R语言的流行病学应用 课件 第12章 筛检试验和诊断试验

第12章筛检试验和诊断试验12.1概述12.2诊断试验的评价12.3示例实践12.4小结12.1概述12.1概述12.1.1概念筛检试验（screeningtest）是一种运用快速、简便的手段，在表面健康的人群中找出可能患病或具有患病风险的个体的方法，包括调查问卷、体格检查、实验室检查等。诊断试验（diagnostictest）是指借助一定的医学手段和方法对患者或筛检阳性者进行临床诊断，以确定或排除某种疾病的试验方法。广义的诊断试验包括临床上各种实验室检查（如生化、血液学、病毒学、细菌学、病理学等检查）、仪器诊断（如心电图、内镜检查、影像学检查等），以及通过询问病史、体检等获得临床资料的过程。12.1.2筛检试验和诊断试验的区别筛检试验和诊断试验的目的、目标人群、结果判定和后续处理等都不相同，在使用时应加以区别。筛检试验和诊断试验的区别如表12.1所示。由于筛检试验和诊断试验在设计与评价方面基本一致，因此本章将以诊断试验为主进行介绍。12.1概述12.1.3类型12.1.3.1单一诊断试验单一诊断试验是指用一种试验方法来诊断疾病，并且将这种试验方法与标准诊断方法进行比较，常用于评价一种新试验的诊断效能。例如，临床上肺癌的标准诊断方法是组织穿刺活检，但穿刺为有创检查，会对患者造成一定损伤。假设有一种新的影像学扫描诊断方法，现需要评价该方法的诊断效能，则可采用单一诊断试验，将新方法与传统的组织穿刺活检进行诊断结果的比较，评价该影像学扫描诊断方法的诊断效能。12.1概述12.1.3类型12.1.3.2联合诊断试验一个理想的诊断试验应同时具有较高的灵敏度（发现患者的能力）和特异度（排除患者的能力），但在现实中往往很难达到这一要求。因此，在实施诊断试验时，可采用两种或两种以上的试验诊断同一研究对象，根据每个试验的结果，综合判断最终的试验结果，这种方式称为联合诊断试验。根据联合的方式，分为串联试验和并联试验。12.1概述12.1.3类型1.串联试验串联试验（serialtest）又称系列试验，是指多个诊断试验按一定的顺序相连，初诊结果为阳性方能进入下一轮诊断试验，只有全部试验结果均为阳性才判定为阳性；若其中有一个试验结果为阴性，则最终的试验结果将判定为阴性。串联试验可以提高特异度，但会使灵敏度降低。因此，初诊时尽可能选择灵敏度较高的方法，第二轮诊断时尽量选择特异度较高的方法。2.并联试验并联试验（paralleltest）又称平行试验，是指多个诊断试验同时平行开展，任何一项试验结果为阳性即可判定为阳性；当全部试验结果均为阴性时，才能判定为阴性。并联试验可以提高整体诊断试验的灵敏度，但会使特异度降低。12.1概述12.1.3类型12.1概述12.1.4诊断试验的设计实施一个诊断试验，一般会经过以下4个步骤：确定标准诊断方法、选择研究对象、确定诊断临界值、确定评价指标和方法。1.确定标准诊断方法标准诊断方法又被称为金标准（goldstandard），是目前医学界公认的诊断某种疾病最客观、可靠的诊断方法。使用标准诊断方法能够准确区分患者和非患者。标准诊断方法主要包括病理学诊断（组织活检和尸体解剖）、病原学诊断、外科手术探查、特殊的影像学诊断（如冠心病诊断采用的冠状动脉造影），以及缺乏特异性诊断方法但医学领域权威发布的综合诊断标准等。确定标准诊断方法是诊断试验评价的关键环节。只有准确区分患者和非患者，才能对诊断试验进行客观评价。12.1概述12.1.4诊断试验的设计2.选择研究对象诊断试验的研究对象分为两组：一组是由标准诊断方法确诊为“有病”的病例组，另一组是经标准诊断方法证实为“无病”的对照组。研究对象应具有良好的代表性，因此在选择研究对象时应注意以下两点。（1）要选择能代表该疾病患者的总体，应包含目标疾病各临床时期和不同类型的病例，如典型和不典型的，早、中、晚期的，轻型和重型的，以及有无并发症和有无治疗史的病例。（2）应使用标准诊断方法证实无目标疾病的其他病例，特别是容易与目标疾病混淆的病例，以此评价该诊断试验的鉴别诊断价值。对照组要与病例组有可比性，特别是在年龄、性别和某些重要的生理状态等方面的可比性。12.1概述12.1.4诊断试验的设计3.确定诊断临界值诊断临界值是指定义诊断试验判定为阳性或阴性的截断值。许多诊断试验所采用的指标为实验室检测所得的连续型指标，因此要选择恰当的临界值来判定正常和异常，这将对诊断试验的真实性产生明显的影响。目前诊断试验常用的确定临界值的方法包括平均数加减2倍标准差、百分位数法、临床判断法和受试者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线等。4.确定评价指标和方法诊断试验的评价内容主要包括真实性、可靠性和收益。12.1概述12.2.1真实性真实性（validity）又称准确度（accuracy）或效度，是指诊断试验所获得的测量值与实际值的符合程度。在评价诊断试验的真实性前，首先需要确定对比的标准，即金标准。对同一批研究对象同步应用金标准和待评价的诊断试验进行检测，根据金标准的诊断结果将研究对象分为患者和非患者，结合待评价试验的检测结果，会出现4种情况：金标准确诊为患者，待评价的诊断试验确认为阳性（真阳性，truepositive，TP；A）或阴性（假阴性，falsenegative，FN；C）；金标准确诊为非患者，待评价的诊断试验确认为阳性（假阳性，falsepositive，FP；B）或阴性（真阴性，truenegative，TN；D），诊断试验评价四格表如表12.3所示。12.2诊断试验的评价12.2.1真实性1.灵敏度与假阴性率灵敏度（sensitivity）又称真阳性率，是指实际有病且被诊断试验正确判断为有病的百分比，即真阳性数占患者总数的百分比。灵敏度反映了诊断试验发现患者的能力，见下式。

假阴性率（falsenegativerate）又称漏诊率，是指实际有病但被诊断试验错误判断为无病的百分比，即假阴性数占患者总数的百分比，见下式。灵敏度与假阴性率互补，即灵敏度越高，假阴性率越低；反之亦然。12.2诊断试验的评价

12.2.1真实性2.特异度和假阳性率特异度（specificity）又称真阴性率，是指实际无病且被诊断试验正确判断为无病的百分比，即真阴性数占非患者总数的百分比。特异度反映了该诊断试验排除非患者的能力，见下式。

假阳性率（falsepositiverate）又称误诊率，是指实际无病但被诊断试验错误判断为有病的百分比，即假阳性数占非患者总数的百分比，见下式。特异度与假阳性率互补，即特异度越高，假阳性率越低；反之亦然。12.2诊断试验的评价

12.2诊断试验的评价

12.2.1真实性5.似然比(1).阳性似然比阳性似然比（positivelikelihoodratio，+LR）是诊断试验结果为阳性时实际患病与不患病机会的比，见下式。阳性似然比越大，诊断价值越高。(2).阴性似然比阴性似然比（negativelikelihoodratio，-LR）是诊断试验结果为阴性时实际患病与不患病机会的比，见下式。阴性似然比越小，诊断试验结果阴性时为真阴性的可能性就越大，诊断价值也就越高。

12.2诊断试验的评价

12.2.2可靠性可靠性（reliability）又称信度、精确度（precision）或可重复性（repeatability），是指在相同条件下用某测量工具（如诊断试验）重复测量同一受试者时获得相同结果的稳定程度。评价诊断试验可靠性的方法和指标如下。1.标准差和变异系数当诊断试验结果是连续型变量时，可用标准差和变异系数来表示可靠性。标准差和变异系数的值越小，表示可重复性越好，精密度越高；反之，可重复性就越差，精密度越低。变异系数的计算见下式。12.2诊断试验的评价

12.2.2可靠性2.符合率当诊断试验结果是分类变量时，可通过计算同一批研究对象两次诊断试验结果均为阳性与均为阴性的人数之和占所有受检人数的比例，得到符合率，符合率的计算见下式。符合率可用于比较两个医师诊断同一组患者，或者同一个医师两次诊断同一组患者的结果。两次诊断试验评价结果四格表如表12.4所示。12.2诊断试验的评价

12.2.2可靠性3.Kappa值Kappa值用于评价两种试验方法或同一方法两次试验结果的一致性，它是分析不同操作者对同一试验结果，或者同一操作者在不同时间测量的结果一致性强度指标。Kappa值的取值范围为-1～1，如Kappa值小于0，说明由机遇所致的一致性大于观察到的一致性；Kappa值等于0，说明观察到的一致性完全由机遇所致；Kappa值等于-1，说明两结果完全不一致。再如Kappa值大于0，说明观察到的一致性大于机遇所致的一致性；Kappa值等于1，说明两结果完全一致。小于0说明一致性强度弱，0～0.20说明一致性强度轻，0.21～0.40说明一致性强度尚好，0.41～0.60说明一致性强度中度，0.61～0.80说明一致性强度高度，0.81～1说明一致性强度最强。Kappa值的计算见下式。12.2诊断试验的评价

12.2.3收益收益（yield）又称收获量，是指经诊断后能使多少原来未发现的患者得到诊断治疗。诊断试验需要根据在人群中应用的效果进行诊断试验收益的评价，包括预测值、诊断出的新病例数、患者的预后状况和卫生经济学评价等多方面。本节主要介绍预测值，该指标可反映应用诊断结果，以估计受检者患病和不患病可能性的大小。根据诊断得到的阳性结果与阴性结果分别称为阳性预测值和阴性预测值。1.阳性预测值阳性预测值（positivepredictivevalue，PPV）是指诊断试验阳性者中患目标疾病的可能性。12.2诊断试验的评价

12.2.3收益2.阴性预测值阴性预测值（negativepredictivevalue，NPV）是指诊断试验阴性者中不患目标疾病的可能性。3.预测值和患病率有关预测值与受检人群目标疾病患病率（P）的高低密切相关。阳性预测值、阴性预测值与患病率、灵敏度和特异度的关系可用以下公式表示，分别见下面两个式子。12.2诊断试验的评价

12.2.3收益当患病率一定时，诊断试验的灵敏度越高，阴性预测值越高，阳性预测值越低；诊断试验的特异度越高，阳性预测值越高，阴性预测值越低。当灵敏度和特异度一定（诊断试验确定）时，患病率越高，阳性预测值越高，阴性预测值越低。12.2.4诊断临界值的确定诊断临界值（testingthreshold）又称分界值、截断点、临界点，是指划分诊断试验结果正常与异常的标准。对于结果为连续型变量的诊断试验，需要选择一个正常与异常的诊断临界值。诊断临界值的确定是否恰当，将对诊断试验的真实性产生明显的影响。12.2诊断试验的评价12.2.4诊断临界值的确定诊断试验中确定临界值的常用方法包括：①使用平均数加减标准差作为正常值范围；②当诊断试验测定值呈偏态分布或分布类型不确定时，可采用百分位数法设定正常与异常的临界值；③根据临床观察与实践确定诊断临界值；④根据实际情况通过诊断试验的灵敏度和特异度来确定，可利用受试者工作者特征（ReceiverOperatingCharacteristic，ROC）曲线帮助判断。以下对ROC曲线法进行介绍。ROC曲线是以灵敏度（真阳性率）为纵坐标，1-特异度（假阳性率）为横坐标作图所得的曲线，可以反映灵敏度与特异度的关系，常用该曲线来决定最佳的诊断临界值。诊断试验的ROC曲线如图12.1所示，曲线上的任意一点均代表某项诊断试验的特定阳性标准值相对应的灵敏度和1-特异度对子。12.2诊断试验的评价12.2.4诊断临界值的确定随着灵敏度的上升，1-特异度的值增加，即特异度下降；反之特异度上升。将最接近ROC曲线左上角的那一点设定为最佳临界点，可同时满足诊断试验的灵敏度和特异度最优。ROC曲线法是评价诊断试验的一种全面、准确、有效的方法，并可用于比较两种或多种诊断试验的诊断价值。12.2诊断试验的评价12.2.4诊断临界值的确定除了直观比较法，还可以计算ROC曲线下面积（areaundercurve，AUC）。AUC反映诊断试验价值的大小，面积越大，越接近1.0，诊断的真实性就越高；越接近0.5，诊断的真实性就越低；当等于0.5时，则无诊断价值。当需要比较两种或两种以上诊断试验的诊断价值时，可将需要比较的诊断试验的ROC曲线绘制在同一坐标系中，以直观地判断优劣。曲线顶点与纵坐标顶点最接近者，为最好的诊断试验。我们也可以分别计算各诊断试验的AUC，数值更大的诊断试验更优。12.2诊断试验的评价12.3示例实践本节将诊断试验根据资料类型进行分类，结合示例展示如何对诊断试验进行多方面的评价，包括真实性、可靠性和预测值。诊断试验的评价可借助R语言中的cutpointr、pROC等程序包来实现（演示）。12.3示例实践本章主要介绍了筛检试验和诊断试验的基本原理、研究设计、评价指标与方法。诊断试验通过比较待评价的诊断方法和标准试验方法来判断阳性患者人数的差异，并利用灵敏度、特异度等一系列评价指标和ROC曲线来评价试验性能。使用base程序包中的summary()等函数可以对诊断试验数据进行描述性分析，通过cutpointr程序包可以计算真实性、可靠性和预测值等指标，pROC程序包提供的roc()等函数可用于绘制ROC曲线、计算AUC及确定最佳临界值，结合多因素Logistic回归模型，可支持多指标联合诊断。本章思维导图详见线上资源，本章重要函数如表12.5所示。12.4小结12.4小结函数所属包作用主要用法sensitivity()cutpointr计算灵敏度sensitivity(tp,fn,...)fnr()cutpointr计算假阴性率fnr(tp