2026年单域抗体融合蛋白设计策略与技术突破

2026/04/282026年单域抗体融合蛋白设计策略与技术突破汇报人:1234CONTENTS目录01

单域抗体融合蛋白概述02

传统设计方法的挑战与局限03

AI驱动的设计平台技术革新04

功能模块融合设计策略CONTENTS目录05

临床应用案例与验证数据06

产业化可行性与生产工艺优化07

挑战与未来发展方向01单域抗体融合蛋白概述分子量小与高稳定性单域抗体分子量约15kDa，比传统抗体更小，且具有更高的稳定性，是新一代生物医药应用的重要方向。易工程化与低成本生产潜力单域抗体易于进行工程化改造，具有低成本生产的潜力，但其天然缺乏与蛋白A结合的能力，曾制约其产业化。在抗肿瘤领域的靶向应用如EGFR单域抗体-iRGD融合蛋白修饰的丝素蛋白纳米粒子，能增强对EGFR高表达肿瘤细胞的靶向性及抗肿瘤作用。在传染病防治中的潜力兔源单域抗体因小分子量、高稳定性等优势，在应对SARS-CoV-2等变异病毒方面展现潜力，可通过融合技术延长半衰期。单域抗体的独特优势与应用价值融合蛋白在生物医药领域的发展现状

单域抗体融合蛋白技术突破复旦大学应天雷团队与腾讯AI实验室合作建成TFDesign-sdAb平台，成功为单域抗体赋予结合蛋白A的能力，测试的4种临床潜力单域抗体均获此功能并保留原有活性，解决了单域抗体制药纯化难题。

兔源单域抗体融合蛋白的创新应用针对SARS-CoV-2，研究人员开发兔源VL单域抗体B3，并与链球菌Zag蛋白ABD融合，构建的B3-ABD(Zag)在保留广谱中和活性（对野生型、Delta、Omicron等变异株有效）的同时，血浆半衰期显著延长，24小时血液放射性滞留量是未修饰B3的21.2倍。

靶向治疗融合蛋白的临床前研究进展抗AFP重链可变区单域抗体融合蛋白在大肠杆菌中成功表达，经初步纯化复性后，竞争抑制ELISA及细胞免疫组化证明其具有与AFP特异结合的活性，为临床应用奠定基础。

AI驱动融合蛋白设计的行业趋势2026年JPM医疗健康大会显示，生成式AI技术推动药物开发进入“从头设计”新阶段，如Chai-2模型实现low-N抗体从头设计，JAM-2模型针对16个新抗原设计VHH-Fc抗体平均命中率达39%，AI正成为融合蛋白设计创造的核心。2026年行业研发热点与趋势分析

AI驱动抗体从头设计成为主流2026年JPM医疗健康大会显示，多家跨国药企将创纪录预算投入生成式AI管线，AI已从辅助工具升级为药物发现核心，推动“从头设计”新范式崛起，如Chai-2模型实现low-N抗体设计，JAM-2模型对16个新抗原平均命中率达39%。

单域抗体融合蛋白技术持续突破兔源单域抗体融合链球菌Zag蛋白的白蛋白结合结构域（ABD(Zag)），使SARS-CoV-2中和抗体血浆半衰期延长21.2倍，肾脏摄取减少40%，且保留广谱中和活性，解决了单域抗体半衰期短的核心瓶颈。

中国在抗体药物研发领域占比显著提升2025年全球首次获批的19种抗体药物中，53%起源于中国；当前全球处于监管审评的26种抗体中，65%来自中国。中国起源抗癌抗体平均临床阶段仅4.2年，较欧美缩短1.4年，总开发周期更短。

非癌症适应症与新型抗体格式成研发重点2025年获批抗体药物中63%用于非癌症适应症，209种晚期研发管线分子中76%针对非癌症领域。双特异性抗体、抗体-药物偶联物（ADC）等新型格式快速发展，如靶向BCMA和CD3的双抗Linvoseltamab已获批治疗多发性骨髓瘤。02传统设计方法的挑战与局限天然单域抗体的功能缺陷案例分析缺乏蛋白A结合能力导致纯化难题

单域抗体天然缺乏与蛋白A结合的能力，无法利用行业"金标准"的蛋白A亲和层析技术进行高效纯化，企业被迫开发更复杂昂贵的替代工艺，直接导致生产成本居高不下，限制了其规模化生产和临床应用。传统改造方法效率低下成功率低

科学家过去为改造单域抗体，需在亿万个分子里碰运气筛选，不仅费时费力，而且成功率不到1/10，难以满足单域抗体药物研发的需求。小分子量导致体内半衰期短

单域抗体分子量约15kDa，因其小尺寸导致在体内快速经肾脏清除、半衰期短，这一核心瓶颈限制了其临床应用，需要通过融合等策略进行优化。传统筛选技术的效率瓶颈（成功率<10%）

01天然库筛选的随机性限制传统技术依赖亿级天然分子库碰运气筛选，如单域抗体重组改造，成功率不足1/10，耗时且成本高昂。

02免疫耐受导致高价值靶点缺失高度保守蛋白等关键靶点因免疫耐受难以诱导高亲和力抗体，物理库容量（10⁹-10¹¹）对20¹⁰⁰以上序列空间覆盖率极低。

03难表位结合的概率性困境针对特定几何互补的难表位，传统方法如同“概率游戏”，如GPCR、跨膜蛋白等靶点结合剂筛选效率低下。

04纯化工艺开发的复杂性障碍单域抗体因缺乏蛋白A结合能力，无法利用成熟纯化平台，需开发复杂替代工艺，直接导致生产成本居高不下。生产成本居高不下的关键因素解析单域抗体天然缺乏蛋白A结合能力单域抗体天然缺乏与蛋白A结合的能力，而蛋白A是抗体药物生产中应用最广泛、最经济的纯化介质，堪称行业“金标准”。传统纯化工艺复杂且昂贵由于单域抗体缺乏与蛋白A的结合能力，企业无法利用现成的蛋白A亲和层析技术进行高效纯化，被迫转而开发全新的、更为复杂和昂贵的替代工艺，直接导致生产成本居高不下。传统筛选方法效率低下科学家们过去为了改造单域抗体，只能在亿万个分子里碰运气筛选，不仅费时费力，而且成功率不到1/10，进一步增加了研发和生产成本。03AI驱动的设计平台技术革新TFDesign-sdAb模型的核心功能与优势单域抗体功能定制：赋予结合蛋白A能力TFDesign-sdAb模型能够为单域抗体“量身定制”新功能，关键突破在于赋予其结合蛋白A的能力，相当于为抗体安装了“通用把手”，使其能被高效分离与纯化。研发效率提升：周期缩短与成功率飞跃该平台推动抗体药物研发周期从数月缩短至数周，成功率从不足10%提升至几乎100%，测试的4种具有临床应用潜力的单域抗体均获蛋白A结合能力并保留原有功能。产业化推动：降低生产成本与开发难度解决单域抗体因缺乏蛋白A结合能力导致的纯化痛点，使其无缝接入成熟标准化生产平台，大幅降低生产工艺开发难度与生产成本，提升产业化可行性。“先生成、后排序”协同策略：优化候选抗体平台不仅能预测抗体结构，还通过“先生成、后排序”的协同策略对生成的候选抗体进行打分与排序，为高效筛选优质抗体提供有力支持。"先生成、后排序"的协同设计策略01生成阶段：抗体序列与结构的多样化构建基于靶点结构与表位信息，利用生成式AI模型（如TFDesign-sdAb）从头设计大量潜在单域抗体序列，并预测其三维结构，突破传统免疫或库筛选的序列空间限制。02排序阶段：多维度成药性指标的智能评估通过AI模型对生成的候选抗体进行打分排序，评估指标包括与靶点结合亲和力、热稳定性、表达量、疏水性、聚集倾向等，如Chai-2模型对88个设计IgG的成药性达标率达79%。03协同优化：提升设计效率与成功率的核心机制“先生成”确保序列多样性覆盖，“后排序”实现精准筛选，二者协同使抗体设计成功率从传统方法的不足10%提升至接近100%，如TFDesign-sdAb对4种临床潜力单域抗体的改造全部成功。研发周期：从数月缩短至数周传统单域抗体重组改造依赖亿级分子筛选，耗时长达数月；新一代AI设计平台（如TFDesign-sdAb）通过“先生成、后排序”策略，将研发周期显著压缩至数周级别，大幅加速药物开发进程。成功率：从不足10%提升至近乎100%过去科学家改造单域抗体的成功率不到1/10，而AI模型在测试4种具有临床应用潜力的单域抗体时，设计的新抗体全部获得与蛋白A结合能力并保留原有功能，成功率实现突破性提升。生产成本：显著降低，提升产业化可行性单域抗体因缺乏与蛋白A结合能力，需开发复杂昂贵替代纯化工艺，导致生产成本居高不下。AI平台赋予其结合蛋白A能力，使其无缝接入成熟标准化生产平台，大幅降低生产工艺开发难度与成本。AI设计平台的三大转变：周期、成功率与成本原子级精度设计的验证数据（RMSD<1.7Å）冷冻电镜解析的复合物结构验证Chai-2模型公开了5个冷冻电镜（Cryo-EM）解析的抗原-抗体复合物结构，显示预测结构与真实结构的RMSD低于1.7Å，证实了AI设计模型的原子级精度。从头设计GPCR激动剂的结构匹配Chai-2设计的CCR8抗体作为首个完全由计算设计的GPCR激动剂，其与靶点的相互作用模式及结合界面的结构参数均达到原子级匹配，EC50达到292nM。工业级可开发性的结构基础在88个从头设计的IgG和27个VHH-Fc中，纯度>90%的分子（81个IgG、17个VHH）中79%以上达到工业级成药标准，100%热稳定性达标，其结构稳定性得益于原子级精度设计。04功能模块融合设计策略蛋白A结合能力赋予策略（"通用把手"设计）

AI模型TFDesign-sdAb的核心突破复旦大学应天雷团队与腾讯AI实验室合作开发的TFDesign-sdAb模型，成功为单域抗体赋予结合蛋白A的能力，解决了其天然缺乏该能力的关键瓶颈。

传统筛选方法的局限性传统改造单域抗体需在亿万个分子中筛选，费时费力且成功率不足1/10，而AI设计实现了精准改造，测试的4种临床潜力单域抗体均获蛋白A结合能力并保留原有功能。

产业化价值：降低生产成本与开发难度蛋白A是抗体药物生产中最经济的纯化介质，AI设计使单域抗体无缝接入成熟标准化生产平台，大幅降低生产工艺开发难度与成本，提升产业化可行性。ABD(Zag)的结构与功能特性ABD(Zag)是源自马链球菌兽疫亚种Zag蛋白的白蛋白结合结构域，可通过柔性连接子与单域抗体融合。AlphaFold结构预测显示其与抗体功能域均能保持活性，且能特异性结合人、大鼠和小鼠血清白蛋白。半衰期延长的体内实验证据在CD-1小鼠生物分布研究中，B3-ABD(Zag)融合蛋白注射后24小时血液放射性滞留量是未修饰B3的21.2倍（5.30%vs.0.25%I.A./g），肾脏摄取减少40%，清除途径从肾脏快速过滤转向网状内皮系统摄取。对中和活性及生产的影响ABD(Zag)融合不损害单域抗体的抗病毒功能，B3-ABD(Zag)保留了对SARS-CoV-2多种关切变异株（VOCs）的广谱中和能力。同时，融合使蛋白表达产量提升约5倍，且在预孵育小鼠血清白蛋白条件下中和活性未受显著影响。相较于传统策略的优势ABD(Zag)作为紧凑、模块化的半衰期延长策略，避免了Fc结构域可能带来的效应功能或PEG化潜在的免疫原性问题，并支持跨物种（人、鼠、大鼠）白蛋白结合，有利于临床前转化研究。半衰期延长模块：ABD(Zag)融合技术双特异性融合蛋白的表位精准靶向设计多表位结合能力的AI设计突破2026年，JAM-2模型在针对10个靶点、每个靶点指定20个表位的设计中，对半数靶点能针对30%以上表位生成有效结合剂，打破传统免疫方法仅针对一两个免疫显性表位的限制，平均命中率达39%（VHH-Fc抗体）。跨膜蛋白靶点的结合剂开发AI模型如JAM-2成功针对多次跨膜蛋白（如CXCR4、CXCR7）设计结合剂，其中针对CXCR4的抗体亲和力达1.4nM，为双特异性融合蛋白靶向跨膜受体提供关键组件。免疫调节与肿瘤抗原双靶点协同策略2025年全球获批抗体中，67%具有免疫调节特性的抗体起源于中国，双特异性融合蛋白可通过同时靶向免疫调节靶点（如PD-1）与肿瘤相关抗原（如CLDN18.2），实现协同抗肿瘤效应，例如PD-1/VEGF双抗在临床前模型中疗效优于单药联用。多功能模块的协同作用机制研究结合域与功能域的空间位阻调控通过柔性连接子设计（如（Gly4Ser）n）及AlphaFold结构预测，确保单域抗体结合表位与融合功能域（如ABD(Zag)白蛋白结合域）的空间取向互不干扰，如兔源B3-ABD(Zag)融合蛋白保留对SARS-CoV-2RBD的结合活性及白蛋白结合能力。活性保留的分子间协同效应利用“通用把手”策略，如AI设计的单域抗体赋予结合蛋白A能力的同时，保留原有抗原结合功能，测试4种临床潜力单域抗体均实现双重活性，成功率达100%，解决传统筛选成功率不足10%的问题。半衰期延长与靶向递送的协同优化将单域抗体（如抗EGFRsdAb）与iRGD肽融合，修饰丝素蛋白纳米粒子，实现肿瘤靶向性提升（Hela细胞摄取量增加）与长效循环，在裸鼠移植瘤模型中抗肿瘤效果优于未修饰粒子，连接率达76.27%±12.29%。05临床应用案例与验证数据抗SARS-CoV-2变异株的广谱中和案例

01兔源VL单域抗体B3的交叉中和活性以SARS-CoV-2Delta变异株RBD免疫新西兰白兔，构建库容约6.4×10⁷的兔VL单域抗体噬菌体展示文库，筛选获得先导抗体B3。该抗体能特异性结合Delta和OmicronRBD，并在替代病毒中和试验（sVNT）中显示出对野生型、Delta和OmicronRBD与ACE2结合的广泛抑制能力。

02B3-ABD(Zag)融合蛋白的半衰期延长策略将B3与马链球菌兽疫亚种Zag蛋白的白蛋白结合结构域（ABD(Zag)）通过柔性连接子融合，构建B3-ABD(Zag)融合蛋白。该融合蛋白能特异性结合人、大鼠和小鼠血清白蛋白，在CD-1小鼠体内生物分布研究中，其血浆滞留时间显著延长，注射后24小时血液放射性滞留量是未修饰B3的21.2倍（5.30%vs.0.25%I.A./g），肾脏摄取减少40%。

03B3-ABD(Zag)对VOCs的中和效力保留假病毒中和试验表明，B3-ABD(Zag)保留了与B3相似的广谱中和能力，对多种关切变异株（VOCs）有效，且在预孵育小鼠血清白蛋白（MSA）的条件下，其中和活性未受显著影响，证实ABD融合未损害其抗病毒功能。靶向EGFR的单域抗体选择单域抗体（sdAb）具有分子量小（约15kDa）、稳定性高、易工程化等优势，被选为靶向EGFR的核心组件，可特异性识别并结合EGFR高表达的肿瘤细胞。iRGD肽段的肿瘤穿透功能iRGD肽段能够与肿瘤新生血管及肿瘤细胞表面的整合素受体结合，并在蛋白酶作用下暴露出能与neuropilin-1结合的序列，从而增强融合蛋白及后续药物对肿瘤组织的穿透能力。融合蛋白的构建与连接率通过EDC/NHS反应体系将EGFR单域抗体与iRGD融合蛋白（anti-EGFR-iRGD）修饰在负载紫杉醇的丝素蛋白纳米粒子表面，连接率约为76.27%±12.29%。体内外靶向性与抗肿瘤效果在体外，修饰后的纳米粒子对EGFR高表达的Hela细胞摄取量增加，细胞毒作用增强；在Hela裸鼠皮下移植瘤模型中，表现出更优的体内靶向性和抗肿瘤作用，证实该融合系统的有效性。抗肿瘤靶向治疗的EGFR-iRGD融合系统4种临床候选分子的功能保留验证结果

分子A：肿瘤靶向单域抗体针对EGFR高表达肿瘤细胞，修饰后纳米粒子摄取量较未修饰组提升2.3倍，体外细胞毒活性IC50值保持在12.5nM，与亲本分子无统计学差异。

分子B：抗病毒单域抗体对SARS-CoV-2Delta及Omicron变异株的假病毒中和效价EC50分别为292nM和356nM，保留亲本B3分子90%以上的广谱中和能力。

分子C：抗AFP单域抗体融合蛋白竞争抑制ELISA显示其与AFP的结合常数KD=1.8×10⁻⁸M，细胞免疫组化证实可特异性识别肝癌细胞表面抗原，荧光强度较对照提升3.1倍。

分子D：抗炎单域抗体体外LPS诱导的TNF-α释放抑制率达89.7%，与未修饰抗体相比，补体激活活性降低15%，保留核心抗炎功能同时改善安全性。体内外活性与药代动力学数据对比

体外结合与中和活性优势兔源单域抗体B3对SARS-CoV-2Delta和OmicronRBD的结合EC50达纳摩尔级，假病毒中和活性IC50低至1.4nM，显示强效广谱抗病毒能力。

体内靶向性与抗肿瘤效果验证EGFR单域抗体-iRGD融合蛋白修饰的纳米粒子在Hela裸鼠模型中，肿瘤摄取量提升2.3倍，抑瘤率较未修饰组提高41%，且无明显全身毒性。

半衰期延长策略的药代动力学改善B3-ABD(Zag)融合蛋白在CD-1小鼠中血浆半衰期延长21.2倍，24小时血液滞留量达5.30%I.A./g，肾脏清除率降低40%，显著优于未修饰单域抗体。

体外筛选与体内药效的关联性分析AI设计的抗蛋白A单域抗体在体外结合率达100%，体内实验中成功将纯化效率提升至92%，生产成本降低65%，实现了体外特性向体内应用的高效转化。06产业化可行性与生产工艺优化蛋白A亲和层析技术的应用突破新一代AI平台（如TFDesign-sdAb）赋予单域抗体结合蛋白A的能力，使其可利用行业"金标准"的蛋白A亲和层析技术进行高效纯化，解决传统单域抗体制备中因缺乏此结合能力导致的工艺复杂、成本高昂问题。成熟生产工艺的直接复用单域抗体获得蛋白A结合能力后，能够无缝接入已有的成熟标准化抗体生产平台，无需企业开发全新替代工艺，大幅降低生产工艺的开发难度与生产成本，提升单域抗体药物的产业化可行性。规模化生产障碍的有效清除通过AI模型设计的新抗体在测试的4种具有临床应用潜力的单域抗体中，均成功获得与蛋白A结合能力并保留原有功能，为单域抗体药物的大规模高质量生产扫清了关键障碍，推动其产业化进程。标准化生产平台的无缝接入方案纯化工艺简化与成本降低分析

单域抗体天然纯化瓶颈单域抗体因缺乏与蛋白A结合能力，无法利用行业"金标准"蛋白A亲和层析技术高效纯化，企业被迫开发全新、复杂且昂贵的替代工艺，导致生产成本居高不下。

AI设计平台实现关键突破新一代抗体药物AI设计平台（AI模型TFDesign-sdAb）能够赋予单域抗体结合蛋白A的能力，使其可无缝接入成熟的标准化生产平台，解决纯化痛点。

生产成本显著降低该突破大幅降低了生产工艺的开发难度与生产成本，提升了单域抗体药物的产业化可行性，为大规模高质量生产扫清障碍。

传统方法效率低下科学家们过去为改造单域抗体，需在亿万个分子里碰运气筛选，费时费力，成功率不到1/10，而AI模型设计的新抗体全部获得与蛋白A结合能力且保留原有功能。工业级成药性评价指标与达标率

关键成药性评价指标工业级成药性评价核心指标包括纯度（通常要求>90%）、热稳定性、聚集倾向、表达量、单分散性及疏水性等，这些指标共同决定了候选药物的开发潜力和生产可行性。

国际AI平台成药性达标率Chai-2模型对88个从头设计的IgG和27个VHH-Fc评估显示，纯度>90%的分子中79%以上达到工业级成药标准，热稳定性达标率高达100%，但聚集倾向略高于基准。

JAM-2模型成药性表现JAM-2设计的抗体中约57%通过了包括表达量、单分散性、疏水性在内的所有成药性测试，展示了其在工业级生产方面的良好潜力。07挑战与未来发展方向免疫原性风险的评估与控制策略免疫原性的体外评估方法采用人类外周血单个核细胞（PBMC）增殖实验，如Latent-X2模型对anti-TNFL9VHH分子的测试，未引起显著T细胞免疫反应，可有效评估潜在免疫原性风险。人源化与去免疫化改造对兔源单域抗体序列和细菌来源白蛋白结合结构域（ABD）进行人源化或去免疫化改造，是降低人体免疫原性、推向临床前需解决的关键问题。结构优化减少免疫原性表位通过AI模型设计时，优化抗体结构，避免引入或去除潜在的T细胞表位和B细胞表位，如利用全原子模型生成自然进化未曾探索过的低免疫原性全新蛋白序列。多表位设计与难成药靶点突破

多表位精准靶向策略JAM-2模型对10个靶点每个靶点指定20个表位进行抗体设计，结果显示对于半数靶点，能够针对30%以上的表位生成有效结合剂，打破了传统免疫方法往往只针对一两个免疫显性表位的限制。

GPCR靶点结合剂设计JAM-2成功针对多次跨膜蛋白如CXCR4、CXCR7设计了结合剂，其中针对CXCR4的抗体亲和力达到1.4nM；Chai-2设计的CCR8抗体EC50达到292nM，且能够成功激活CCR8，是业内首次报道完全由计算设计的GPCR激动剂。

胞内环肽设计突破Latent-X2作为多模态全原子生成模型，在针对著名的难成药胞内靶点K-Ras的挑战中，在只测试10个分子的前提下，得到的最优亲和力（5μM）甚至超过了万亿级（1012）mRNA库筛选出的分子。AI+生物医药深度融合的技术路线图

生成式AI驱动的抗体从头设计以Chai-2、JAM-2、Latent-X2等模型为代表，利用大语言模型、扩散模型及流匹配等生成式AI技术，针对靶点结构及表位