左心室辅助装置植入术患者围手术期抗凝与术后卒中并发症的处理策略

左心室辅助装置植入术患者围手术期抗凝与术后卒中并发症的处理策略【摘要】左心室辅助装置（leftventricularassistdevice，LVAD）在终末期心力衰竭治疗领域的应用广泛且不可或缺。LVAD植入术后患者的长期管理至关重要，其中抗凝管理是关键。然而，不同中心的抗凝策略各不相同，对于各类产品的最佳抗凝策略尚未形成共识。LVAD植入术后面临多种并发症，包括感染、出血、血栓形成、泵故障和右心衰竭等，其中卒中是最严重且常见的并发症之一，包括缺血性卒中和出血性卒中，均与抗凝管理密切相关。本文旨在探讨和总结LVAD植入术后抗凝治疗的管理策略，以及卒中并发症的原因及处理方法，以期为临床医师提供实用的指导和参考。目前，左心室辅助装置（leftventricularassistdevice，LVAD）植入已广泛应用于终末期心力衰竭治疗，植入术后患者的长期管理至关重要，其中抗凝管理是关键。然而，不同中心的抗凝策略各不相同，各类产品的最佳抗凝策略尚未形成共识。LVAD植入术后面临多种并发症，包括感染、出血、血栓形成、泵故障和右心衰竭等，其中卒中是最严重且常见的并发症之一，包括缺血性（acuteischemicstroke，AIS）卒中和出血性（intracranialhemorrhage，ICH）卒中，均与抗凝管理密切相关。本文旨在探讨和总结LVAD植入术后抗凝治疗的管理策略，以及卒中并发症的原因及处理方法。一、LVAD植入术后抗凝治疗抗凝治疗在LVAD植入术后至关重要，不仅能有效预防血栓形成及其相关并发症，还能确保装置的长期安全运行，从而改善患者预后。抗凝药物是一类用于预防和治疗血栓形成的药物，通过不同的作用机制干扰血液凝固过程，从而降低血栓相关疾病发生风险。根据其作用机制，抗凝药物主要分为维生素K拮抗剂、直接口服抗凝剂（DOACs）、凝血酶抑制剂和凝血因子Xa抑制剂［1］。1、LVAD植入术前、术中抗凝管理LVAD植入术前凝血正常化对于避免术后级联出血、防止右心衰竭和防止再手术至关重要。接受LVAD的患者术前应充分做好围手术期的凝血功能、疾病及脑血管疾病筛查。2023年国际机械循环支持（InternationalSocietyforHeartandLungTransplantation，ISHLT）指南［2］指出，所有拟行LVAD植入的患者需接受全面神经系统检查，重点排查严重神经系统疾病、痴呆或严重的颈动脉/椎动脉粥样硬化性病变，此类患者还需约请神经专科会诊。既往有卒中病史的患者需行头颅CT或MRI检查明确颅内病灶，将颈动脉及椎动脉多普勒超声作为常规筛查手段识别隐匿性血管病变。同时，术前需常规检测凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）及血小板计数。若发现非药物性凝血参数异常（如INR升高或血小板减少），需深入追溯病因，再决定是否手术。有易栓症病史的患者需完善高凝状态相关实验室检查（如抗磷脂抗体、蛋白C/S活性等）。LVAD植入术中建议进行完全抗凝，并参照心脏外科手术指南的抗凝策略［3］。手术结束时进行完全逆转并恢复血液成分和凝血因子。使用非体外循环技术或植入体外生命支持装置的患者可考虑使用较低剂量的肝素［4］。2、国外LVAD植入术后抗凝管理2020年美国胸外科协会的机械循环支持指南［5］根据泵的类型不同，对术后早期抗凝策略进行了分类，主要分为HVAD、HeartMateⅡ和HeartMate3三种泵的抗凝治疗策略。接受HeartMateⅡ的患者，术后早期（12~24h）胸腔引流量下降到<50ml/h时，开始减少肝素剂量，并在后续的48h内逐渐调整肝素输注量至完全治疗水平。术后第2或3天开始使用阿司匹林（81~100mg/天）和双嘧达莫（75mg，3次/天）。术后第3~5天开始使用华法林，并与肝素重叠使用。目标国际标准化比率（internationalnormalizedratio，INR）保持在2.0~3.0。使用HVAD的患者，抗凝治疗建议与其他类似设备的治疗方案相似，强调根据患者具体情况进行个性化治疗。治疗开始时，肝素以低剂量起步，逐步增加剂量，直至达到完全的抗凝效果。长期抗凝治疗应结合使用华法林（目标INR保持2.0~3.0）和阿司匹林。单独使用阿司匹林进行抗血小板治疗的患者，建议采用可靠方法检测乙酰水杨酸耐药性。在多药治疗方案中，可选择服用阿司匹林（81mg/天）+Aggrenoxzh（225mg/天，中文名：潘生丁乙酰水杨酸胶囊，脑脉通，一种含有25mg阿司匹林和200mg双嘧达莫的药物），或服用阿司匹林（81mg/天）+氯吡格雷（75mg/天）。对于阿司匹林不耐受或过敏的患者，可以使用氯吡格雷作为替代药物。此外，华法林应在术后第4天开始使用，并在初始阶段与肝素同时使用，确保治疗的平稳过渡和有效性。使用HeartMate3患者的抗凝治疗，建议术后12~24h，或持续2~3h胸腔引流量<50ml/h时，开始静脉注射肝素。最初的24h内推荐使用低剂量肝素，之后逐渐调整剂量，48h内达到治疗水平。术后第2~3天开始使用阿司匹林（81~100mg/天）。如果未观察到持续出血，术后第3~5天开始使用华法林（1~2mg/天，针对中国人），与肝素重叠使用，直到INR稳定在2.0~3.0。2023年ISHLT指南［2］总结各大中心经验，提出了LVAD植入后的抗凝策略：①为了术后24h内达到止血效果，当持续8h胸腔引流量<50ml/h时，可以开始使用低分子肝素桥接治疗，目标APTT40~60s，越早接近目标值，效果越好。②术后第2天使用华法林，目标INR2.0~3.0。③术后第1~3天开始使用阿司匹林，治疗剂量81~325mg/天，可根据中心实践调整。调整阿司匹林剂量可以抑制抗血小板水平，但未证实可减少血栓事件。3、国内LVAD植入术后抗凝管理国产LVAD研发比国外晚30年左右，近5年来取得了突破性进展，先后有4款产品获批临床试验并上市使用，分别是苏州同心CHVAD、深圳核心Corheart6、重庆永仁心EVAHEART、航天泰心Heartcon，均为第3代离心式心室辅助泵。前2款的技术路线是全磁悬浮，后2款是磁液悬浮，性能参数不劣于国外产品，在体积、重量、能耗方面甚至有部分优势。2024年中国LVAD专家共识［6］提及术后抗凝管理方案如下：①术后8h胸腔引流量<30ml/h持续2~3h，开始静脉泵入肝素［体质量（kg）×100~200U/0.9%NS50ml］，维持APTT40s；②术后第1天维持APTT40~60s，血小板≥100×10⁹/L者可加用阿司匹林100mg；③术后第2天调整肝素使APTT达50~60s，同时启动华法林治疗（推荐苏州同心、航天泰心、深圳核心等装置初始剂量1~2mg），目标INR2.0~2.5（可提前至术后第1天开始）；④手术2天后继续维持APTT50~60s（不超过80s），待INR达标（2.0~2.5）持续24h后停用肝素。总之，LVAD植入术后需根据胸腔引流量动态调整抗血小板药物使用时机，术后的抗凝及抗血小板方案应参考制造商指导，遵循因泵而异的原则。4、LVAD植入术患者泵内血栓形成的抗凝管理血栓形成并发症常发生在因出血事件而减少抗凝治疗的情况下［7］。LVAD植入前有深静脉血栓（deepveinthrombosis，DVT）或肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）病史的患者发生血栓事件的风险增加，尤其是已知患有遗传性易栓症的患者，例如凝血因子VLeiden突变或抗磷脂综合征。对于这些患者，建议INR范围2.5~3.5，并且在轻度或中度出血事件时，尽量不停止抗凝或抗血小板治疗。2023年ISHLT指南［2］建议，确诊为器械血栓形成的初始管理应包括静脉注射肝素全身性抗凝治疗和泵替换。指南还提到，使用一些新药（例如，比伐卢定）替代肝素作为静脉全身性抗凝的初始药物可能是合理的。LVAD患者需长期使用华法林抗凝治疗，其在非治疗范围内与不良事件发生相关，需频繁检测血液进行防范。阿哌沙班也是一种可能的替代选择，其依从性可能更好，且不需额外血液检测。Whitehouse等［8］报道接受华法林或阿哌沙班的HeartMate3患者的出血、卒中和死亡的不良事件发生率相似。因此，阿哌沙班可能是植入HeartMate3患者的一种安全抗凝治疗替代药物。二、LVAD植入术后卒中的发生原因出血性卒中和缺血性卒中是两种不同机制的脑血管事件［9］。缺血性卒中主要由血栓形成导致脑部供血不足，常见原因包括抗凝不足、LVAD内血栓形成、体外循环时间过长。缺血性卒中严重损害大脑功能，需要及时干预以恢复脑部供血。相比之下，出血性卒中主要由抗凝过度导致vonWillebrand因子（vWD因子）缺乏，引起颅内出血或蛛网膜下腔出血［10］。2023年ISLHT国际指南［2］指出，性别、感染和高血压是导致卒中发生的重要因素，既可以引起出血性卒中，也可导致缺血性卒中。1、LVAD植入术后缺血性卒中的发生原因泵血栓形成是LVAD植入术后的常见并发症。31%的缺血性卒中继发于泵血栓形成，37%的缺血性卒中发生于泵血栓形成后2个月内［11］。新发心力衰竭或心力衰竭恶化、泵功率峰值、低脉动指数（PI）和血清乳酸（actatedehyDrogenase，LDH）水平升高，均可能增加泵血栓形成发生率。因此，建议常规监测LDH水平，超过基线水平的2.5倍时密切关注泵血栓形成。值得注意的是，与轴流式LVAD相比，磁悬浮离心式LVAD的泵血栓形成风险更低［1213］。长时间体外循环可能导致血液成分改变，如血小板功能受损、凝血系统激活、炎症反应增强，这些变化均可能增加脑血管事件的发生风险［14］。2、LVAD植入术后出血性卒中的发生原因过度的抗凝治疗（例如使用过量的肝素或华法林）可以导致血液中凝血因子消耗显著增加，包括vWD因子。vWD因子在血液凝固过程中起重要作用，不仅参与血小板的黏附和聚集，还与纤维蛋白形成密切相关。因此，抗凝治疗过度时，vWD因子的活性可能降低，数量也会减少，严重影响凝血功能。INR升高（尤其超过3.5时）与出血事件发生率显著增加密切相关。因此，随着抗凝强度增加，患者发生出血的风险随之上升［15］。3、LVAD植入术后导致卒中的3大主要因素：感染、性别、高血压感染是LVAD植入术后最常见的并发症之一，占死亡人数的9%。Shah等［16］报道了迄今为止最大的队列研究，包括16597例机械辅助循环支持部门间注册研究（INTERMACS）的患者，其中42%发生感染。感染患者的卒中患病率更高（18%对11%，P<0.001），其中出血性卒中更常见。LVAD感染可分为伤口、泵袋、传动系统和血流感染，其中血流感染与卒中最显著相关［17］。性别是导致LVAD术后卒中的另一重要因素，但目前该观点尚未达成共识。Acharya等［18］的INTERMACS分析发现，女性是一个独立的危险因素（风险比OR=1.65）。Sherazi等［19］报道了2008年5月5日至2014年6月5日期间在纽约罗切斯特大学医学中心接受HeartMateⅡ植入术的191例患者（男157例，女34例），研究结果显示，与男性相比，女性患者发生神经系统事件的风险高4.67倍［HR=4.67，95%置信区间（CI）：2.26~9.66，P<0.001］。Morris等［20］中位随访110例LVAD植入患者1.3年，期间发生卒中26例，女性风险高于男性（HR=3.1，95%CI：1.4~6.9，P<0.001］。Morris等［20］中位随访110例LVAD植入患者1.3年，期间发生卒中26例，女性风险高于男性（HR=3.1，95%CI：1.4~6.9，P=0.007）。高血压控制不佳的患者可能发生LVAD血流减少，从而导致器械血栓形成。2023年ISHLT指南［2］指出，为降低住院患者发生卒中的风险，平均动脉压目标为75~90mmHg（1mmHg=0.133kPa）是合理的。Teuteberg等［21］的HeartWare植入治疗晚期心力衰竭的注册研究（ADVANCE）结果显示，出血性卒中的预测因子是平均动脉压>90mmHg。Nassif等［22］报道收缩压高于100mmHg的患者卒中发生率16%，收缩压低于100mmHg的患者卒中发生率7%（OR=2.38，95%CI：1.11~5.11），提示高血压管理是降低LVAD植入患者卒中发生率的潜在可改变危险因素。三、卒中并发症的处理策略1、缺血性卒中的处理缺血性卒中的主要治疗方法包括静脉溶栓（intravenousthrombolysis，IVT）和血管内血栓切除术（endovascularthrombectomy，EVT）。部分LVAD植入患者因治疗性抗凝、近期出血事件、颅内出血病史、大手术或卒中等高出血风险原因，无法接受阿替普酶溶栓治疗。对于近期有出血事件的患者、感染性或疑似感染性心内膜炎的患者，不建议采用静脉溶栓。Seese等［23］的研究涉及341例LVAD患者，其中37例（10.8%）有泵血栓形成，26例（70.2%）接受了溶栓治疗，结果显示溶栓治疗效果有限，最终多数患者需更换泵。溶栓后出血或卒中的发生风险进一步凸显了优化患者选择直接更换泵的重要性。近年来，EVT逐渐成为治疗缺血性卒中的常见方法，尤其因抗凝治疗难以接受静脉溶栓的患者，EVT成为一种有效的替代疗法［24］。Gregory等［25］报道了1例LVAD植入后数小时内发生罕见缺血性卒中的患者，选择血管内血栓切除术进行治疗，后续随访复查脑部CT显示无出血、占位效应、中线结构移位的现象，但有小的脑梗塞。Rice等［26］的研究中，大约1/3的LVAD相关卒中存在急性脑血管闭塞，其中31%的患者接受了EVT治疗。2、出血性卒中的处理长时间的慢性抗血栓治疗，尤其是在预防血栓栓塞事件时使用的标准化和非标准化方案，使得LVAD患者面临较高的出血性卒中风险。通过严格控制血压预防血肿扩大，以及停用抗凝剂（伴或不伴逆转）是治疗出血性卒中的主要手段。硫酸鱼精蛋白可逆转肝素抗凝作用。华法林是LVAD的首选抗凝剂，应全部停用。Cho等［27］的研究显示，27例接受抗血栓逆转治疗的患者中，逆转华法林可能是安全的。Wilson等［28］的报道指出，停用阿司匹林1周和停用华法林10天足以降低出血扩大或再出血的风险。Anderson等［29］建议，对于出血性卒中患者，应迅速降低血压，1h内将收缩压目标水平降至低于140mmHg；或遵循指南推荐的治疗，1h内目标收缩压水平低于180mmHg。2023年的ISLHT指南［2］进一步提出，对于接受LVAD植入的患者，最大平均动脉压应低于90mmHg，甚至低于85mmHg，以降低未来缺血性或出血性卒中的风险。3、卒中并发症预防策略通过减少吸烟、根据性别调整设备管理策略、采用新型磁悬浮离心泵HeartMate3，可以有效降低LVAD植入患者发生卒中的风险。此外，如果观察到LDH水平超过正常上限的2.5倍，并且血浆血红蛋白水平高于正常基线，提示红细胞溶血增加可能，以及早期装置血栓形成的可能性。经胸超声心动图的特征性发现也是诊断LVAD血栓形成的主要依据。随着多血液从自体左心室通过装置泵射入主动脉，左心室的卸载或减压迅速发生，此时主动脉瓣可能开启或完全不开启。若左心室仍持续扩张且房室瓣频繁开放，则是LVAD血栓形成的迹象，需加以预防［30］。四、不同LVAD设备对卒中发生的影响使用LVAD会影响正常的血液循环，增加凝血性，损害外周循环（改变主动脉纤维化和重塑），并引起内皮功能障碍。剪切应力介导的血小板激活和持续炎症反应引起的细胞因子刺激，促进血小板凝血酶原酶活性，导致泵内血栓形成。泵的选择有利于减少卒中和血栓形成，连续轴流泵HeartMateⅡ和离心流动泵HVAD的设备更小、更耐用，且患者生存率提高。但是，这些设备需要联合抗凝治疗，导致持续出血和血栓形成的问题。HeartMate3具有磁悬浮转子、人工脉搏（减少停滞）、带纹理的血液接触表面、优化的流体动力学、宽血液流动间隙和相应的低剪切应力，这些特性有利于减少泵血栓和卒中发生，但对减少出血事件的影响较小。HeartMate3的抗血栓设计和优化后的抗凝治疗策略，进一步减少了出血风险［31］。Cho等［32］对INTERMACS的6205例患者进行分析，其中3129例（50.4%）接受HeartMate3植入，3076例（49.6%）接受HVAD。植入后的早期阶段和恒定危险阶段，与HVAD相比，HeartMate3患者发生主要神经系统不良事件的风险较低。HVAD因血栓形成和卒中等不良事件发生率较高于2021年撤市，HeartMate3成为更优选择。Colombo等［33］报道，与HeartMateⅡ设备相比，HeartMate3植入后的泵血栓与卒中发生率显著降低，长期（>6个月）观察结果显示使用HeartMate3对患者有益。Takeda等［34］报道将HeartMateⅡ更换为HeartMate3，有利于降低设备血栓形成和卒中风险。五、小结与展望LVAD植入术后，抗凝管理在平衡血栓形成和出血风险中至关重要。新型抗凝药物为患者提供了更安全有效的治疗选择。对于卒中并发症，需根据缺血性或出血性特点，制订个体化治疗方案，并结合多学科协作确保最佳管理效果。此外，HeartMate3等新型LVAD设备利用全磁悬浮技术，显著降低了卒中发生率，进一步提升了患者生存质量和长期预后，标志着LVAD治疗迈向更高的安全性和成效新阶段。未来研究应侧重于了解缺血性卒中和出血性卒中的发生机制，帮助临床医师制订合适的预防和管理策略。参考文献[1]CikesM,YuzefpolskayaM,GustafssonF,etal.Antithromboticstrategieswithleftventricularassistdevices[J].JCardFail,2024,30(11):1489-1495.DOI:10.1016/j.cardfail.2024.07.024.[2]SaeedD,FeldmanD,BanayosyAE,etal.The2023InternationalSocietyforHeartandLungTransplantationGuidelinesformechanicalcirculatorysupport:a10-yearupdate[J].JHeartLungTransplant,2023,42(7):e1-e222.DOI:10.1016/j.healun.2022.12.004.[3]PaganoD,MilojevicM,MeestersMI,etal.2017EACTS/EACTAGuidelinesonpatientbloodmanagementforadultcardiacsurgery[J].EurJCardiothoracSurg,2018,53(1):79-111.DOI:10.1093/ejcts/ezx325.[4]PotapovEV,AntonidesC,Crespo-LeiroMG,etal.2019EACTSExpertConsensusonlong-termmechanicalcirculatorysupport[J].EurJCardiothoracSurg,2019,56(2):230-270.DOI:10.1093/ejcts/ezz098.[5]KirklinJK,PaganiFD,GoldsteinDJ,etal.AmericanAssociationforThoracicSurgery/InternationalSocietyforHeartandLungTransplantationguidelinesonselectedtopicsinmechanicalcirculatorysupport[J].JThoracCardiovascSurg,2020,159(3):865-896.DOI:10.1016/j.jtcvs.2019.12.021.[6]中国生物医学工程学会机械循环支持分会,中国心室辅助装置专家共识委员会,胡盛寿,等.中国左心室辅助装置植入术后早期重症监护管理专家共识(2024年)[J].中国循环杂志,2024,39(8):729-750.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2024.08.001.MechanicalCirculatorySupportCommitteeoftheChineseSocietyforBiomedicalEngineering,ChineseVentricularAssistDeviceExpertConsensusCommittee,HuSS,etal.Expertconsensusonearlypostoperativeintensivecaremanagementafterleftventricularassistdeviceimplantation(2024)[J].ChinCirculJ,2024,39(8):729-750.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2024.08.001.[7]SackFU,DollnerR,ReidenbachB,etal.Extracorporealcirculationinducedmicrovascularperfusioninjuryofthesmallbowel[J].EurSurgRes,2002,34(6):418-424.DOI:10.1159/000065705.[8]WhitehouseKR,AvulaD,KahlonT,etal.Apixaban:alternativeanticoagulationforHeartMate3ventricularassistdevice[j].ASAIOJ,2022,68(3):318-322.DOI:10.1097/mat.0000000000001650.[9]ChoSM,MoazamiN,FronteraJA,etal.StrokeandintracranialhemorrhageinHeartMateIIandHeartWareleftventricularassistdevices:asystematicreview[J].NeurocritCare,2017,27(1):17-25.DOI:10.1007/s12028-017-0386-7.[10]ChoSM,Tahsili-FahadanP,KilicA,etal.Acomprehensivereviewofriskfactor,mechanism,andmanagementofleftventricularassistdevice-associatedstroke[J].SeminNeurol,2021,41(4):411-421.DOI:10.1055/s[11]ChoSM,HassettC,RiceCJ,etal.WhatcausesLVAD-associatedischemicstroke?Surgery,pumpthrombosis,antithrombotics,andinfection[J].ASAIOJ,2019,65(8):775-780.DOI:10.1097/mat.0000000000000901.[12]StainbackRF,EstepJD,AglerDA,etal.Echocardiographyinthemanagementofpatientswithleftventricularassistdevices:recommendationsfromtheAmericanSocietyofEchocardiography[J].JAmSocEchocardiogr,2015,28(8):853-909.DOI:10.1016/j.echo.2015.05.008.[13]MehraMR,UrielN,NakaY,etal.Afullymagnetica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