磁共振弹性成像在肝细胞癌生物侵袭性评估中的研究进展总结2026

磁共振弹性成像在肝细胞癌生物侵袭性评估中的研究进展总结2026肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是最常见的原发性肝癌，也是世界范围内的一个重要公共卫生问题［1］。HCC是我国发病率第4位和病死率第2位的恶性肿瘤［2］。HCC是高度异质性肿瘤，肿瘤生物学行为是影响预后的关键因素［3］。生物力学微环境与肿瘤侵袭机制是目前研究的热点问题。磁共振弹性成像（magneticresonanceelastography，MRE）是一种新兴的无创磁共振成像技术，可量化组织生物力学特征，被形象地称之为“影像触诊”技术［4］。MRE利用外置机械波驱动器实现机械波动在软组织中的传播，形成在肝脏组织内部传播的横向剪切波，加载与外加振动源同频率的运动敏感梯度，根据剪切波作用下组织产生的质点周期性位移将剪切波在组织内的传播反映在相位图像上，通过反演算法处理波图像，以生成描绘组织力学特征的定量图［5］。现就MRE在HCC侵袭性评估中的研究进展作一综述［6］。一、HCC生物力学影响侵袭性的物理学基础HCC在不同微观水平上往往表现出不同的物理学特征，在肿瘤组织层面硬度增加，而在细胞水平则表现为软度增加。以下将从两个不同维度阐述这种变化产生的原因及相关物理学基础［7］。肿瘤组织的细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）会随其发生发展而逐渐过度沉积。例如，肿瘤相关成纤维细胞异常活化，会使结缔组织增生，诱发纤维化，从而使组织变硬。肿瘤相关成纤维细胞主要负责肿瘤微环境（tumormicro-environment，TME）内ECM的沉积和重塑［8］。这不仅会导致组织硬度增加，还会影响免疫细胞募集和激活过程中的信号传导和细胞学行为，使发生纤维化的肿瘤具有炎症表征，炎症又和纤维化过程二者相互促进，导致恶性肿瘤组织的硬度进一步增加。研究结果显示HCC可以通过影响细胞信号转导的分子通路，例如上调PKN3-ROCK2信号通路活性，从而增强HCC的侵袭性［9］。在单细胞层面，肿瘤细胞软度增加是侵袭性提高的表征，位于原发肿瘤中的细胞应力不断提高，使肿瘤细胞的增殖逃脱原发部位不断增殖，上皮-间充质转化相关的基因表达发生变化［10］，这种较软的机械表征有利于肿瘤细胞在转移过程中通过ECM发生迁移。研究结果显示肿瘤细胞的软度受组织学来源、空间位置、致癌因素和转移部位等多种因素的影响，每一种影响都会造成肿瘤细胞不同的硬度表现［11］。此外，肿瘤细胞变软意味着变形能力增加，这将增加其发生转移的能力和概率。转移潜能和肿瘤细胞变形能力之间的关系取决于ECM硬度。与非侵袭性肿瘤细胞或正常细胞相比，侵袭性肿瘤细胞可以调节其机械特性以响应ECM硬度［12］。这是肿瘤细胞为了生存而产生的一种自适应能力。因此，实体肿瘤组织的硬度往往高于其同一部位的正常组织，但肿瘤细胞的硬度却低于其同源健康细胞的硬度。在研究HCC的生物力学特征时，应注意组织及细胞层面的深入解析［13］。ECM成分和硬度的变化以及肿瘤的生长速度，通过细胞与细胞间和细胞与基质间的相互作用导致压力施加在肿瘤细胞上，这些由非流体肿瘤成分施加的力称为“固体应力”［14］。快速的肿瘤细胞增殖使TME变得紧张，而膨胀的、更硬的肿瘤推动和移位周围的正常组织，这反过来又限制了肿瘤的扩张。肿瘤核心中的肿瘤细胞在所有方向上经历压缩应力，而肿瘤外围的肿瘤细胞同时经历向外和向内的拉伸和压缩应力，肿瘤细胞发生扩散和转移［15］。二、MRE反映HCC生物力学机制的原理HCC往往具有复杂的TME。TME主要包括：ECM内的肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞、癌相关成纤维细胞和非细胞成分。肿瘤中TME破坏会导致肿瘤细胞的恶性特征和癌症进展［16］。肿瘤细胞中的生物力学特性主要包括固体应力和流体应力［17］。TME与其他组织一样，表现出复杂的机械行为，如黏弹性（随时间的负载松弛）和机械塑性（由于负载而产生的不可逆变形），这已被证明能够影响肿瘤细胞的扩散和迁移［18-19］。在TME中的物理信号为MRE诊断提供了动力方面的理论研究基础。1.固体应力：固体应力是组织抵抗外力发生形变的重要力学指标，其核心参数包括弹性模量（剪切模量）和损耗模量，分别反映组织的弹性恢复能力与能量耗散特性。HCC较正常肝实质表现出更高的硬度，其剪切模量和损耗模量均体现为不同程度的增加［20］。Asbach等［21］的研究结果显示，HCC通常发生于肝硬化背景下，硬化肝的黏度值（14.4±6.6）Pa·s和弹性模量［（2.91±0.84）kPa、（4.83±1.77）kPa］显著高于正常肝的黏度值（7.3±2.3）Pa·s和弹性模量［（1.16±0.28）kPa、（1.97±0.30）kPa］（P<0.01）。Venkatesh等［22］的研究对44例肝肿瘤（转移性病灶14例、HCC12例、血管瘤9例、胆管癌5例、局灶性结节性增生3例、肝腺瘤1例）进行MRE评估：HCC的平均弹性模量显著高于肝脏良性肿瘤（10.1kPa比2.7kPa，P<0.001）和正常肝（10.1kPa比2.3kPa，P<0.001）。并且，以5kPa为临界值可准确区分HCC与良性肿瘤和正常肝实质。因此，弹性模量可以更直观地反映肝硬度及其固体应力。2.流体应力：流体应力是流体肿瘤成分在外界作用下抵抗形变的重要力学指标，该应力源于肿瘤生长过程中自身膨胀产生的内部压力以及周围组织对其施加的约束作用。流体应力可导致肿瘤内和周围的血液和淋巴管的塌陷或损伤［23］，这会在肿瘤内产生升高的间质液压，进一步引起肿瘤细胞的扩散和转移［15］。有报告显示，间质液压在肿瘤核心是均匀的，压力在2～29mmHg（1mmHg=0.133kPa）之间，在外周组织降低至约0mmHg［11］。这种间质液压力梯度变化导致离开肿瘤的间质液流增加，在肿瘤周围的肿瘤细胞上施加流体剪切应力和压力梯度，从而维持肿瘤细胞增殖并促进迁移和侵袭。Liu等［24］的研究结果提示，HCC的机械硬度与肿瘤转移有密切的联系，脂质代谢的关键酶-硬脂酰辅酶A1是一种机械反应酶。当肿瘤硬度增加时，该酶表达上调，细胞质膜中的不饱和酰基链合成增加，包膜流动性随之增加，驱动细胞变性和迁移。因此，硬脂酰辅酶A1的表达增加可以通过影响脂质代谢重编程促进癌细胞侵袭和转移。MRE恰恰对细胞水平上的微机械相互作用十分敏感，这主要是因为细胞和ECM会形成黏弹性网络。黏弹性网络的一个基本特征是局部性质影响整个网络，单个元素的连通性影响整体的完整性和稳定性［25］。例如，交联结构可以将材料性质从液体改变为固体，并将剪切模量增加至30倍，光学显微镜观察法尚不能观察到此变化［26］。这解释了MRE在体内测量大块肿瘤组织的剪切模量较切除后病理观察更加敏感。三、MRE在HCC侵袭性评估中的应用HCC侵袭性的影响因素包括分化程度、微血管侵犯（microvascularinvasion，MVI）、分子亚型等，MRE可以无创反映不同表型HCC的生物力学特征，为侵袭性评估提供参考依据。1.分化程度：MRE检查肿瘤硬度能够鉴别HCC肿瘤分级，高级别HCC硬度更高，据Thompson等［27］的研究结果显示，21例经病理证实的HCC患者中，平均肿瘤大小为（5.3±3.9）cm；平均肿瘤硬度为（5.9±1.4）kPa；在高/中度分化（n=13）的HCC中，肿瘤硬度有增加的趋势，而低分化（n=8）HCC硬度较低［（6.5±1.2）kPa比（4.9±1.2）kPa，P<0.01］。此外，Guo等［25］纳入120例HCC患者，通过术前MRE评估肿瘤硬度与分化程度的相关性，结果显示：高、中、低分化HCC的平均硬度分别为（6.8±1.1）、（5.5±1.3）、（4.2±1.0）kPa，具有强相关性（P<0.01）。2.MVI：据Lei等［28］的研究结果显示，训练队列的707例患者中有211例（29.8%）和验证队列的297例患者中有89例（30.0%）分别发现了组织病理学鉴定的MVI。同时，肿瘤硬度/肝脏硬度比值是MVI阳性的显著独立预测因子。Zhang等［29-30］根据MVI三级分类标准对病理证实的HCC-MVI进行了回顾性研究，结果显示肿瘤硬度/肝脏硬度>1.47（P=0.001），并且重度MVI（M2级）的肿瘤硬度最高，其次是轻度MVI（M1级）和非MVI（M0级），3种不同MVI分级之间差异有统计学意义（P<0.05）。3.分子表型：MRE测定的黏弹性利用深度学习联合影像组学模型具有能够预测HCC中Ki-67表达的附加价值，基于MRE的c和φ图可以作为评估HCC肿瘤增殖状态的重要参数［31］。此外，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3表达作为HCC肿瘤特异性免疫治疗的关键靶点，研究结果显示，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3阳性的肿瘤硬度值较阴性者更低，但流动性差异却无统计学意义［32］；通过磁共振断层弹性成像可以量化这种差异，结合降低的肿瘤硬度和升高的甲胎蛋白水平可能为磷脂酰肌醇蛋白聚糖3靶向免疫治疗提供具有潜在价值的生物标志物。增殖型HCC是一个高度异质性的组，其特征在于与细胞增殖和存活相关的各种基因组途径（例如，AKT/mTOR、MET、转化生长因子-β和胰岛素样生长因子途径）的激活、染色体不稳定性的高发生率和异常表观遗传变化［33-34］。非增殖型肿瘤通常分化良好，在该分子亚组中，CTNNB1突变的HCC构成同质亚型，表现出胆汁淤积以及微小梁和假腺结构［35］。另一种非增殖型亚型具有类似于成熟肝细胞（G4）的基因表达模式则表现出脂肪腺表型。相比之下，增殖型HCC通常分化较差，特别是包括具有干/祖细胞特征的肿瘤。增殖型HCC会产生一种新的形态学变异，称为“巨小梁-块”状结构，而该种微观结构的硬度变化恰好能被MRE所反映。该结构与血管生成的激活和不良预后有关，从而使肿瘤表现出较高的侵袭性［34］。4.术后复发：肝癌的平均硬度是预测肝切除术后早期肝癌复发的无创、定量生物标志物。因此，MRE还可以作为HCC患者术后疗效评估的有效手段。回顾性研究99例手术切除后经病理证实的HCC患者，发现肿瘤硬度每增加1kPa，肿瘤复发风险增加16.3%［36］。另一项研究纳入了200例接受手术的HCC患者，通过MRE测量术前肿瘤硬度，并随访观察术后复发情况。结果显示，肿瘤硬度与术后复发显著相关，肿瘤硬度每增加1kPa，复发风险增加18%。肿瘤硬度结合肿瘤大小、甲胎蛋白水平等其他临床指标，可以更准确地预测HCC术后的复发风险，为临床医生制定个体化治疗方案提供有力依据。四、结论综上所述，MRE可以快速、重复、非侵入地描述肝脏肿瘤的生物力学特性，MRE测量的组织硬度和黏度与肿瘤的机械特性直接相关，如组织流动性、固体应力和机械结构的空间异质性。因此，MRE可以将肿瘤物理学的特性转化为对患者肿瘤侵袭性的无创评估，这在未来肝脏肿瘤的分级、分型中将发挥积极的临床价值。当前，MRE作为评估肿瘤硬度的重要定量手段之一，在临床以其独特的优势与肿瘤的物理学特征相结合，较以往传统的影像学技术有其独特的诊断价值。参考文献[1]KumadaT,ToyodaH,YasudaS,etal.PredictionofhepatocellularcarcinomabyliverstiffnessmeasurementsusingmagneticresonanceelastographyaftereradicatinghepatitisCvirus[J].ClinTranslGastroenterol,2021,12(4):e00337.DOI:10.14309/ctg.0000000000000337.[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司.原发性肝癌诊疗指南(2024年版)[J].中华消化外科杂志,2024,23(4):429-478.DOI:10.3760/115610-20240415-00203.[3]WuLL,BiJY,LiuLJ,etal.Magneticresonanceelastographycanpredictthedevelopm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