帕金森病的药物治疗及机制研究

浙江摘要错误！文档中没有指定样式的文字。PAGE6一、帕金森病的概论（一）帕金森病概念帕金森病（PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，尤其在中老年人中常见，据研究报道发现，患该病的患者年龄均在60岁左右，但在40岁以下的人群患该病的几率较为少见。在我国65岁以上的老年人中，帕金森氏的患病率约为1.7%。绝大多数帕金森氏病的患者为散发性，只有不到10%的是家族病史患者。帕金森氏病的主要病理变化是大脑中的黑质多巴胺神经元的变性死亡有关。至今为止尚不清楚这种病理改变的确切原因，可能与多种因素相关，诸如遗传因素、年龄老化等。帕金森疾病的发病原因到目前为止，帕金森氏病的病因尚不清楚。当前的研究主要与环境毒素、衰老和遗传易感性等多种因素相关。1、环境因素：据已有的流行病学调查结果表明，帕金森氏病的患病概率因地区而异，所以大家怀疑所处的环境中可能存留着某些有毒物质，这种有毒性物质会损伤人体大脑的神经元。2、衰老：据研究报告表明，帕金森氏病多发病与中老年之中，在40岁之前发病的案例很少见，表明发病与衰老有关。研究发现，自30岁起，随年龄增长黑质多巴胺能神经元随着年龄增长开始呈现出退行性变。但是只有少数老年人得此疾病，这表明生理性多巴胺能神经元蜕变不足以引起疾病，而衰老只是导致该疾病发作的一个因素。3、遗传易感性。近年在家族性帕金森氏病患者中发现有a共有核素基因的Ala53THr突变的病例。4、家族遗传：在长期的实践中医学科学家有发现帕金森氏病似乎具有家族遗传的趋势，结果表明帕金森氏病患者家庭的家庭成员患病率高于正常人群。目前广泛认为帕金森氏病致病因素不仅仅是单一因素，可能涉及多个因素，这些因素共同作用下，才导致发病。二、增加多巴胺含量的药物（一）多巴类制剂帕金森氏病的症状主要是由于缺乏多巴胺，但是使用多巴胺含量高的药物只能摄入外源性的多巴胺，并不能通过人体血脑屏障，所以无法有效替代。多巴胺的前体左旋多巴则能通过人体的血脑屏障，达到目的地，并经脱羧转化为多巴胺，从而补足人体脑中所需的多巴胺。但是口服左旋多巴后，大部分周围组织会浙江大学远程教育学院本科毕业论文(设计)多巴胺受体激动剂脱羧，从而导致心血管症状、胃肠道不适以及其他的不良反应，最终，只有少量的左旋多巴可以到达脑组织，在其内脱羧，产生少量多巴胺，但不够人脑所需，因此效果不好。为了避免这种不良情况，左旋多巴不仅可以在添加多巴脱羧酶抑制剂减轻恶心、食欲不振等不适感同时，还可以显著增加最终到达人体脑内组织的左旋多巴的剂量。但是，长期服用多巴类制剂药物效果会降低，并且出现各种运动波动、运动障碍。原因：一方面与帕金森氏病发展有关，另一方面与药物左旋多巴复方制剂生物吸收不稳定和半衰期缩短等有关[[]NGWULUKAN,PILAYV,DUTOITLC,etal.Levodopadeliverysystems:advance-ementsindeliveryoftheGoldstandard[j].ExpertOpinDrugDeliv,2010,7(2):203-224.[]NGWULUKAN,PILAYV,DUTOITLC,etal.Levodopadeliverysystems:advance-ementsindeliveryoftheGoldstandard[j].ExpertOpinDrugDeliv,2010,7(2):203-224.（二）增加脑内多巴胺生物利用度的药物多巴胺降解需要MAO-B、COMT两种酶。通过抑制这两种酶的活性，达到治疗帕金森氏病的作用。抑制MAO的药物MAO-B抑制剂能抑制脑内多巴胺的代谢与降解，通过MAO-B途径在大脑中分解多巴胺会产生大量自由基并促进神经元凋亡，MAO-B抑制剂可减少脑内多巴胺的降解并增提高脑内多巴胺的质量，并有保护多巴胺能神经元疗效。代表性药物有司来吉米和雷沙吉兰，它们可单独使用或与左旋多巴复合使用，对帕金森氏病整个治疗有效。雷沙吉兰与司来吉米相比较，在抗帕金森氏病的药物疗效中，雷沙吉兰抑制作用比司来吉米强50倍。且首选MAO-B性较高，可以单独使用。它是早期治疗帕金森氏病的首选药物。根据已有资料显示，Rascol等人研究实验中指出，雷沙吉兰使用能延迟以往帕金森氏病患者服用的药物。但是服用雷沙吉兰的副作用也一并出现，诸如睡眠障碍、恶心、等。雷沙吉兰每日只需口服一次，它易于应用且具有良好的合规性，但是，胃溃患者应谨慎使用。目前，雷沙吉兰透皮贴片和雷沙吉兰微囊泡等剂型仍在研究中。COMT抑制剂COMT抑制剂主要用作佐药。将左旋多巴代谢为3-氧-甲基多巴减少，并增加人体脑内可用的左旋多巴量。添加和使用COMT抑制剂可以减少左旋多巴的量并改善长期使用药物治疗而引起的运动波动等症状。目前COMT抑制剂在市场上有entacapone和tacapone。尽管tacapone的抑制功能相比较更强，但由于其对肝功能的严重副作用而使用比较少，而entacapone副作用比tacapone少，所以会首选它、常用。Entacapone可用于治疗无法控制“药物终止”，延长“开启”的时间，缩短“关闭”的时间。服用COMT抑制剂具有良好的吸收性和安全性，但仍存在一些不良反应，主要是运动障碍，可通过酌量减少多巴类制剂使用量和延长给药间隔来缓解。其次还会出现患者的尿液颜色改变、头痛和腹泻等情况三、多巴胺受体激动剂（一）多巴胺受体激动剂概述是一类可与多巴胺受体直接作用的药物。尽管多巴胺单独使用的治疗效果并不如左旋多巴复方制剂，但与左旋多巴复方制剂相比，他们的运动障碍和波动症状少，并且可以减少或避免出现运动障碍和波动的状况。临床研究发现：多巴胺受体兴奋剂对早期帕金森氏病治疗有很好的效果，并且可以延迟或阻断多巴胺制剂治疗引起的并发症，从而起到延迟或阻断的作用[[][]ELAHIB,PGIELIPPN,CHENR,N-Methyl-D-Aspartateantagonistsinlevodopainduceddyskinesia:ameta-analysis[j].CanJnEurolSci2012,39(4):465-472.（二）常用的几种多巴胺受体激动剂1.吡贝地尔吡贝地尔是一种多巴胺能激动剂，可刺激大脑黑质突触的D2受体。中脑途径中的D2和D3受体提供有效的多巴胺效应。在抗帕金森药物中，帕金森病治疗的整个过程半衰期为1.7~6.9h，最长，作用时间长且稳定，可单用使用或与左旋多巴复方制剂组合使用。在帕金森病早期阶段，仅使用多巴类复方制剂可以延迟时间以减少运动并发症的风险；在帕金森病中期阶段，添加吡贝地尔可以减少多巴类复方制剂的使用并提高治疗效果；在帕金森病晚期阶段，加用吡贝地尔可以更好的控制患者得运动症状及非运动状态，并调和患者的情感[[][]THOBOISS,LHOMMeEE,KLINGERH,etParkinsonianreceptorswithpiribedil-l[j].Brain,2013,136(Pt5):1568-1577.2.普拉克索是一种多巴胺激动剂，能选择性作用于多巴胺D3受体。它是新一代非麦角类D2受体激动剂，它对D2受体更具特异性。在帕金森早期阶段单独使用可缓解运动症状并延迟左旋多巴复方制剂的应用。在帕金森中晚期阶段，当该药与左旋多巴复方制剂一同使用可以减少左旋多巴复方制剂的需要，能有效的缓解帕金浙江大学远程教育学院本科毕业论文(设计)其他药物及辅助药森氏病的运动并发症及伴发的非运动症状和减轻运动波动[[][]UTSUMIH,OKUMAY,KANOO,etal.Evaluationoftheefficacyofpramipexolefortreatinglevodopa-induceddyskinesiainpatientswithParkinson’sdisease[j].InternMed,2013,52(3):325-332.3.罗匹尼罗是一种非麦角类受体激动剂，可增强多巴胺的作用。D2受体得主要作用是矫正中枢神经递质的平衡。它对帕金森氏病早期、中期、晚期阶段都有很好的疗效。当有罗匹尼罗的添加使用则能减少左旋多巴复方制剂的剂量。并有效治疗腿不安综合症。罗匹尼罗药效持久且耐受，它的不良反应与其他多巴胺受体激动剂相似，并且相对来说较少。4.罗替戈汀它是用于治疗帕金森氏病的透皮贴剂，并且是第一个连续释放24小时的非麦角类受体激动剂。它可以分别激动D1受体、D2受体、D3受体，可以有效改善帕金森氏病患者的运动波动等症状，罗替戈汀的添加可使帕金森氏病患者睡眠、情绪等方面改善。罗替戈汀经皮持续给药途径可以改善帕金森氏病患者的非运动现象，消除首过效应，减少帕金森氏病患者的运动并发症状。并且经皮给药方式方便患者自主用药，适用于不善吞咽的患者，不会阻碍药物吸收，在治疗期间无需考虑进食时间。它的最常见副作用是局部皮肤反应。其他药物及辅助用药（一）金刚烷胺疗效不如上述药物，作为帕金森氏病辅助药物，可以考虑所有阶段的帕金森氏病患者，对与帕金森氏病早期阶段的患者，主选用震颤或强直。对于帕金森氏病中期阶段患者，它可以促使人体多巴胺能神经元释放出所学的多巴胺。对于长期服药有运动并发症患者，添加金刚烷胺辅助剂可减少左旋多巴复方制剂的使用量，以此减少运动并发症等问题。金刚烷胺对多巴胺能神经的作用较弱，以此它们大多与其他抗帕金森药物合并使用作为佐剂。不良反应：有幻觉、情绪变化和其他现象。服用金刚烷胺会影响睡眠质量，并且在睡眠中会不自主的肢体运动，因此要避免时间太晚服用药物。此外，有研究表明：加入金刚烷胺治疗后的获益会在撤退该药后迅速消失[[][]JOHANSSONC,BALLARDO,etal.EifficacyofmemantineinPDDandDLB:anextensionstudyincludingwashoutandopen-Iabeltreatment[j].IntJGeriatrPsychiatry,201,26(2):206-213.（二）抗胆碱能药使多巴胺能系统和胆碱能系统之间达到平衡并发挥其作用，通过抑制胆碱浙江大学远程教育学院本科毕业论文(设计)中药活性成分治疗帕金森病的作用机制能神经活性。它主要用于帕金森氏症伴有的静止震颤的患者，但通常不建议不伴震颤的患者使用，长期使用此类药物会导致产生幻觉、记忆减弱、认知功能下降。（二）其他药物给予铁螯合剂可降低铁离子浓度，减少氧化反应，可通过人体血脑屏障，使多巴胺与铁离子相互结合，对多巴胺能神经元细胞保护效应[[]司宏波.帕金森病的药物治疗进展[j].[]司宏波.帕金森病的药物治疗进展[j].中国医药指南，2014,12（14）：60-61.中药活性成分治疗帕金森病的作用机制（一）抗氧化应激氧化应激是帕金森氏病患者患病的一个重要过程，据研究表明，患者常伴有异常的神经元氧化应激反应和过度的游离基清除症状，导致人体两大系统：氧化系统与抗氧化系统失去平衡，组织损伤。体内游离基是人体新陈代谢产生的重要中间代谢物，分别是活性氧和活性氮[[]IslamMT.Oxidativestressandmitochondrialdysfunctionlinkedneurodgenerativedisorders[j].NeurolRes,2017,39(1):73-82.]。活性氧包括羟基、超氧阴离子和过氧化氢等。多巴胺自由氧化的过程中会产生大量的活性氧，此时，相比其他类型的神经元，多巴胺能的神经元更为敏感，会生产出大量的活性氧自由基，并且极其容易被氧化。例如：脂类、DNA和蛋白质的氧化降解。如果一氧化氮与蛋白质产生反应，生成的反应物是S-亚硝基硫醇，会出现脂质过氧化反应现象；若一氧化氮与超氧阴离子发生相互作用，将会引起D[]IslamMT.Oxidativestressandmitochondrialdysfunctionlinkedneurodgenerativedisorders[j].NeurolRes,2017,39(1):73-82.中药成分人参皂苷RgI[[]LiuQ,KonJP,YuBY,etal.RgIprotectsagainsthydrogenperoxide-inducedcelldeathinPC12cellsviainhibitingNF-KBactivation[j].NeurochemInt,2010,58(1):119-125.]具有提高人体机体免疫力、能抑制人体多巴胺降解导致细胞凋亡、抗氧化、抗炎等作用，并对[]LiuQ,KonJP,YuBY,etal.RgIprotectsagainsthydrogenperoxide-inducedcelldeathinPC12cellsviainhibitingNF-KBactivation[j].NeurochemInt,2010,58(1):119-125.浙江大学远程教育学院本科毕业论文(设计)中药活性成分治疗帕金森的作用机制（二）抑制细胞凋亡细胞凋亡特征是细胞体变圆，染色质浓缩，碎片化和细胞质突然迅速收缩。然后，整个细胞通过发芽，气泡等形成一些球形突起，并在其基部被绞断，分离出不同大小的内含细胞质、细胞核、细胞器等凋亡小体。这些凋亡小体会被周围细胞所吞噬。据研究调查报告，在帕金森氏病的患者大脑中，检测出大量损伤的神经元，例如染色质浓缩，细胞体变圆等现象。中药地黄饮子汤加减可以抑制细胞凋亡，从而达到保护多巴胺能神经元的目的；中药管花肉苁蓉可以抑制细胞凋亡，增强自由基清除酶活性，从而保护多巴胺能神经元。（二）减轻神经炎症反应神经炎症主要是人体脑内小胶质细胞的神经胶质细胞激活介导。小胶质细胞是人体大脑中的天然免疫细胞。它能介导人体大脑中枢神经系统损伤和免疫内源性疾病，从而达到保护多巴胺能神经元和神经毒性作用。任何神经系统疾病通常都会导致小胶质细胞活化，然后释放出一系列相对的炎症介质，从而导致多巴胺能神经元损伤严重甚至死亡。损伤后/死亡的多巴胺神经元会进一步加速小胶质细胞的激活，进而在活化小胶质细胞与损伤多巴胺能神经元之间形成一种恶性循环，不断加剧帕金森氏病患者的病情。据研究报告表明：滋肾平喘汤能抑制应激活化蛋白激酶的通路活化，能减轻帕金森氏病模型小鼠的神经炎症，从而达到保护多巴胺神经元的目的；连翘提取物具有抗菌、抗自由基氧化的作用，从而保护多巴胺能神经元免受鱼藤酮所引起的神经毒性。（二）抑制蛋白质聚集帕金森氏症主要病理标志是a-突触核蛋白的积累。据研究报告表明，a-突触核蛋白的聚集、降解、扩散和错误折叠等原因都会加剧帕金森氏的病情进展。而且，a-突触核蛋白的寡聚体、错误折叠、络氨酸亚硝基化和氧化修饰等多种变构体都与多巴胺能神经细胞毒性密切相关[[][]BenskeyMJ,PerezRG,ManfredessonFP.Thecontributionofalphasynucleintoneuronalsurcicalandfunction-ImplicationsforParkinson’sdisease[j].CNSNeurosciTher,2016,137(3):331-359.据研究表明，在帕金森氏病模型小鼠中发现，枸杞多糖可调节小鼠的PTEN/AKT/mTOR，达到抑制a-突触核蛋白的异常聚集目的。从而改善中脑黑质多巴胺功能。浙江大学远程教育学院本科毕业论文(设计)结束语（二）诱导自噬泛素蛋白酶体和胞溶酶体是降解膜包裹的细胞质内a-突触核蛋白的两个主要途径，其中胞溶酶体包含分子伴侣介导的自噬（CMA）、大自噬和小自噬。细胞质a-突触核蛋白的降解阻滞，导致路易体的形成、多巴胺能神经元变性甚至死亡。中药常春藤苷和常春藤皂苷这两种是新型自噬增强子，常春藤苷和常春藤皂苷都能通过增强自噬活性，致使a-突触核蛋白的降解，并抑制蛋白质寡聚体的形成，从而改善帕金森氏病模型中小鼠MPTP的运动症状。研究发现中脑黑质多巴胺能神经元丢失的主要因素是由自噬介导的a-突触核蛋白清除缺陷引起的，并证明中药的艾灸可以促进a-突触核蛋白自噬清除改善帕金森氏病大鼠模型中鱼藤酮的神经元症状。（二）改善线粒体能量代谢帕金森病的发生