”、“birth

defect”、“cardiac

anomalies”、“heartdefects”、“congenitalheart

disease”、“air

pollution”、“airpollutants”、“atmosphericparticulateorPM2.5

or

PM10”。同时通过手工检索和文献追溯获取更多有关大气颗粒物污染与先心病相关文献。1.2纳入与排除标准（1）纳入标准①包括大气颗粒物与先心病的研究；②研究类型为病例对照研究或队列研究；③大气污染物与先心病有明确分类；④有控制混杂因素的研究。（2）排除标准①综述或病例报告类文献；②污染物无明确测量数据或无法获取数据的文献；③无法获取效应量及可信区间；④重复发表文献。1.3数据提取资料提取内容主要包括第一作者、发表年份、研究地点和时间、研究设计类型、暴露时间、空气污染物及先心病类型、效应值和95%可信区间、是否有检验混杂因素等，如果研究提出了一个以上妊娠期的结果，选择心脏发育时期和其他研究中最常使用的时期：第2个月或第3-8周REF_Ref23682\r\h错误!未找到引用源。。为了保证数据之间的可比性，不同的研究中污染物的单位统一转换为：PM2.5和PM10单位为10μg/m3。采用NewcastleOttawaScale评分标准REF_Ref23764\r\h错误!未找到引用源。对纳入的文献质量进行方法学评价。1.4统计学分析应用Reviewmanager5.3软件对数据进行Meta分析，采用I2统计量衡量各研究结果间的异质性大小，如果各研究间不存在异质性(P>0.1和I2<50%)，采用固定效应模型计算合并P值及其95%CI;如果存在异质性，采用随机效应模型。采用敏感性分析评价Meta分析结论的稳定性，应用Stata12.0做Egger线性回归，采用Egger检验P值和漏斗图对发表偏倚进行定量分析,检验水准取双侧α=0.05。2结果与分析2.1纳入文献概况共检索出相关文献1549篇，剔除与研究目的无关综述和病例报告类文献，无明确先心病分类、无法获得效应值和可信区间等，最终纳入16篇文献REF_Ref23819\r\h\#"[0"错误!未找到引用源。-REF_Ref23839\r\h\#"0]"错误!未找到引用源。，都是英文文献。研究地区包括美国(5篇)、英国(2篇)、意大利(1篇)、加拿大（1篇）、以色列(2篇)、澳大利亚(1篇)、西班牙(1篇)、中国(3篇)。其中，病例对照研究和队列研究各10篇6篇。按NOS标准对16项研究进行质量评价，本文采用NOS评分，满分为10分，≥8分为高质量文献，7分为较高质量文献，6分为中等质量文献，≤5分为低质量文献。得分范围为5-8分。见表1。2.2Meta分析对PM2.5和PM10与先天性心脏病不同亚型的关系进行meta分析，根据异质性检验结果选择固定效应模型和随机效应模型。结果显示，PM10对CHD的影响差异有统计学意义（P<0.05），其合并OR值为1.05（95%CI：1.01，1.08）；PM10对ASD的影响差异有统计学意义（P<0.05），其合并OR值为1.07（95%CI：1.01，1.14）；未发现PM2.5对先天性心脏病的影响差异有统计学意义，结果见表2。PM2.5与先心病亚型关系分析结果见图1-6，PM10与先心病亚型关系分析结果见图7-13。2.3敏感性分析对PM2.5和PM10的不同先心病亚型的数据分析中异质性大的组别进行逐篇排除文献法，检验异质性来源，增加结果的稳健性。对于PM2.5和PM10与先心病亚型的分组分析中，发现PM2.5与ASD、VSD研究中异质性较大，分别为85%和70%，PM10与ASD、VSD研究中异质性较大，分别为83%、59%。对以上四组研究进行逐篇排除文献法，检验异质性来源。结果显示PM2.5和ASD关系的分析中，排除LisaC.Vinikoor-Imler/2013REF_Ref24280\r\h错误!未找到引用源。异质性从85%变成58%，提示异质性来源可能是LisaC.Vinikoor-Imler/2013REF_Ref24280\r\h错误!未找到引用源。这篇研究；PM2.5和VSD关系的分析中，逐一排除文献后发现排除AnnaSchembari/2013REF_Ref24427\r\h错误!未找到引用源。异质性从70%变成63%，异质性改变不大；PM10和ASD关系的分析中，排除AnnaSchembari/2013REF_Ref24427\r\h错误!未找到引用源。异质性从83%变成23%<50%，合并OR值和95%CI：1.04（1.00，1.09），P值从0.87变成0.04<0.05，表明异质性来源可能是AnnaSchembari/2013REF_Ref24427\r\h错误!未找到引用源。这篇研究；PM10和VSD关系的分析中，排除AnnaSchembari/2013REF_Ref24427\r\h错误!未找到引用源。异质性从59%变成41%<50%，提示异质性来源可能是AnnaSchembari/2013REF_Ref24427\r\h错误!未找到引用源。这篇研究。其他合并的P值结果稳定。经敏感性分析后进行的meta分析结果见表3、图27-30。2.4发表偏倚由于大气颗粒物与先心病亚型的部分meta分析纳入文献数量过少，看漏斗图识别发表偏倚主观性较大，所以应用Stata12.0Egger法对发表偏倚进行定量分析，以Egger检验P值为主，以漏斗图为辅识别发表偏倚。结果显示，PM2.5暴露和PVS的发生可能存在发表偏倚（P<0.05），其余各相关研究不存在发表偏倚（P>0.05）。见表2。应用Reviewmanager5.3所做漏斗图见图14-26，其中PM2.5与先心病亚型的漏斗图见图14-19，PM10与先心病亚型的漏斗图见图20-26。

表1纳入meta分析文献的基本情况序号第一作者/发表年国家与地区研究年研究设计污染物类型妊娠期NOS评分1S.M.Gilboa/2005REF_Ref23819\r\h错误!未找到引用源。美国1997-2000病例对照研究PM103–8周82CraigA.Hansen/2009REF_Ref24580\r\h错误!未找到引用源。澳大利亚1998-2004病例对照研究PM103–8周53MatthewJ.Strickland/2009REF_Ref24260\r\h错误!未找到引用源。美国1986-2003队列研究PM103-7周84HDolk/2010REF_Ref24267\r\h错误!未找到引用源。英国1991-1999队列研究PM10整个孕期85PayamDadvand/2011REF_Ref24734\r\h错误!未找到引用源。英国1993-2003病例对照研究PM103-8周76KerenAgay-Shay/2013REF_Ref24466\r\h错误!未找到引用源。以色列2000-2006病例对照研究PM2.5、PM103-8周87.AnnaSchembari/2013REF_Ref24427\r\h错误!未找到引用源。西班牙1994-2006病例对照研究PM2.5、PM103-8周58LisaC.Vinikoor-Imler/2013REF_Ref24280\r\h错误!未找到引用源。美国2003-2005队列研究PM2.53-8周89AdelFarhi/2014REF_Ref24289\r\h错误!未找到引用源。以色列1997-2004队列研究PM10孕期前三个月810Bing-FangHwang/2015REF_Ref24867\r\h错误!未找到引用源。中国2001-2007病例对照研究PM10孕期前三个月711LanJin/2015REF_Ref24299\r\h错误!未找到引用源。中国2010-2012队列研究PM10整个孕期812LisaC.Vinikoor-Imler/2015REF_Ref24933\r\h错误!未找到引用源。美国2002-2006病例对照研究PM2.5孕期前三个月613MariamS.Girguis/2016REF_Ref24956\r\h错误!未找到引用源。美国2001-2008病例对照研究PM2.53-7周514MarcoVinceti/2016REF_Ref24985\r\h错误!未找到引用源。意大利1998-2006病例对照研究PM10临产前9个月515Ching-chunHuang/2019REF_Ref25041\r\h错误!未找到引用源。中国2007-2014病例对照研究PM2.5、PM10、PM2.5-103-8周716EricLavigne/2019REF_Ref23839\r\h错误!未找到引用源。加拿大2006-2012队列研究PM2.52-8周8表2大气颗粒物与先天性心脏病关系的meta分析污染物和先心病种类所纳入的研究序号选用模型合并P值和可信区间Egger检验P值PM2.5ASD[6-8，12，13，15，16]随机效应0.93（0.69，1.26）0.727VSD[6-8，13，15，16]随机效应0.98（0.81，1.18）0.775COA[7，8，12]固定效应1.10（0.79，1.55）0.306PVS[7，8，13]固定效应1.04（0.80，1.34）0.027TOF[8，13，15]固定效应1.07（0.86，1.35）0.086CHD[6，7，12，15，16]固定效应1.07（0.99，1.15）0.502PM10ASD[1-7，10，14]随机效应0.99（0.85，1.15）0.755VSD[1-3，5-7，9，10，14，15]随机效应1.00（0.94，1.06）0.278COA[1，3-7]固定效应0.99（0.86，1.13）0.850PVS[3，5，7，10，14]固定效应0.98（0.89，1.07）0.163TOF[1，3-5，7，10，15]固定效应1.03（0.94，1.12）0.375CTD[2，3，10]固定效应1.03（0.94，1.14）0.358CHD[6，7，11，15]固定效应1.05（1.01，1.08）0.190图1PM2.5-ASD图2PM2.5-VSD图3PM2.5-COA图4PM2.5-PVS图5PM2.5-TOF图6PM2.5-CHD图7PM10-ASD图8PM10-VSD图9PM10-COA图10PM10-PVS图11PM10-TOF图12PM10-CTD图13PM10-CHD图14PM2.5-ASD图15PM2.5-VSD图16PM2.5-COA图17PM2.5-PVS图18PM2.5-TOF图19PM2.5-CHD图20PM10-ASD图21PM10-VSD图22PM10-COA图23PM10-PVS图24PM10-TOF图25PM10-CTD图26PM10-CHD表3经敏感性分析后大气颗粒物与先天性心脏病关系的meta分析污染物和先心病种类排除的文献所纳入的研究选用模型合并P值和可信区间PM2.5ASD8[6-7，12，13，15，16]随机效应1.06（0.85，1.10）VSD7[6，8，13，15，16]随机效应1.02（0.87，1.33）COA-[7，8，12]固定效应1.10（0.79，1.55）PVS-[7，8，13]固定效应1.04（0.80，1.34）TOF-[8，13，15]固定效应1.07（0.86，1.35）CHD-[6，7，12，15，16]固定效应1.07（0.99，1.15）PM10ASD7[1-6，10，14]固定效应1.04（1.00，1.09）VSD7[1-3，5，6，9，10，14，15]随机效应1.02（0.99，1.05）COA-[1，3-7]固定效应0.99（0.86，1.13）PVS-[3，5，7，10，14]固定效应0.98（0.89，1.07）TOF-[1，3-5，7，10，15]固定效应1.03（0.94，1.12）CTD-[2，3，10]固定效应1.03（0.94，1.14）CHD-[6，7，11，15]固定效应1.05（1.01，1.08）图27PM2.5-ASD图28PM2.5-VSD图29PM10-ASD图30PM10-VSD3讨论本文meta分析收集了国内外2000-2019公开发表的关于大气污染物与先天性心脏病的相关流行病学研究，从中选出颗粒物与先天性心脏病关系的相关数据进行meta分析，将PM2.5和PM10对先心病不同亚型的效应值分别进行合并。本研究进一步证提示大气颗粒物可能增加先天性心脏病的发病风险，其中，PM10对CHD的发生有统计学意义，存在关联，但是关联的程度很弱，仍需要进一步的证据支持此结果；由于AnnaSchembari/2013REF_Ref24427\r\h错误!未找到引用源。这篇文献是PM10与ASD、VSD发生的关联性分析中的异质性来源，排除此篇文献后，PM10与ASD的发生存在关联，可能因为AnnaSchembari/2013这篇文献的质量评分较低或者与调整的混杂因素有关；未发现PM2.5与先心病亚型有关联。

在2016年以前的研究中发现PM10的暴露会增加ASD的发生风险，PM10的暴露与VSD的发生存在负相关。本文发现PM10与ASD和CHD发生有关联，进一步验证了大气颗粒物暴露与先天性心脏病发生的关联，2016以前的研究及本文尚未发现PM2.5与先天性心脏病的关联，但是PM2.5粒径小，重量轻，在大气中的滞留时间长，可以被大气环流输送到很远的地方，造成大范围的空气污染，对环境的影响范围和对人体健康的危害程度比PM10和PM100更大、更严重。基于李珊珊等人REF_Ref39852217\r\h错误!未找到引用源。对于2000-2016年的大气颗粒物与先天性心脏病的meta分析，对于未发现PM2.5与先天性心脏病的关联的解释是当时PM2.5与先天性心脏病的研究数量较少，所以未得出结果。本文纳入了2019年两篇关于PM2.5与先天性心脏病的流行病学研究，发现PM2.5与CHD仍未存在关联。但有动物研究表明，PM2.5可以进入血液循环干扰母体生理代谢，进而影响胎儿的营养及发育，还可直接穿过胎盘屏障进入胎体对心血管系统的发育产生毒效应REF_Ref28500\r\h错误!未找到引用源。，所以今后的应着重加强PM2.5与先天性心脏病的研究。本文的局限性。第一，由于我们关注的是出生登记等一些监测数据而不是临床检查，心脏缺陷的漏报是不可避免的，而且所纳入的数据都是以监测数据计算的，对于孕妇居住地与监测点的距离，以及孕妇的室外活动情况，会造成一定的测量偏倚；第二，部分纳入的文献存在异质性，可能由于调整的混杂因素不一致、地区差异、暴露水平不同等其他因素造成，而且有的文献是在低、中收入国家进行的研究，有的则在高收入国家进。显然，低、中收入国家的大气污染会比高收入国家相对严重，所以所得结果应结合当地情况具体分析；第三，本文纳入的文献均为英文文献，局限于单一语种，对于其他语种发表的有价值的未能检索和纳入，对结果可能造成偏倚。而且本文纳入的均为发表文献，尚未正式发表的灰色文献很难检索到，而这些文献可能包含阴性结果。由于阴性试验一般较少被投稿或者发表，所以本文可能会出现假阳性结果；第四，本文纳入meta分析的是调整后的单一污染物模型的数据，排除了粗略的单一污染物模型的数据和调整后的混合污染物模型的数据，可能会对结果造成偏倚；第五，大气污染之间存在联合作用，所得的关联不能排除是受到其他污染物的影响；第六，本研究虽表明大气颗粒物与先天性心脏病有关联，但是关联的强度很弱，可提供的证据有限，还需要更多相关研究证据支